肿瘤药物十篇

肿瘤药物篇1

关键词：肿瘤，自噬，抗肿瘤药物

Abstract： Autophagy is the major intracellular degradation system by which cytoplasmic materials （denatured protein， damaged organelles） are delivered to and degraded in the lysosome to maintain homeostasis. Once carcinogenesis rising up， autophagy would be also employed by cancer cells. Autophagy plays an important role in cancer cells both in protecting against cancer as well as potentially contributing to the growth of cancer. However， autophagy can also contribute to cancer by promoting survival of tumor cells that have been starved. The relationship between autophagy and tumorigenesis need to be further researched， which will help humanity better understand and ultimately overcome the cancers.

Keywords： Tumor， Autophagy， Anti-tumor drug

1 细胞自噬的概念

1.1 自噬的基本概念

传统的细胞死亡方式分类包括细胞坏死和细胞凋亡2种，后者又称为程序性细胞死亡，而新近的研究发现，除坏死和凋亡之外还存在其他细胞死亡方式，例如自噬[1] 。

细胞自噬是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。该过程中一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体（动物）或液泡（酵母和植物）中进行降解并得以循环利用。细胞自噬最早由Ashford和Ponen于1962年用电子显微镜在人的肝细胞中观察到，是细胞中初级溶酶体处理内源性底物的重要过程，同时参与维持蛋白代谢平衡及细胞内环境的稳定，其在清除废物、结构重建以及细胞生长发育中起重要作用[2]。自噬存在于真核细胞的病理生理过程中，近年随着对自噬研究的不断深入，其在肿瘤中的作用日渐引起广泛关注。目前研究表明自噬功能异常在肿瘤发生、发展中均扮演重要角色[3] 。在生物进化中，细胞自噬是一种保守的过程，从酵母到植物细胞再到哺乳动物，都存在这样的过程，并且其中的很多调节因子在多个生物种中都能找到其同源体[4]。

1.2 与自噬相关的重要细胞器――溶酶体

损坏的蛋白或细胞器在体内降解主要有泛素-蛋自酶体途径（UPS）和溶酶体途径（细胞自噬）。UPS和自噬在降解过程、机制、亚细胞定位、降解底物、系统活性等方面均有区别，细胞自噬是UPS受损时的代偿途径，细胞自噬可以在UPS抑制时激活；细胞自噬的长期抑制可导致UPS功能受损，但UPS不能代偿细胞自噬被抑制的功能[5] 。本文主要讨论溶酶体途径。

自噬是细胞对持续性内外刺激的非损伤性应答反应，以维持细胞结构、代谢和功能的平衡。根据底物进入溶酶体途径的不同，可将自噬分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬等三类[9]。巨自噬和微自噬过程都产生自噬体，但是，巨自噬形成的自噬体较大。分子伴侣介导的自噬无自噬体形成[6] 。虽然广义上的自噬包括巨自噬（巨自噬又分为依赖Atg5和Atg7的传统途径及依赖Rab-9的非传统途径两种[7] ）、微自噬和分子伴侣介导的自噬三种类型，通常所说的自噬即指巨自噬，也是目前研究最多的 [8] 。以巨自噬为例，细胞自噬相关基因主要是指一系列的Atg基因，包括在细胞自噬调节中与自噬小体形成相关的基因，影响溶酶体清除自噬小体的基因，细胞自噬调节所必需的基因，自噬小体隔离、运动、成熟相关的基因，以及调节细胞自噬和其他细胞活动的基因等[9]。

1.3 自噬发生的过程

自噬体发生过程可分为：自噬体的诱导，形成，运输及裂解。[10]其中自噬体的形成依赖于两个泛素样结合系统―Atg12 /Atg5和Atg7 /Atg8系统。[11]并可将自噬过程大致划分为四个主要阶段：a. 分隔膜的形成：在应激或饥饿状态下，内质网膜凹陷形成杯状的双层结构分隔膜，开始在待降解物周围包绕形成自噬体萌芽。b. 自噬体的形成：分隔膜继续延伸，将待降解物完全包绕并与细胞质隔离形成自噬体。c. 自噬体的运输与融合：自噬体形成以后，会将包裹物运输至溶酶体，再与溶酶体相融合形成自噬溶酶体。d. 自噬体的裂解：自噬溶酶体形成后，待降解物先经囊泡酸化，当pH达到所需值后最终被溶酶体中多种蛋自酶降解，其降解产生的小分子物质在细胞内可以被再循环利用。[12]

2.自噬的功能

2.1 自噬的基本功能

细胞白噬的生理功能主要包括四个方面：a. 白噬是细胞对代谢应激和环境变化的适应性反应。代谢应激是营养缺乏、缺氧、生长因子损耗等因素导致的，因能量供应不足而引起的应激反应，此时机体动员自身储备，增加能量和营养供应，同时一些细胞因供能不足或为保护机体可能发生坏死、凋亡等。自噬作用的降解产物氨基酸、核苷酸、游离脂肪酸等可进人物质能量循环，满足应激条件下细胞和有机体代谢的需求。例如自噬可以在细胞处于缺血缺氧等饥饿状态时从分解产物中获得能量。大量研究表明增强的自噬促进了细胞在缺血缺氧等饥饿状态下的存活。[13]b. 自噬作为细胞保持稳态的管家机制，有处理废物的功能。它可去除丧失功能的细胞器、大分子以及细胞质内成分，防止异常蛋白质累积，并可去除细胞内病原体，由此对蛋白质和细胞器进行质量控制。这对于对抗衰老、癌变、神经退行性病变、感染等有重要的意义。c. 自噬可能通过处置受损的线粒体和过氧化物酶体而抑制活性氧簇（ROS）的产生，减少DNA损伤和染色体不稳定性，因此，可能具有细胞保护作用。d. 自噬作为程序性细胞死亡的一种，可在细胞无法继续维持自身生存时诱导细胞主动性死亡。[14]

自噬桥接了先天和适应性免疫系统，自噬功能障碍与炎症，感染、神经退行性病变和癌症等均有关联。[2]

2.2 自噬与肿瘤

近期的研究发现，自噬作用在肿瘤的形成中起着重要作用[15]。 正常生理情况下，细胞自噬利于细胞保持自稳状态；在发生应激时，细胞自噬通过：a. 限制染色体不稳定性，从而减少致癌突变的积累；b. 限制氧化应激；3.减少瘤内坏死及炎症等途径来达到防止有毒或致癌的损伤蛋白质和细胞器物质积累的目的[16]，从而抑制细胞癌变（最近报道的自噬和衰老之间的联系提供了一个额外的自噬的肿瘤抑制作用的基础[17]）。自噬介导的肿瘤抑制功能可以清除受损的已氧化细胞器，从而防止因积累有毒的氧自由基而导致的基因组不稳定。[18]然而，肿瘤一旦形成，细胞自噬为癌细胞提供更丰富的营养，促进肿瘤生长，尤其在当肿瘤内还没有形成足够的血管为其扩增提供营养时，肿瘤细胞可以通过自噬来克服营养缺乏和低氧的环境得以生存。同时，自噬为线粒体的分隔可防止促凋亡因子，如细胞色素和凋亡诱导因子的扩散。此外，自噬可以清除电离辐射时受损的大分子或细胞器（如线粒体），保护肿瘤细胞免受电离辐射的作用，从而逃避凋亡而存活下来。当化疗、放疗后，肿瘤细胞会产生大量的破损细胞器、损坏的蛋白质等有害成分，此时提高自噬活性可及时清除这些有害物质，并提供应急的底物和能量为修复受损的DNA赢得时间和条件。[19]因此，在肿瘤的发生发展过程中，细胞自噬的作用具有两面性，自噬初期可以作为肿瘤发生的一种抑制因素；肿瘤一旦形成细胞自噬可促进肿瘤生长。[20]目前为止，由于我们仍无法根治肿瘤，许多挑战拭待解决。最重要的是，应该澄清自噬的双重角色，并且应该根据肿瘤的细胞类型，发展的不同阶段及肿瘤生存的不同微环境来决定我们采取的应对方式。[21]

3.自噬与肿瘤

3.1 自噬与肿瘤发生发展密切相关

据报道，鼠的肝癌发生与发展过程中伴随着自噬现象进行性减少，癌前病变期肝细胞自噬活动降低到正常细胞的50%，在肝癌细胞中自噬更是降到正常时的20%。在肿瘤晚期，实体瘤内部细胞营养缺乏情况下自噬很可能被激活，维持肿瘤细胞生存。根据自噬与肿瘤基因的关系可将肿瘤基因分为三类。第一类是自噬执行基因，表现为肿瘤抑制功能，Beclin1就是这类的典型。第二类是参与自噬调节的基因，通过促进细胞死亡来抑制肿瘤。第三类是癌基因和抑癌基因，它们在细胞自噬途径中协同作用、相互抵制，癌基因和抑癌基因的突变可能导致肿瘤发生。这一类基因包括mTOR，p53等。[22]

