肿瘤免疫编辑研究论文

【摘要】免疫系统抑制肿瘤生长的同时肿瘤的恶性程度逐渐强化，这一过程被称作为“肿瘤免疫编辑”.这一概念的是在对肿瘤免疫学认识不断深入的基础上提出的，分免疫清除、免疫对抗、免疫逃逸3个阶段.现就肿瘤免疫编辑的3个过程及最新进展做一综述，有助于设计更合理的方案，更好的防癌抗癌.

【关键词】免疫编辑；免疫清除；免疫对抗；免疫逃逸

0引言

恶性肿瘤是现代社会人类常见的死亡原因之一.WHO报告，2000年全球癌症死亡已经超过了600万例，占全球死亡人数的12％，在发达国家达21％，在发展中国家达9％，在中国达1％［1］.肿瘤免疫编辑是指机体免疫系统杀伤肿瘤的同时，肿瘤的恶性程度逐渐增加，导致免疫系统和肿瘤的力量对比失衡，最终可导致机体死亡的过程.随着现代科学技术，如基因技术、转基因技术、单克隆抗体技术的发展，以及免疫缺陷动物模型的建立，学者们可以从多个角度证实该设想的正确性.同时，实验研究还表明，免疫系统杀伤肿瘤组织的同时也推动着肿瘤的恶性发展.免疫系统既可识别和杀伤肿瘤组织，又能推动肿瘤组织的恶性化的程度增加，这种双重作用被人们认识后，肿瘤免疫编辑学说才正式被提出［2-3］.通过多年实验和临床观察，华盛顿大学肿瘤研究中心又进一步提出了肿瘤免疫编辑的3个过程，即免疫清除，免疫对抗和免疫逃逸［4］.

1免疫清除

免疫清除是指机体免疫系统识别肿瘤组织，并且通过多种途径杀伤肿瘤组织的过程.在该阶段，如果机体能成功清除肿瘤组织，肿瘤免疫编辑至此结束，而不涉及到免疫对抗和免疫逃逸.免疫清除又可分为以下4个时期.

第1时期:固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织.巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞、CD8+T细胞和B细胞以及机体中原有的IFNγ,乳铁蛋白等分子参与了这个反应［5-7］.肿瘤细胞表达的多种分子可以激活多种免疫细胞，如MICA可激发NK细胞［8］.NKG2D的受体可激活NK细胞和Vγ9Vδ2T细胞等，这些免疫细胞被激活后可杀伤肿瘤细胞［8-13］.

第2时期:固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大.首先，最初识别肿瘤的IFNγ能够刺激机体产生IL12等一些化学物质，这些化学物质能够趋化更多的固有免疫细胞到达肿瘤组织［4］.并且，在细胞外基质重新塑造过程中产生的物质，也可诱导浸润肿瘤的巨噬细胞产生少量的IL12.然后，IL12又可以刺激浸润肿瘤的NK细胞产生少量的IFNγ，产生的IFNγ活化浸润在肿瘤组织的巨噬细胞产生大量的IL12，IL12刺激NK细胞产生大量的IFNγ.在这个正反馈过程中产生的IFNγ可诱发依赖IFNγ的肿瘤清除过程.如IFNγ可直接通过：①增加表面MHC抗原和肿瘤坏死因子表达，②抗肿瘤血管生成等多种抗肿瘤作用；IFNγ还可间接通过：①上调Fas/Fasl分子的表达，从而下调免疫细胞的凋亡，抑制肿瘤的恶性增殖［14］；②通过对bcl2家族的bcl2，bclxS和BAK蛋白水平的调控来（前两种下调，后一种上调）起到抗肿瘤增殖的作用；③通过对caspase家族中的重要成员，如caspase1，caspase3，caspase7，cspase8的调控从而起到促进肿瘤细胞凋亡的作用.另外，Vγ9Vδ2T细胞可产生直接溶解肿瘤细胞的细胞因子，并且，IL12可维持Vγ9Vδ2T淋巴细胞生长所需内环境的稳定，并促进其生长.通过这种方式，IL12也对肿瘤组织进行杀伤［15-16］.最新研究发现，淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）也参与了固有免疫系统的抗肿瘤免疫反应.LAK能杀伤和溶解对NK细胞敏感或抵抗的肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的生长［17］.

第3时期:在固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参与杀伤肿瘤组织的过程.在固有免疫系统杀伤肿瘤组织的过程中，浸润肿瘤组织的NK细胞与肿瘤细胞的相互作用产生的细胞因子，可激活趋化到肿瘤组织的未成熟的树突状细胞，使其成熟［18］.成熟的树突状细胞可直接摄取抗原，也可以通过热休克蛋白/肿瘤抗原复合物间接摄取抗原，结合抗原的树突状细胞迁移到淋巴结，在淋巴结中激活肿瘤特异性CD4+Th1细胞，活化的CD4+Th1细胞通过协助交叉提呈树突状细胞MHCI类分子提呈的抗原肽，活化CD8+T细胞.最新研究发现，次级淋巴细胞趋化因子（SLC）通过向肿瘤组织募集淋巴细胞和成熟DC，也参与了该时期的抗肿瘤免疫反应［19］.另外，TNF/TNFR家族的分子可活化T细胞并维持其功能，参与了该时期的抗肿瘤免疫反应［20］.