3.2 自噬的参与者

目前调节自噬的分子中起关键作用的是mTOR复合体和Beclinl复合体及p53基因。自噬是一个动态过程，包括一系列的步骤，这都是由Atg蛋白控制的。迄今为止，在酵母中已发现30多种Atg，而且很多都与哺乳动物同源。

3.2.1 mTOR mTOR作为A tg蛋白上游调节分子被广泛研究。早期研究发现mTOR激酶抑制剂一一雷帕霉素可以诱导自噬的发生，作为生长因子、营养和能量的感受器，[23]它的激活与蛋白合成、细胞生长和自噬抑制有关，提示mTOR在自噬调控中发挥重要作用。[24]目前mTOR激酶复合体可根据对雷帕霉素的敏感性分为：对雷帕霉素敏感的mTORCl和不敏感的mTORC2。mTORC 1主要调节细胞生长、能量代谢和自噬，而mTORC2则主要参与细胞骨架的重组和细胞存活。[25]

3.2.2 Beclin1复合体 Beclin1复合体是由Bcl-2， Beclinl（ Beclinl基因也称BECN1和UVRAG和Vps34基因组成。1998年Liang等在致死性Sinbis病毒性脑炎的大鼠中发现一种相对分子质量为60 000的蛋白质，与bcl-2基因产物相互作用能抑制Sinbis病毒的复制，减少中枢神经系统的凋亡，并可能在宿主的抗病毒防御上起作用，他们将编码这种蛋白质的基因命名为Beclinl[26]）。Beclin1不依赖caspase的裂解酶通过Bec1-C片段压制激活自噬并促进细胞凋亡，Bcl-2/Bcl-XL通过特殊的交互抑制作用充当抗自噬和抗凋亡的双重角色。[27] 在研究酵母时发现：Beclinl复合体在自噬形成的早期阶段发挥重要作用，其主要通过两种方式来对自噬进行调控：（1）Bcl-2， UVRAG、死亡相关蛋白激酶DAPK（death-associated protein kinase，DAPK）和CDK分别发挥对该复合体的抑制与活化作用，从而达到对自噬的调节；（2） Vps34产生的PI3P可促进自噬相关蛋白Atg结合到膜上，形成前自噬结构，促进自噬。[28]

3.2.3 p53 p53对自噬的调控具有双向性。一方面，细胞核内的p53通过激活自噬相关基因的转录而诱导自噬；另一方面，胞质中的p53对自噬则起抑制作用，后者的具体作用尚待研究。[29]

4 自噬途径抗肿瘤药物概况

目前，针对自噬开发抗肿瘤药物正日益受到关注。通过对自噬机制的深入研究，可能会帮助人们发现新的肿瘤治疗潜在靶点。目前针对自噬主要有以下几种药物开发策略：a. mTOR激酶抑制剂；b. 酪氨酸激酶抑制剂；c. Bcl-2抑制剂；d. 肿瘤新生血管生成抑制剂；e. 雌激素受体拮抗剂；f. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂；7＼g. 法尼基转移酶抑制剂[30]。其中最常见的为mTOR激酶抑制剂，自噬可以抵消化疗及放疗对肿瘤的抑制作用，因此，如果抑制自噬作用将会提高抗肿瘤药物的疗效，这类自噬抑制剂包括Lys05，3-MA（3-甲基腺嘌呤，是磷脂酰肌醇3激酶的抑制剂，可特异性阻断自噬中自噬体的形成，被广泛用作自噬的抑制剂。）， CQ （氯喹）和 BA（巴伐洛霉素A1）等。[31]其中Lys05是二聚体的氯喹，相比氢化氯喹，可以更多地沉积在溶酶体中来阻断自噬，在活体内外多种人类癌症细胞系中均能更有效地产生抗肿瘤作用。[32]

5 自噬抗肿瘤面对的问题

5.1 自噬与凋亡

目前研究发现，自噬与凋亡之间的关系大致为3种：a. 自噬为凋亡所需，b. 自噬抑制凋亡保护细胞，c. 自噬与凋亡共同促进细胞死亡[33]。凋亡和自噬是参与维持机体正常的生理平衡和内环境稳定重要机制，与正常生长发育以及肿瘤等多种疾病发展过程都有着密切的联系。对于肿瘤的治疗，传统的方法是诱导肿瘤细胞凋亡，然而，肿瘤细胞中凋亡抗性的出现成为肿瘤治疗的主要障碍。自噬作为另外一种细胞程序性死亡方式与凋亡一样有着复杂的分子机制和调控机制，它们之问存在密切的联系，并且存在许多相同的调节蛋白，因果关系尚需要深入解析。[34]

5.2 自噬与抗肿瘤药物的关系

自噬是一种生理机制，它在抗肿瘤药物作用于肿瘤细胞的过程中也会发生。抗肿瘤药物引起肿瘤细胞发生自噬与药物的种类、肿瘤细胞的类型、药物的浓度、药物作用细胞的时间等因素有关。由于自噬的特点，药物诱导肿瘤细胞产生自噬后会出现两种不同的结果：一种是保护细胞防止周围环境带来的损害；另一种是启动细胞主动性的II型细胞死亡程序，目前，对于这两种不同结果的产生还没有发现特定的规律[34 ]。抗肿瘤药物在引起肿瘤细胞产生自噬的同时可能还会导致凋亡。抗肿瘤药物与自噬的相关因素，以及自噬与凋亡之间的密切联系都有待于进一步研究。能够找到靶向于自噬分子机制的抗肿瘤药物对于肿瘤的分子治疗具有重要的意义。如何使抗肿瘤药物能诱导肿瘤细胞产生自噬，继而引起细胞死亡？如何来消除自噬对肿瘤细胞的保护作用？如果这些问题被解决，那么药物诱导肿瘤细胞的自噬对于肿瘤的治疗将能起到一个积极的作用[35] 。

6 发展与展望

自噬在肿瘤治疗中起的作用可成为一个新的手段，但是，由于癌症作为一个系统性疾病的复杂性，肿瘤细胞的命运不是由任何单一信号路径决定的，[36]大量的自噬互联通路在系统层面需要进一步澄清；另一方面，从治疗的角度看，掌握自噬是否有必要、时机及如何利用自噬用于对抗肿瘤细胞仍具有挑战性。[37]也因此自噬治疗肿瘤进入临床还需要进一步探索和努力。[38]

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肿瘤药物篇2

关键词：膀胱肿瘤 电切联合术 膀胱灌注

[Abstract] ObjectiveTo investigate the joint after transurethral resection of bladder tumor antitumor effect of intravesical instillation. MethodsA retrospective analysis of bladder cancer in our hospital 90 patients， 50 patients were randomly divided into treatment group and control group of 40 patients. Results The follow-up 5 years， the treatment group and control group recurrence rates were24.0% and 62.5%， treatment group was significantly lower than the control group. Conclusion The bladder tumor resection combined with postoperative recurrence of bladder anticancer drugs better.

Key words： Bladder neoplasms； Joint resection surgery； Bladder

中图分类号：R246.5 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2010）11-0045-02

膀胱肿瘤是我国非常常见的一种泌尿生殖系统恶性肿瘤，并且在手术后易复发。目前比较常见的两种治疗方式是膀胱内灌注抗肿瘤药物化疗以及经尿道膀胱肿瘤切除术。如何预防膀胱癌术后复发是临床工作中值得研究的课题。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2004年12月～2009年12月在我院接受治疗的膀胱肿瘤患者。入选标准：电切联合术后经过病理检查证明是非肌层浸润性膀胱肿瘤。排除标准：经过病理检查证明为原位肿瘤或者是浸润性膀胱肿瘤。共选取病例90例，其中男60例，女30例；年龄34～75岁，平均59岁。将90例患者随机分为治疗组50例和对照组40例，两组病例都要接受膀胱镜检查。采用膀胱癌质量标准中的WH01973分级法以及2002TNM分期系统。

1.2 治疗方法 治疗组组采用术后立刻进行膀胱灌注抗肿瘤药物的方式，在手术后24h内膀胱内灌注抗肿瘤药物。刚开始每周1次，再持续8次以后改成每月1次，持续1年为止。对照组则未在术后立刻进行抗肿瘤药物膀胱灌注。

1.3 观察与随访 所有的患者在手术后随访5年。患者定期进行血、尿常规以及肝、肾功能和膀胱镜检查。所有病例在1年内每3个月检查1次，1年后每半年检查1次。如果经过膀胱镜检发现有可疑病变，则立刻进行化检以核实是否出现肿瘤复发的状况。

1.4 统计学方法 对结果进行统计学处理，比较治疗组和对照组的复发率采用 检验，以P

2 结果

治疗组术后抗肿瘤药物采用膀胱灌注的方式，在术后24h内膀胱灌注抗肿瘤药物，对照组则为采用膀胱灌注抗肿瘤药物。两组患者复发率的比较见表1。由表1可以看出，治疗组组60个月的复发率明显低于对照组（P

3 讨论

在膀胱肿瘤患者中的生存率比较高，但是手术后复发的几率也不低。因此，虽然在理论上电切联合术有可能彻底切除非肌层浸润的膀胱肿瘤，但是单纯电切联合术并不能完全解决手术后的复发问题[1]。鉴于此，膀胱灌注抗肿瘤药物已经成为电切联合术后的标准治疗措施[2]。目前情况下的临床治疗中膀胱灌注后的患者仍然有着比较高的复发率[3]，所以如何有效地控制复发、提高膀胱灌注的效果是临床治疗需要高度重视的问题。膀胱肿瘤治疗中比较常用的抗肿瘤药物有羟基喜树碱等，它们在浓度较高的时候可以有效地抑制核分裂，从而阻止肿瘤细胞进入到分裂期，最终促使肿瘤细胞死亡[4]。相关研究表面膀胱灌注羟基喜树碱能够有效地降低膀胱肿瘤的复发率，虽然在使用过程当中可能会引起患者的一些不良反应，但是属于可以忍受的范围之内。

参考文献

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肿瘤药物篇3

静脉配置中心是医院中常见的机构之一，主要是为临床医疗工作提供药学方面的支持，该机构在职业药师的指导与监督下依据临床规定的相关标准对静脉营养药物、细胞毒性药物以及抗生素药物进行配置[1].为了进一步了解抗肿瘤药物的常见危害，我院抽取了88份来自静脉配置中心的抗肿瘤药物常见危害的资料，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

2014年1月至年12月88份来自静脉配置中心的抗肿瘤药物常见危害的资料作为研究对象，其中药剂使用不当45份，溶剂用法不合理24份，给药速度不合理9份，药物使用方法不恰当4份，给药顺序不当2份，给药剂量不合理1份，其他原因3份(主要为医嘱记录错误所致危害)。

1.2研究方法

依据相关参考文献、专业书籍以及法定药物的说明书等资料，指导临床护理人员科学使用抗肿瘤药物。同时回顾分析本次抽取的静脉配置中心抗肿瘤药物88份的使用情况及相关资料，详细记录/，！/与分析存在不合理抗肿瘤药物使用情况，并针对具体情况采取科学的措施。

2、结果

2.1抗肿瘤药物危害原因分析

在选取的88份抗肿瘤药物危害资料中，抗肿瘤药物药剂使用不当45份(51.14%)，抗肿瘤药物溶剂用法不合理24份(27.27%)，抗肿瘤药物给药速度不合理9份(10.23%)，抗肿瘤药物药物使用方法不恰当4份(4.55%)，抗肿瘤药物给药顺序不当2份(2.27%)，抗肿瘤药物给药剂量不合理1份(1.14%)，其他原因3份(3.41%)。

2.2抗肿瘤药物溶剂错误情况及正确溶剂

在应用抗肿瘤药物治疗时，发生溶剂错误的主要药品//正确溶剂分别为：①紫杉醇：----//0.9%氯化钠5.0%葡萄糖;②依托泊苷：5.0%葡萄糖//0.9%氯化钠;③卡铂：0.9%氯化钠//5.0%葡萄糖;④奥沙利铂0.9%葡萄糖氯化钠或氯化钠//5.0%葡萄糖;⑤吡柔比星：0.9%氯化钠//5.0%葡萄糖;⑥吉西他滨：5.0%葡萄糖//0.9%氯化钠。

2.3抗肿瘤药物剂量不合理及正确剂量出现因剂量使用不合理的抗肿瘤药物//正确剂量分别为：①依托泊苷(0.1g)：250mL或100mL//500mL;②紫杉醇(3.0g)：250mL//100mL;③吉西他滨(1.6g)：500mL或250mL//100mL.

3、讨论

在应用抗肿瘤药物进行治疗时，常常会出现溶剂不当等危害现象。如果抗肿瘤药物溶剂发生错误，那么就会使得抗肿瘤药物的药理作用出现变化，从而改变了药物原本的结构，最终导致抗肿瘤药物本身的溶解度下降，最终诱发患者出现用药不适等不良反应。在临床上奥沙利铂也被叫做草酸铂，该药物能够和氯化钠溶剂中含有的氯离子发生取代反应，并且还会发生水合反应，进而使得二胺二氯铂及相关杂质被生成出来。在这种状况下，如果采用奥沙利铂药物对肿瘤患者进行治疗，选择5.0%的葡萄糖溶剂是最佳用量，而不能采用0.9%氯化钠溶剂[2].除此之外，如果选择吡柔比星对肿瘤患者进行治疗时，医疗人员应当严格执行该药的使用说明书，依据说明书的指导进行合理用药，可以使用5.0%葡萄糖来防止药物溶液中的pH性质发生变化，导致药物溶液变得浑浊。而对患者给予吉西他滨药物治疗时，医护人员需要注意说明书中有关注意事项，并且选用0.9%氯化钠溶剂将该药物溶解;而采用紫杉醇对肿瘤患者进行治疗的时候，医护人员需要遵照说明书中的规定选择5.0%葡萄糖溶剂溶剂药物[3].

由于不同抗肿瘤药物的化学性质、作用机理以及药动力学都存在差异，并且给药速度的快慢都会对最终的治疗效果产生影响，甚至会诱发患者出现一系列临床不良反应。因此，要选择合适的药物溶剂量，如采用吉西他滨药物对肿瘤患者进行治疗时，医疗人员应当选择500mL或250mL的溶剂量[4],但需要依据说明书要求在30min以内静脉滴完。大量的临床研究证明，增加药物使用频率、延长滴注时间等都会使药物的毒性得到强化。鉴于此，临床用药人员在采取该类药物治疗时，最好选择0.9%氯化钠溶液100mL充分稀释后再行滴注处理[5].不仅如此，在应用抗肿瘤药物治疗时，不同的给药顺序都会导致危害现象的发生。科学的用药时间安排以及给药方法选择对肿瘤疾病的治疗效果会产生一定的影响，并且会改变不良反应的发生情况，所以合理安排用药顺序可以有效降低不良反应的发生率，将药物治疗最好的效果发挥出来[6].