第4时期:CD4+T细胞产生的IL12与宿主细胞产生的IL15之间相互作用，可维持肿瘤特异性CD8+T细胞的功能和活力.另外，机体的IL21也可激活CD8+T细胞，使其发挥对肿瘤组织的杀伤作用［21］.肿瘤特异性的CD8+T细胞可通过两种方式杀伤肿瘤组织：①有效识别肿瘤抗原并对肿瘤组织进行直接杀伤，②产生大量的IFNγ来诱导肿瘤细胞死亡.此外，肿瘤间质内的淋巴细胞群TIL，可识别自身的MHCI类分子抗原复合物，并分泌大量细胞因子，如GMCSF,IFNC及TNFA等杀伤肿瘤［17］.

2免疫对抗

机体的免疫系统虽能识别和杀伤肿瘤组织，但并不一定能将其完全清除.经过免疫清除后，存活下来的弱免疫原性肿瘤细胞和免疫系统之间可以动态平衡的状态共处，这种共存状态我们称之为免疫对抗.在免疫对抗阶段，淋巴细胞和IFNγ等对肿瘤组织中的肿瘤细胞进行选择杀伤［4］，识别并杀伤免疫原性强的肿瘤细胞，而弱免疫原性的肿瘤细胞的得以保留.华盛顿大学肿瘤研究中心称这阶段是“残酷的达尔文式选择”［4］.尽管大量的肿瘤细胞被杀死，但一个肿瘤组织含有许多基因不稳定的肿瘤细胞和突变的肿瘤细胞，这些对免疫系统抵抗力高的肿瘤突变体能够与机体的免疫系统共存.通过这一过程，机体可以选择出免疫原性低的肿瘤突变体.

3免疫逃逸

一些肿瘤突变体可以经过免疫清除和免疫对抗后，能够适应机体的生存环境而存活下来，进入免疫逃逸阶段.大量研究表明，肿瘤在形成过程中，可通过多重机制，逃避了免疫系统的的监视，我们将这一过程称之为肿瘤组织的免疫逃逸.肿瘤细胞主要通过对Fas/FasL的改变逃避免疫系统的攻击.

3.1Fas/FasL介导的免疫逃逸

降肿瘤细胞Fas表达下或功能性表达FasL杀伤免疫细胞，及对Fas/FasL介导的凋亡作用不敏感等，是肿瘤能够逃逸免疫系统攻击的机制之一.①当肿瘤细胞Fas表达丧失与异常时，则会导致Fas系统信号的破坏或无活性，不能与表达FasL的免疫活性细胞发生交联，因而不能进行正常的凋亡作用，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视;②当肿瘤细胞功能表达FasL时，表达Fas的淋巴细胞攻击肿瘤细胞时，肿瘤细胞的FasL与淋巴细胞表达的Fas结合，结果凋亡的不是肿瘤细胞，而是淋巴细胞，从而有助于肿瘤细胞的免疫逃避.

3.2其他方式介导的免疫逃逸

肿瘤细胞还可通过以下途径逃多脱免疫系统的攻击：①肿瘤抗原的免疫原性降低及抗原调变；②肿瘤细胞表面MHC分子表达缺陷或表达量降低，如提呈抗原肽的LMPTAP缺陷；③肿瘤细胞通过非经典的HLA分子(HLAG和HLAE)抑制NK细胞的杀伤作用；④肿瘤细胞可自分泌或旁分泌一些免疫抑制性细胞因子，如IL10，TGFβ等.这些因子可以削弱免疫系统对肿瘤的排斥作用，也可激活免疫抑制细胞抑制免疫系统的杀伤作用；⑤肿瘤细胞协同刺激分子及黏附分子表达下降；⑥肿瘤细胞释放出肿瘤抗原分子，与抗体结合成复合物，通过抗体的FC段与淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞的FC受体结合，从而封闭ADCC效应；⑦肿瘤细胞分泌可溶性活化受体的配体，如NK细胞活化受体的配体(NCR)，下调免疫细胞表面活化受体的表达，使免疫效应细胞功能丢失或下；⑧肿瘤对HLAI类分子的溶解；⑨肿瘤细胞bcl2的过量的表达.此外，Ⅰ通过表达PI9,组织蛋白酶B抵抗穿孔素的作用,肿瘤死亡受体的脱落,T细胞肿瘤特异性抗原的耐受（由宿主抗原提呈细胞；髓样细胞或调节性T细胞造成的T细胞耐受或缺失）,T细胞抑制，常由肿瘤衍生因子，免疫抑制性髓样细胞或调节性T细胞导致和专职抗原提成细胞功能缺陷.

最近研究发现，除上述机制之外，HLAG,肿瘤血管内皮细胞以及肿瘤分泌的sMICA分子也与肿瘤免疫逃逸有关［22-23］.另外，单核吞噬细胞可通过形成肿瘤细胞微环境和削弱抗肿瘤的免疫反应，加快肿瘤的扩增和恶化［24］.肿瘤免疫编辑中，机体免疫系统与肿瘤的相互作用依次分为免疫清除，免疫对抗和免疫逃逸.对肿瘤免疫编辑理解的不断深入，有助于我们更好防癌治癌.

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