总之，针对抗肿瘤药物常见危害这一问题，临床药物需要与医院静脉配置中心的医护人员进行有效的沟通与交流，从而降低药物危害的发生率。

参考文献：

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肿瘤药物篇4

1pH敏感型给药系统

在环境响应型药物载体中，pH敏感型的载药系统研究最为广泛，这是由于体内的器官、组织、亚细胞环境有不同的pH值域[11]．人体正常组织的pH值一般为7.4，但是当机体发生异常时，例如发烧、感染或癌变，组织往往呈现出更低的pH值[12]．由于肿瘤的生长和转移十分迅速，肿瘤中的血管往往无法提供足够的养料和氧气来供应肿瘤细胞的繁殖，肿瘤内部的缺氧状态使肿瘤细胞无氧糖酵解产生乳酸，而肿瘤内部血管系统的缺乏使得产生的乳酸不能充分排出，导致肿瘤内呈酸性．需要指出的是，肿瘤部位为微酸性环境，pH值大约在6.75，肿瘤内部存在pH值更低的酸性环境．肿瘤细胞中早期内涵体的pH值在6.0左右，甚至低于5.4[13]，晚期内涵体的pH值一般在5.0左右．溶酶体的pH值更低，为4.0～5.0[14-16]．药物进入体内就会面临这种复杂的pH环境，例如口服制剂需要经历胃的强酸性到肠道的中性和弱碱性；而抗肿瘤药物需要面对的环境是肿瘤细胞内外的pH梯度差，它也是多耐药性的原因之一．绝大多数的抗肿瘤药物(如阿霉素、柔红霉素和长春新碱)为弱碱性电解质，使得它们在pH值较低的环境中较易离子化，因此不易通过细胞膜的脂质层，从而降低了其对肿瘤细胞的毒性．因此，通过肿瘤部位和正常组织pH的差异来设计的抗肿瘤药物的给药系统，可实现药物在肿瘤组织/细胞的高富集和最大限度地提高抗癌药物的利用度．pH敏感的纳米药物载体分为两类，一类是在纳米粒子中含有质子供体基团，例如L-组氨酸[17]、吡啶[18]、三级氨基[19]等．质子供体基团具有其一定的pKa值，在大于pKa的pH条件下聚合物自组装成为纳米粒子，带有质子供体基团的链段不带电．当pH低于pKa时，带有质子供体基团的链段质子化，使链段带正电，聚合物的构型发生了变化，将负载的药物释放出来．而在整个过程中，聚合物的结构是没有变化的．例如，Na和Bae[20]将磺酰胺接到普鲁蓝衍生物上制备了pH敏感聚合物，在水溶液中自组装形成pH敏感纳米粒子，将阿霉素载入，形成载药纳米粒子．当环境pH小于6.8时，载药纳米粒子将阿霉素迅速释放．ZhongweiGu课题组制备了聚乙二醇-聚组氨酸-聚丙交酯的线性聚合物[21]．如图1所示，这一经多个咪唑基团修饰该图显示了pH敏感的三嵌段共聚物纳米粒子的药物释放过程．纳米粒子可分为三层，内层是疏水的聚丙交酯，中间是pH敏感的聚组氨酸，外层是亲水的聚乙二醇．在外界环境的pH发生变化时，中间pH敏感的聚组氨酸发生溶胀或收缩，实现阿霉素在纳米粒子中的可控释放．的聚合物，在pH7.4条件下，可物理包裹抗肿瘤药物阿霉素，形成稳定的、粒径可控的纳米粒子给药系统．可喜的是，在pH7.4条件下，抗肿瘤药物可快速释放出来，并表现出高效的体外抗肿瘤效果．另一类pH敏感纳米给药系统是含有pH敏感键的系统，即含有对酸易水解的化学键，在溶液的pH发生变化时敏感化学键被打断，致使药物载体的性能发生变化[22]．在这个过程中，聚合物与药物偶联的连接体(linker)结构被破坏，从而具有对pH敏感响应的性能[23]．目前广泛应用于pH敏感型药物载体的化学键有腙键[24]、亚胺[25]、原酸酯[26]、乙烯醚[27]等，其中以腙键作为pH敏感键报道的最多．腙键是一种易在酸性条件下水解的敏感键，通过含有腙键的酸敏感药物载体，抗肿瘤药物可经细胞内吞进入细胞，克服多耐药性，能够通过内涵体/溶酶体，提高药物进入细胞的效率．Prabaharan等[28]将阿霉素(DOX)以腙键连接到两亲性超支化聚合物的疏水端，使聚合物胶束具有pH控制释放效果，此外，他们还加上了叶酸受体到胶束表面，增加系统的靶向性．抗肿瘤药物阿霉素等通过腙键偶联到聚合物上，获得pH敏感的纳米给药系统．体外释放实验表明，药物阿霉素在不同的pH条件下，体外的释放情况不同，表现出明显的pH敏感释放特性，在pH7.4的条件下很稳定，随着pH的降低从共聚物断裂下来的阿霉素分子的累积释放量依次增加，并且pH越低释放的速率越快，释放的也越完全．Zhang课题组[24]也将前药与聚合物以腙键共价连接，形成胶束．体外结果也显示，在生理中性pH值环境中相当稳定，但到达癌变细胞内部的内涵体和溶酶体时，由于pH值的降低，连接药物与聚合物的腙键迅速断裂，从而导致药物的大量释放．ZhongweiGu课题组也同时设计制备了基于肽类树状大分子的纳米粒子给药系统[29-30]，将抗癌药DOX通过pH敏感性的腙键连接到树枝状分子上，形成兼具有被动靶向和pH敏感释放的载药纳米粒子，体外释放结果发现，这类纳米给药体系，在pH5.0的条件下，药物释放速率更快，54h后累积释放量达到80%，在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0，54h后累积释放量只有20%左右．

而对于树状大分子修饰的肝素纳米给药体系，在pH5.0的条件下，药物释放速率更快，54h后累积释放量达到90%，在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0，54h后累积释放量只有20%左右．结果表明这些纳米给药系统均具有良好的pH敏感释放特性．我们同时还考察了这些纳米粒子给药系统在体外的毒性以及体内的抗肿瘤效果，对组织切片进行病理学分析．结果显示，两种载药系统均能在肿瘤部位保持一个较高的药物浓度，抗癌药物在细胞内缓慢地释放出来，延长了治疗时间，从而证实给药系统都具有良好的生物相容性，并能减小DOX的毒副作用，增加肿瘤的治疗效果．同时利用腙键实现pH敏感的还有Pu等[31]以多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)为核，合成聚L-谷氨酸树状大分子，将阿霉素以腙键连接在树状大分子上，形成pH敏感释放的载药纳米粒子．体内效果也表明其相对于自由阿霉素，大大提高了抗肿瘤效果．类似的还有Yuan等[32]将阿霉素以腙键连接在OAS为核的聚L-谷氨酸树状大分子上，体外效果也显示了这个体系的pH敏感性和良好的细胞毒性．这类肽类树状大分子由于具有良好的生物安全性[33-34]，具有客观的研究价值和应用前景．以腙键等pH敏感键设计药物载体的报道很多，发展也非常迅速．对pH的响应更快、更主动，药物传输效率更高的肿瘤药物释放体系仍在进一步研究中．在较窄的pH范围内快速作出响应，产生化学、物理性质的变化，仍是此领域研究的难题[35-36]．因此近年来，具有pH敏感导致电荷反转的聚合物纳米粒子载药体系成为了研究热点．Kataoka课题组[37]设计了一种电荷反转胶束，来特定释放于早期的内涵体．他们利用柠酰胺在中性条件下稳定、在pH5.0左右快速降解的特点，合成了将甲基顺丁烯二酸基团连接到聚乙二醇和聚天冬氨酸上的嵌段共聚物，形成胶束．胶束在生理中性条件呈负电，但到达肿瘤细胞时，由于内涵体的pH下降，甲基顺丁烯二酸基团被剪切，从而出现自由的带正电荷的胺，释放出药物．随着对pH敏感型聚合物纳米粒子药物载体的深入研究，研究者也设计出一些pH双敏感型药物载体来提高药物传输的效率．只对细胞外pH(pHe)敏感的给药系统往往在细胞外就释放出药物，因此不足以杀死某些耐药性的细胞，而只对细胞内pH(pHi)响应的给药系统，不能够提高药物的内吞．因此，JunWang课题组[38]设计出利用酰胺基和腙键的对细胞外和细胞内pH环境双敏感的聚合物纳米载体．从体外的细胞吞噬和细胞毒性结果来看，该种聚合物载体系统对肿瘤的治疗显示出了巨大的潜力．

2温度敏感纳米给药系统

人体内错综复杂的机制时刻力争保持体内动态平衡，一旦平衡被打破，不同的机体调节也是异常组织区别于正常组织的主要标志．研究发现，在肿瘤或炎症组织区域经常伴随有高热[39]．这是由于体内正常组织在一般情况下，血流量大、流速快、在体温升高时血管扩张，散热较快，减少了对组织的损伤，促成自我修复．而肿瘤内细胞增殖迅速、密度很高、积压的新生血管形态异常，造成血液淤滞，易形成血栓或栓塞，使得散热困难．肿瘤组织在受热后失去自我调节作用，血流量明显降低，致使肿瘤细胞代谢产生的热量和其他代谢产物不能迅速排出．同样将外加温度升高至40℃，瘤体内的温度可形成与正常组织5℃～10℃的温差，造成肿瘤细胞凋亡，而正常组织却不受损害．这就催生了热疗，作为一种新的肿瘤治疗方法，正引起医学界的重视．更值得注意的是，温度敏感型药物传递系统若与热疗结合起来能起到协同作用，能增强对肿瘤的细胞毒性[40-41]．加之对肿瘤部位进行局部加热的技术已经非常成熟，如磁感应、超声波、热水浴、红外、微波等，以及在肿瘤部位加热，肿瘤血流量增大和微血管渗透性的增加能在肿瘤部位产生药物的增溶作用[42-43]，温度敏感纳米药物载体近年来得到了迅猛的发展．温度敏感型聚合物纳米给药系统在溶液中存在随温度变化的相转变点，此温度称作临界溶解温度，它一般分为低临界溶解温度(LCST)和高临界溶解温度(UCST)．温度敏感型聚合物主要是指聚合物链上或其侧链存在含有LCST或UCST的链段，并具有一定比例的亲疏水基团，温度的变化会影响这些基团的亲疏水作用以及分子间的氢键作用，通过结构的变化引发相变．最典型的温度敏感型聚合物是侧链同时含有疏水基团(异丙基)和亲水基团(酰胺键)的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAM)[44-45]，它在水中的相转变温度大约在32℃．室温下(25℃～32℃)，由于酰胺键的氢键作用，它在水中可以溶解，当升高温度至32℃～35℃，疏水基团之间的作用得到加强，而氢键遭到破坏[46-47]，抗肿瘤药物被释放出来．

肿瘤药物篇5

【关键词】  天然抗肿瘤药  作用机制  死亡

        引言

        据国家卫生部统计资料表明，我国恶性肿瘤全国患病率达到1.15‰，良性肿瘤全国患病率达到0.93‰。今后我国每年的现有肿瘤患者人群正以每年约60万人的速度膨胀。

        我国抗肿瘤药物的研究开发始于50年代末期，迄今为止，我国抗肿瘤药物已发展到7大类，160多个品种。在这几类常用抗癌药物中，最具特色的要数天然类（植物类）药了，由于其确切的疗效和较小的毒副作用，已越来越受到临床医生和肿瘤患者的青睐。

        究其原因，天然类抗肿瘤药及其有效成分的作用机制主要包括调节机体免疫功能、抑制肿瘤血管生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化等。

        1  诱导肿瘤细胞分化

        植物药诱导肿瘤细胞分化的基本特点在于不是杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化为正常细胞或接近正常细胞甚至抗肿瘤细胞。

        多种植物药活性成分可诱导肿瘤细胞分化，包括苷类、黄酮类、多糖类等。黑豆中提取的多糖成分加入用单核细胞制备而成的条件培养基，可诱导u937细胞分化，人参成分g-rh2作用于肝癌smmc-7721细胞，结果显示细胞形态和超微结构趋于正常。 

        诱导细胞分化是三七皂苷抗肿瘤的一个重要途径。李晓红等[1]采用硝基蓝四氮唑还原试验,发现三七总皂苷在形态及功能方面可诱导nb4细胞的部分分化,进而抑制nb4细胞的增殖。

        2  诱导肿瘤细胞凋亡

        细胞凋亡(apoptosis)是细胞在特定信号诱导下的主动死亡过程，受多种基因调控。肿瘤细胞的迅速生长、扩散、转移与细胞凋亡过弱或过强有关。调节tnf的植物药是其发挥抗肿瘤作用的机理之一。

        目前已有多项实验证明,多种黄酮类化合物可诱导多种肿瘤细胞周期阻滞,从而抑制肿瘤细胞增殖,诱导凋亡。高超等[2]研究表明,用不同剂量的白花蛇舌草治疗u14宫颈癌荷瘤鼠后,肿瘤生长均可受到一定程度抑制,其抑瘤率随白花蛇舌草浓度升高而呈上升趋势。白花蛇舌草对u14细胞端粒酶活性的下调和诱导其凋亡有一定关系。

        3  抑制肿瘤微血管生成

        微血管生成是实体瘤生长、浸润和转移的一个重要因素，因此肿瘤微血管生成已成为抗肿瘤治疗的新靶点。抑制肿瘤细胞诱导的微血管内皮增殖，抑制微血管内皮细胞(mvec)黏附分子(am)的表达，从而抑制mvec的分化。 

       参麦液是一种治疗急症的中药急救制剂,但参麦液在抗肿瘤中也得到了越来越广泛的应用,研究表明参麦液对小鼠多种移植性肿瘤有明显抑制作用,且呈良好的量效关系[3]。徐莉[4]等研究表明参麦液能抑制mmp-2的基因表达并显著抑制mmp-2蛋白以活性形式存在,增强timp-1的基因表达。结论:参麦液可能通过抑制mmp-2的基因表达和增强timp-1的基因表达而抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移,使肿瘤组织内微血管的生成速度减慢,进而使肿瘤内的微血管密度降低,达到抑制肿瘤生长的目的。

        4  调节机体免疫功能

        研究证实，从植物药中分离得到的一些多糖类药物（如枸杞多糖、黄芪多糖、参多糖等）具有显著的免疫增强作用和抗肿瘤作用。可以通过以下途径调节机体免疫功能：（1）激活t、b淋巴细胞、巨噬细胞(mφ)、自然杀伤细胞(nkc)、等免疫细胞；（2）促进机体多种细胞因子的产生，如干扰素(ifn)、肿瘤坏死因子(tnf)等；（3）激活补体系统；（4）促进抗体产生。

        胡玲等[5]实验研究发现,热休克蛋白(hsp)70的表达具有可诱导性,清热解毒的白花蛇舌草可能上调小鼠活体腹水h22肝癌细胞hsp70的表达,增强h22肝癌细胞的免疫原性,从而诱导产生特异性主动免疫作用。

        5  展望

        天然类抗肿瘤药作用的分子机制研究已有很大进展，但仍需进一步深入研究，如诱导凋亡、分化及抑制端粒酶活性的研究大部分停留在对现象的观察及个别指标的检测上。从植物中提取抗癌药物不仅疗效可靠，还可为设计更理想的新药提供新的化学结构。作用机制的深入研究可新为抗肿瘤药的研制与开发提供新的动力。

        参 考 文 献

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        [3]刘鲁明,钱华,陈震等.参麦注射液抗肿瘤作用的初步实验研究.中国实验方剂学杂志, 1996; 2(4)∶11-19.

肿瘤药物篇6

核转录因子κB (nuclear factorkappa B， NFκB)通过调控多种基因的表达，参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生与转移等多种生物进程[1，2]。在静息状态下，NFκB在胞浆内与其抑制因子IκBs结合形成复合物，处于非活化状态；当细胞受到各种细胞内外刺激因素的作用时，IκBs被IκB磷酸化激酶复合物（IKK）磷酸化后，与泛素蛋白结合，后经蛋白酶体降解，使得NFκB释放出来，并进一步转位到细胞核内，处于活化状态[3]。近年来，随着分子生物学技术的发展，在研究NFκB通路如何影响肿瘤细胞凋亡及如何决定其凋亡相关元件的表达增强或抑制方面已取得一定进展，而针对这些机制研究出新型的分子靶点药物也为肿瘤防治开辟了一条新的途径[4]。本文对NFκB相关的药物研究及其作为分子靶点在药物筛选中的应用等方面作一简要的综述。

1 NFκB活性激活剂与抑制剂

近年来，国内外药物研发机构、制药公司已经针对NFκB展开了广泛的药物研究，发现了一系列作用于NFκB通路的化合物，主要可以分为两大类，一类为NFκB活性的激活剂；另一类为NFκB活性的抑制剂。

NFκB活性激活剂可以增强机体的免疫能力，维持机体内环境的稳定。并且，研究发现NFκB的活化也可能有助于促进某些肿瘤细胞的凋亡[5]。具有激活NFκB活性的因素有肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1（IL1）、蓖麻毒素、扶正抑瘤颗粒（FYK）、血管紧张素II（AII）、细菌脂多糖（LPS)、神经生长因子、病毒、氧自由基、物理化学因子等。另外，柔红霉素（Daunorubicin）、长春新碱(Vincristine)、阿霉素（Doxorubicin）、表阿霉素等多种应用于临床的化疗药物均可以激活NFκB。TNFα、IFNα、IFNβ、IL2、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)和促红细胞生长素(EPO)是已被批准用于临床肿瘤治疗的7种细胞因子，而它们当中的前6种也被证明与NFκB的信号传导通路有关[6]。

1.1 NFκB活性抑制剂

机体的诸多病理性改变都是由于NFκB的非正常活化所导致的。同时，肿瘤多药耐药性组织中NFκB的表达和活性异常增高，而NFκB的抑制因子IκBα的表达水平明显下降。因此，针对NFκB活性抑制剂的研究具有重要意义[7]。NFκB活性抑制剂可在不同环节阻断NFκB激活，诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。例如，通过诱导IκBα mRNA合成，IκBα表达增多，可抑制NFκB的核转位。抑制26S等蛋白酶体的功能可以减少IκB的降解，从而阻止NFκB通路的激活。此外，抑制IκB磷酸化激酶（IKK）的形成及活性可以阻止下一步的IκB磷酸化，进而抑制NFκB的转位活化。针对IKKγ亚基(又被称为NEMO)的合成多肽可进入细胞阻止NEMO与IKK的结合，从而抑制NFκB的活化和靶基因的表达[8]。反义脱氧寡核苷酸（Antisense oligodeoxyribonucleotide，ASODN）或反义寡核苷酸通过碱基配对，选择性与构成NFκB成员的基因或mRNA结合，最终抑制NFκB成员的转录或翻译过程。

目前一些NFκB活性抑制剂已经被应用于临床肿瘤的化学治疗中。例如，三氧化二砷用于治疗慢性髓细胞性淋巴瘤，实验证实其具有抑制NFκB活性的功能。研究人员还在继续进行三氧化二砷临床实验，评价其治疗其他血液病和实体瘤的效果。沙利度胺（Thalidomide）是目前应用于临床的另一种NFκB抑制剂，它可能是通过抑制IκB激酶的活性来发挥抑制NFκB活性的作用。

蛋白酶体抑制剂Bortezomib (PS341) 已经完成临床试验并被美国食品药品管理局（FDA）批准作为治疗骨髓瘤的药物[9，10]。该药物不仅可单独用于治疗肿瘤；还能增强其他化疗药物的抗肿瘤活性，并且不增加化疗药物毒副作用。随着研究的不断深入，有望在不久的将来研究开发出更多、更有效、更特异的NFκB活性抑制剂，并应用于临床。

2 NFκB抑制剂与抗肿瘤药物之间的相互作用

实验发现NFκB高表达的肿瘤细胞对抗肿瘤药物及电离射线有较高耐受性，而抑制NFκB活性可明显增加其治疗敏感性并诱导细胞凋亡[11]。目前应用于临床的预防肿瘤的化合物大多数可以抑制NFκB活化，从而抑制NFκB介导的诸多与肿瘤发生相关基因的转录，这也可能是其产生预防肿瘤疾病效应的机制之一。这些预防性化合物包括：绿茶多酚类、辣椒素（Capsaicin）、槲黄素 (Quercetin)、羟基维生素D3 （Dihydroxy vitamin D3）、白藜芦醇（Resveratrol）、拓朴异构酶Ⅰ抑制剂β拉帕醌（βlapachone）、舒林酸（Sulindac）、沙利度胺加（Celecoxib）等。上述肿瘤预防性化合物在肿瘤治疗过程中也能发挥重要的辅助疗效[12，13]。

除了前面所提到的大多数化学治疗药物能激活NFκB，例如，柔红霉素，长春新碱等；泰素(Taxol，人工半合成紫杉醇 Paclitaxel)、足叶乙甙(Etoposide)等化合物也能激活NFκB。当NFκB抑制剂与这些化疗药物或者放射治疗联合应用时，NFκB抑制剂可降低肿瘤细胞对肿瘤治疗的耐药性，增强放化疗的治疗效果，同时能减轻抗肿瘤治疗引起的毒副作用。因此，抑制NFκB的活性能起到预防和辅助治疗肿瘤的双重效果。另外，有些肿瘤预防性的化合物不仅能抑制NFκB的活性，而且自身还能诱导凋亡，有助于增强常规肿瘤放、化疗的疗效[1， 1416]。吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）被认为是目前最有效的NFκB活性抑制剂，同时，PDTC还能有效地抑制TNFα诱导NFκB活化的作用，增强TNFα的抗肿瘤活性。

3 NFκB与药物筛选

由于NFκB的广泛生理功能，尤其与免疫应答和肿瘤的发生发展关系密切，并且在肿瘤的治疗中，NFκB的抑制剂能起到很好的辅助常规放、化疗的作用，因此，NFκB成为备受人们关注的药物作用靶点。通过报告基因与转染技术，多种检测方法已经建成并用于筛选作用于NFκB通路的化合物。Moon等[17]将pNFκBSEAPNPT质粒转染入人角化细胞株HaCaT中，该转染细胞能在NFκB活化的情况下诱导分泌型胚胎碱性磷酸酶（SEAP）报告基因的表达，同时转染质粒中还包含有新霉素磷酸转移酶（NPT）基因作为选择性标记。通过检测SEAP荧光底物的变化可以确定SEAP报告基因的表达水平，进而间接反映NFκB的活性变化。该细胞检测系统可被应用于人皮肤细胞NFκB活性的量化检测，并且能应用于各种天然与合成化合物的筛选，发现治疗皮肤病的抗炎药物。同理，本文作者应用NiFtySEAP/HEK293转染细胞结合定量的TNFα，建立了可同时筛选NFκB促进剂与抑制剂的药物筛选体系，用于抗肿瘤化合物与免疫调节剂的筛选[18]。最近，Leung 等[19]向肝癌细胞（HepG2 ）转入荧光素酶报告基因pBIIXluc（包含有两个衔接的重复NFκB结合位点）和pRLTK质粒载体。通过双荧光素酶报告基因检测系统来检测细胞培养上清中萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶的活性，从而反映NFκB的转录活性。利用该检测系统，研究人员从中草药冬凌草（Isodon rubescens）中发现了一些对NFκB转录活性具有抑制作用的二萜类化合物，冬凌草甲素（Oridonin），冬凌草乙素(Ponicidin)，信阳冬凌草甲素(Xindongnin A)，以及信阳冬凌草乙素(Xindongnin B)。

为了直接检测反映NFκB活性的报告分子，王付龙等[19]建立了NFκB反应性不稳定增强型绿色荧光蛋白（d2EGFP）报告系统，作为筛选NFκB拮抗药物及研究其相关信号传导途径的工具。实验表明，NFκB反应性d2EGFP报告系统可特异、灵敏、动态地反映和监测NFκB的活性变化。另有报道将构建的能表达IκBEGFP融合蛋白的基因重组体pIκBαEGFP转染人白血病细胞株HL60后，通过定性与定量的方法，观察不同刺激物作用该细胞后荧光强度的变化，直接了解IκBαEGFP蛋白的降解情况，从而间接判断经刺激剂作用后细胞内NFκB的活化状态，可用于筛选NFκB诱导剂[21]。

当然，以NFκB作为靶点进行药物筛选也存在一定局限性。实验表明，某些细胞中NFκB活性的抑制并不足以诱导肿瘤细胞的凋亡或者增强抗肿瘤药物介导的肿瘤细胞的细胞毒作用。另外，某些实验也证实，NFκB的活化是启动凋亡所必需的，例如新必斯(Sindbis)病毒感染的细胞凋亡，Fas诱导的细胞死亡，以及对于氧化应激、缺血等情况下的相应细胞反应，甚至对于某些细胞毒性药物所诱导的细胞凋亡的启动均需要有NFκB的活化。这些特性都提示以NFκB为抗肿瘤药物筛选的靶点需要充分考虑NFκB细胞特异性的抗凋亡或者是促凋亡功能才能使相关的研究工作有更好的针对性和实用价值。

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4 小结与展望

在多种细胞中，由于基因突变、慢性炎症等因素所致的NFκB异常活化可抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、加速肿瘤细胞转移、提高肿瘤细胞对放、化疗的抗性，最终促进肿瘤的发生与发展。因此，NFκB活性抑制剂将有助于肿瘤的防治。然而，NFκB活性的广泛、持续阻断在发挥抗肿瘤作用的同时，也会影响到正常的免疫功能，甚至导致免疫缺陷以及健康细胞的凋亡。因此，有必要在深入了解不同种类细胞中NFκB活化通路的差异及其在某些疾病发生中所发挥作用的基础上，合理设计具有靶细胞特异性、NFκB和IKK等蛋白亚单位特异性的NFκB抑制剂，实现抗肿瘤和调控正常细胞功能之间的精细平衡，从而达到有效治疗效果，减少药物的毒副作用。例如，IKKβ是内在免疫反应中介导NFκB活化的必要因素，而IKKα则是非必要的；因此，IKKα特异性的抑制剂则可能选择性的抑制NFκB在一些肿瘤中的活化，而并不影响机体免疫系统[22]。

总之，在以NFκB为靶的药物研究过程中，应结合NFκB信号传导通路的各个环节综合考虑，进行有针对性、特异性的药物作用靶点和相关药物研究，开发出高效低毒的抗肿瘤新药[23]。

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肿瘤药物篇7

关键词 肿瘤 分子靶向治疗 药物

中图分类号：R979.19 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)12-0577-05

Progress in the application of molecular targeted drugs for cancer therapy

Zhan Qiong

（Department of Oncology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai，200040）

Abstract Molecular targeted therapy is a newly developed approach for cancer therapy. With the advantages of lower toxicity，tolerable side effects and higher performance，molecular targeted therapeutic drugs (MTTD) have become a critical focus in cancer research. According to the targets and the nature of these drugs，MTTD were divided into several classes，including the drugs targeting EGFR，the monoclonal antibodies to HER2/erbB2，the drugs targeting VEGF/VEGFR，the monoclonal antibodies to CD antigen in white cells，and multi-targeted drugs. In this review，we summarize the current status of molecular targeted anti-tumor drugs.

Key words cancer；molecular targeted therapy；drugs

恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗也称为药物治疗，在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用，但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响，特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。近年来，肿瘤分子靶向治疗因具有疗效高、不良反应少且轻等特点而备受瞩目，各种新型分子靶向治疗药物成为近年来的研究热点，并逐步成为临床肿瘤治疗的重要组分。

1 分子靶向治疗的特点

肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤细胞分子生物学的基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性的结构分子作为靶点、使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类治疗方法。分子靶向药物因以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点，故能更有特异性地作用于特定肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，抑制或杀死肿瘤细胞。与传统化疗药物相比，分子靶向药物可高选择性杀伤肿瘤细胞而减少对正常组织的损伤，具有低毒、高效的特点，并且可能从根本上抑制或消灭肿瘤细胞。

2 主要分子靶向药物及临床应用

目前对分子靶向治疗药物尚无统一的分类，但根据分子靶向药物的性质可分为单克隆抗体如曲妥珠单抗（trastuzumab）和小分子化合物如吉非替尼（gefitinib），也可根据作用靶点分为厄洛替尼（erlotinib）等单靶点药物和索拉非尼（sorafenib）等多靶点药物。

2.1 作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的药物

表皮生长因子受体家族包括erbB1（EGFR）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）和erbB4（HER4）4种，与配体结合后会激活许多下游信号传导通路，参与肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。erbB1和HER2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和原发性肾细胞癌等实体癌中均有过度表达。

2.1.1 以EGFR为靶点的药物

西妥昔单抗（cetuximab）是针对EGFR细胞外结构域的人-鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，与细胞表面上的受体结合后能够产生抗体依赖性的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制内皮细胞增生和新生血管形成，抑制癌细胞侵袭、转移并增强细胞毒药物和电离辐射的抗肿瘤作用。目前，西妥昔单抗已被批准用于转移性结肠直肠癌（metastasis colorectal cancer，mCRC）、NSCLC和头颈部肿瘤的治疗。Cuningham等[1]报告的一项欧洲大型、多中心临床研究评价了西妥昔单抗单药或联合伊立替康用于对伊立替康耐药的晚期结肠直肠癌患者治疗的缓解率，结果显示联合用药组的缓解率明显高于单药组（分别为22.9%和10.8％，P=0.007），中位至疾病进展时间（time to progression，TTP）也明显延长（分别为126和45 d，P＜0.001），但总生存期（overall survival，OS）没有延长（分别为8.6和6.9个月，P=0.48）。该研究证实，西妥昔单抗联合伊立替康治疗mCRC可以增强伊立替康的抗肿瘤作用、减少对伊立替康耐药性的发生。因此，西妥昔单抗于2004年在美国和欧洲被批准用于晚期结肠直肠癌的二线治疗。CRYSTAL研究[2]表明，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗能够显著延长K-ras野生型mCRC患者的OS（中位OS分别为23.5和20个月，P=0.009 3）和无进展生存（progression-free survival，PFS）时间（分别为9.9和8.4个月，P=0.001 2），并显著提高总缓解率（分别为57.3%和39.7%，P＜0.000 1）。OPUS研究[3]是在FOLFOX方案基础上加用西妥昔单抗的Ⅱ期临床研究，所得结果与CRYSTAL研究相似。西妥昔单抗联合标准一线化疗方案已成为K-ras野生型大肠癌患者的一个新的重要治疗选择。一项荟萃分析[4]入选了4 543例mCRC患者，分析显示西妥昔单抗可以明显提高化疗、生物治疗或最佳支持治疗对mCRC患者的缓解率，但会增加3～4级皮疹和腹泻的发生率。作用于EGFR的单克隆抗体还有帕尼单抗和尼妥珠单抗等，分别用于治疗mCRC和EGFR阳性的晚期鼻咽癌患者。

吉非替尼和厄洛替尼均为口服、选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有诱导细胞周期停滞、促进凋亡和抗血管生成作用。一项多中心Ⅲ期随机、对照研究（IPASS研究）显示，对于ERFR突变阳性患者，吉非替尼一线治疗优于化疗，1年PFS率为24.9%，缓解率也优于化疗（分别为71.25%和47.3%）；但对无EGFR突变患者，吉非替尼治疗的缓解率很低（分别为1.1%和23.5%）[5]。在2010年欧洲肿瘤内科学会大会上报告的OPTIMAL研究也显示，对具有EGFR突变的晚期肺癌患者，与标准两药化疗相比，厄洛替尼单药一线治疗可显著改善PFS时间（分别为13.1和4.6个月）和提高缓解率（分别为83%和36%）。目前，厄洛替尼和吉非替尼主要用于EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线、二线或三线治疗，临床研究显示以亚洲人、女性、不吸烟和肺腺癌（尤以肺泡细胞癌）患者受益最大。韩国学者Uhm等进行了一项单中心Ⅱ期随机、对照临床试验以比较吉非替尼与厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC患者的疗效，结果显示吉非替尼和厄洛替尼两组的缓解率和PFS时间均无显著差异。2010年台湾大学Wu等[6]进行的一项回顾性研究还显示，对具突变型或野生型EGFR的NSCLC患者，选用何种EGFR的TKI治疗不影响治疗效果，但在男性和非腺癌患者中，厄洛替尼更常用。在2011年美国临床肿瘤学年会上，张力等报告了一项使用吉非替尼进行维持治疗的大型III期、前瞻性、随机、安慰剂对照临床研究结果：与安慰剂组相比，吉非替尼治疗组的PFS时间明显延长（分别为4.8和2.6个月，P＜0.000 1）、疾病进展风险下降58%，缓解率、疾病控制率和生活质量也均获显著改善（P=0.000 1）[7]。

2.1.2 作用于HER2的单克隆抗体

曲妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可特异性地与HER2受体结合并影响其生长信号的传递，促进HER2受体蛋白的内在化降解，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用攻击和杀死肿瘤细胞。此外，曲妥珠单抗还可下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其它血管生长因子的活性。曲妥珠单抗于1998年9月被美国FDA批准上市，用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。5项大型临床研究（NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FINher试验）[8～11]共入选超过13 000例患者，比较了使用与不使用曲妥珠单抗辅助治疗以及使用曲妥珠单抗辅助治疗1年与2年的差别。结果显示，使用曲妥珠单抗辅助治疗1年可使乳腺癌复发相对风险减少46%～52%、死亡相对风险减少约33%。2011年St. Gallen国际乳腺癌大会达成以下共识：在蒽环类药物化疗后联合使用紫杉烷类药物和曲妥珠单抗会增加心脏毒性的风险，但疗效较化疗后序贯使用曲妥珠单抗方案好。在新辅助治疗方面，MDAC、NOAH和GeparQuattro等研究表明，与仅用化疗的新辅助治疗相比，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗能使HER2阳性的乳腺癌患者获得更高的病理完全缓解率。对HER2阳性转移性乳腺癌患者，在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不仅可改善缓解率和中位PFS时间，而且可延长OS。曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案：对曲妥珠单抗联合长春瑞滨、紫杉醇或多西他赛、或多西他赛加卡培他滨等的研究[12～15]都证实，在目前标准化疗方案中加用曲妥珠单抗能够延长TTP、提高缓解率并改善OS。曲妥珠单抗最需临床重视的不良反应为心脏毒性，原因是心肌细胞也有HER2表达，这与蒽环类药物引起的心脏毒性机制不同。曲妥珠单抗的心脏毒性是可逆的，程度也较轻，目前尚无终生累积剂量限制的报告。

另外，胃癌患者中的HER2表达率达22.1%。一项国际多中心Ⅲ期临床试验（ToGA试验）显示，化疗加曲妥珠单抗治疗可显著改善HER2阳性的进展期胃癌患者的缓解率（分别为47.3%和34.5%，P=0.001 7）和OS（分别为13.5和11.1个月，P=0.004 8）[16]。该试验结果使HER2高表达胃癌患者有了更多的治疗选择，将成为胃癌个体化治疗的新标准。

2.2 以白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）为靶点的单克隆抗体

利妥昔单抗（rituximab）是第一个应用于临床的单克隆抗体，是CD20的人-鼠嵌合型单克隆抗体，通过与B细胞及B细胞性淋巴瘤细胞上表达的CD20结合、经抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用等发挥抗肿瘤作用，美国FDA已批准其用于一线治疗CD20阳性的弥漫大B细胞性非何杰金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和滤泡性NHL。一项多中心、开放性、单组临床研究显示，利妥昔单抗与CHOP（长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）方案联合治疗弥漫大B细胞性NHL的缓解率为76%（其中完全缓解率59%）、2年无瘤生存率和总生存率分别为65.5%和68.5%，不良反应有Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少和血小板减少等[17]。2010年美国血液学年会上发表了Mint研究的6年随访结果：中位随访70个月后，在年龄小于60岁的年轻低危患者中，加用利妥昔单抗组的6年无事件生存率较单用化疗组提高（分别为74.0%和55.7%，P＜0.000 1），6年无进展生存率（分别为79.9%和63.8%，P＜0.001)和总生存率（分别为89.8%和80.0%，P=0.001)也有提高。LNH-98.5研究显示，在60～80岁的老年患者中，与单用CHOP方案相比，利妥昔单抗治疗能明显改善OS（10年总生存率分别为43.5%和27.6%）和PFS时间（10年PFS率分别为36.5%和20%）[18]。

其它以CD为靶点的药物包括以CD33为靶点的吉妥单抗（gemtuzumab）和以CD52为靶点的阿仑单抗（alemtuzumab），分别用于治疗急性髓细胞白血病和难治性慢性淋巴细胞白血病。

2.3 作用于VEGF/VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）的单克隆抗体

肿瘤血管生成是所有实体瘤的共同特征，是实体瘤生长和转移的病理学基础，与肿瘤的生长、侵袭转移的关系极为密切。现已证实，不同实体瘤血管内皮细胞所表达的生长因子及其受体均有共性，故抗血管生成已经成为肿瘤治疗的重要策略。贝伐珠单抗是一个重组的人源化抗VEGF单克隆抗体，可通过封闭VEGF而阻断其与VEGFR结合、使VEGFR无法活化而发挥抗血管生成作用。贝伐珠单抗目前被批准用于治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性肾细胞癌及胶质瘤。一些Ⅱ期临床试验结果表明，贝伐珠单抗对卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌、晚期胰腺癌和晚期肝癌也可能有良好疗效[19]。

2.4 多靶点TKI

索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，又可通过抑制VEGF和血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）而阻断肿瘤新生血管形成、间接抑制肿瘤细胞生长。临床研究表明，使用索拉非尼治疗能够延长肝癌和肾癌患者的生存时间，美国FDA已批准其用于治疗不能切除的肝癌和晚期肾癌。索拉非尼的最常见不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心/食欲不振。

舒尼替尼（sunitinib）是一新型多受体TKI，能在阻断VEGF和PDGFR、抑制肿瘤生长的同时阻断向肿瘤细胞供血，2006年已在欧美获准用于治疗经使用细胞因子疗法治疗无效的晚期或转移性肾细胞癌患者以及经使用伊马替尼治疗无效的晚期胃肠道间质肿瘤患者[20]。该药最常见的不良反应为腹泻、皮肤变色、口炎、虚弱、疲劳和味觉改变，亦有导致甲状腺功能减退的报告。

拉帕替尼（lapatinib）是一可同时抑制EGFR和HER2的小分子TKI，可进入细胞内直接阻断表皮生长因子受体的磷酸激酶活性，并能通过血脑屏障，可能对肿瘤脑转移治疗有效。一项国际性多中心Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌的疗效。2008年美国国立癌症网络指南已将拉帕替尼联合卡培他滨列为用于治疗HER2阳性的复发或转移性乳腺癌的推荐方案。另一项Ⅲ期临床试验显示，对经既往标准方案治疗无效的EGFR过表达的晚期肾小细胞癌患者，拉帕替尼能阻止肿瘤生长并延长患者的OS[21]。

3 分子靶向药物的不良反应

与化疗药物相比，分子靶向药物的不良反应相对较轻，常见的有恶心、腹泻、乏力、蛋白尿、高血压和痤疮样皮疹。但也有一些不良反应十分严重且难以恢复，特别是皮肤反应、间质性肺炎和心血管不良反应。

1）皮肤反应。多见于作用于EGFR的药物，包括表皮生长不良导致的痤疮样皮疹、皮肤皴裂、疼痛和色素沉着等，多发生于颜面、上胸背部和手足皮肤。

2）心血管不良反应。主要包括高血压、左心室射血分数下降、心肌缺血/梗死、QT间期延长和血管栓塞。年老及伴有心血管疾病者更易发生这些不良反应，故对这些有心血管高危因素的患者应特别慎重并进行必要的监控，同时避免与蒽环类药物等可影响心血管功能的化疗药物联用。

3）肺间质性疾病。多发生于EGFR TKI治疗患者，利妥昔单抗等也可引起。一旦发生，需及早停用并积极应用大剂量糖皮质激素治疗。

4）神经系统毒性。最近发现长期应用利妥昔单抗等靶向药物可导致神经系统毒性，虽不常见，但一旦发生通常较严重，具体包括多灶性脑白质病变以及进展性和可逆性后脑白质病变综合征等，主要发生于既往接受过化疗的患者中。

5）肾损伤。贝伐珠单抗有肾毒性，最常见表现是蛋白尿（21%～64%）。在索拉非尼的II期临床试验中，19例（41%）患者出现了蛋白尿。在舒尼替尼治疗肾癌的II/III期临床试验中，尽管蛋白尿报告例较少，但分别有9例（14%）和66例（17.6%）患者出现肌酐水平升高。蛋白尿的出现意味着肾小球滤过屏障的结构遭到破坏，其程度决定所需采取的治疗措施，其中对中度（1 g/24 h＜尿蛋白≤3 g/24 h）或严重（尿蛋白＞3 g/24 h）蛋白尿患者需要请相关专家会诊以决定是否应使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等药物治疗、是否可继续使用抗血管生成药物治疗。如果出现了肾损伤或肾病综合征，必须停用抗血管生成药物，同时进行积极的对症治疗。

4 分子靶向治疗的问题及展望

随着分子靶向药物的临床应用越来越广泛，逐渐出现了一些非常值得重视的问题，包括：如何更好地选择疗效预测指标，使靶向药物治疗更加个体化？靶向药物应何时开始使用，与常规化疗方案如何联合才能取得更好的疗效？肿瘤是一种多因素疾病，联合应用多个靶向药物是否更有利于控制肿瘤？这一系列问题都需进行大量的、坚实的基础和临床研究方能回答。

分子靶向治疗尽管临床应用时间较为短暂，但已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向。如能将分子靶向治疗和其它治疗手段更好地结合起来，必可进一步提高肿瘤的治疗效果和改善患者的生存质量。

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肿瘤药物篇8

恶性肿瘤是人类最常见疾病之一,其病死率在许多国家仅次于心血管系统疾病,在有些大城市已跃居第1位,在许多国家有上升的趋势,因此恶性肿瘤已成为日趋严重的医疗和社会的主要问题。目前对恶性肿瘤的早期诊断,提高生存率等方面都没有取得突破性进展,对肿瘤的治疗仍是手术、放疗、化疗、中医、免疫治疗为主的综合治疗,特别是采用化疗以降低肿瘤的复发率,从而提高生存率,在肿瘤的治疗中也起着重要的作用,下面就在应用化疗药物的一点临床体会介绍如下。

严格掌握化疗知识

护士应熟悉各种抗肿瘤药物分类作用及原理,细胞动力学知识,熟悉病人的联合用药方案,准确按日、按时、按量给药,并注意大剂量、冲击疗法的剂量较常规剂量高出几十倍至数十倍具有潜在的危险性。掌握各种抗肿瘤药物的给药途径,熟练掌握静脉穿刺技术,预防药液外漏和栓塞性静脉炎的发生是保证化疗顺利进行的重要环节。此外尚需掌握各种抗肿瘤药物的稀释和保存方法。如去甲长春花碱(诺维苯,NVB)要求低温保存,从冰箱中取药后需立即注射,在室温30℃时需15分钟滴完;顺铂需避光;泰索帝有过敏反应发生的可能,需格外谨慎,注意生命体征的监测,要求在具备有抢救条件的情况下输注,现有抗肿瘤药物大多为细胞毒药物,缺乏选择性,特别对增殖旺盛的正常组织如骨髓,口腔、胃肠黏膜等损害较大,护士应熟悉各种药物的不良反应,采取有效措施,预防以至减轻它的发生并注意要与肿瘤发展或其他合并症相鉴别,其中有些反应与精神因素有关。

应用化疗药物的防护

①严格按照护理的操作规程,戴好手套、口罩、帽子,有条件的可穿一次性防护衣;②为防止操作时手套被安瓿划破,需垫以无菌纱布打开;③抽取药液时,应插入双针头其一将瓶内多余的空气排出,另一针头抽药,防止瓶内压力过高,造成药液外漏;④冷冻粉剂安瓿被打开时有溅出的危险,需用无菌纱布包裹,并将溶剂缓慢注入瓶底,待粉末湿透后再摇动;⑤如不慎将药液溅到皮肤上或眼内,立即用大量清水或生理盐水冲洗,特别是应用长春新碱(VCR)、去甲长春花碱时应注意;⑥遇到药液溢到桌面和地上,应用纱布吸尽,再用肥皂水擦洗,纱布按污物处理;⑦注射器、输液器、针头均需为一次性的,用后密封塑料袋,以防蒸发污染室内空气;⑧不可在工作区进食或饮水;⑨定期对护士进行体格检查,包括白细胞及分类等。

化疗病人常见的不良反应

恶心、呕吐:多种化疗药物均可引起不同程度的恶心、呕吐反应,大剂量顺铂引起恶心、呕吐发生率为100%,紫杉类恶心、呕吐反应发生率为59%,草酸铂为64%。

骨髓抑制:绝大多数化疗药物为剂量限制毒性,以白细胞抑制为主,如拓扑替康导白细胞减少,发生率39%～88%但也有血小板减少及贫血的发生,如泰索帝的血小板抑制率为12.9%,贫血为85.5%。

神经毒性:紫杉醇的周围神经毒性发生率为52%,草酸铂发生率为82%。

心血管毒性:蒽环类、紫杉类、烷化剂等常可导致心血管毒性,紫杉类引起无症状短暂的心动过缓发生率为29%,心电图异常为30%。

黏膜炎:烷化剂抗代谢生物碱类及紫杉类抗肿瘤药等均可引起消化道黏膜炎症,如紫杉类的发生率39%。

过敏反应:紫杉类、植物碱类足叶乙甙等抗癌药物可引起不同程度的过敏反应,紫杉类的发生率为39%,其中严重过敏反应占20%。

对化疗中几种常见不良反应的防治

恶心、呕吐的防治:护理人员需向家属及病人主动讲解营养知识,说明增加营养对提高治疗效果和机体免疫功能有重要的作用,宜少量多餐,化疗期间清淡饮食,多食水果、蔬菜,对恶心、呕吐较严重的病人,可将早餐提前,午餐禁食晚餐晚进,避免呕吐,鼓励病人多食一些可口的食物,尽量为病人创造一个清洁、舒适、愉快的进食环境,必要时给予止吐药。

肿瘤药物篇9

 静脉化疗是一种治疗恶性肿瘤的重要手段，但若发生药物渗漏或处理不当，轻者引起局部肿胀、疼痛；重者可引起周围组织坏死，甚至造成功能障碍。近年来，随着联合化疗方案和抗肿瘤新药在临床上的广泛应用，国内护理同行对静脉化疗渗漏的预防和处理各抒己见，百家争鸣。临床上也取得了良好的效果。现从护理角度，对有关静脉化疗渗漏的预防和处理进行详述。

    1  化疗药物渗漏的预防

    1.1  注射部位选择  目前，临床上对恶性肿瘤患者多采用两种以上药物联合化疗，且病程较长。因此，应根据药物性质选择适当的注射部位，建立系统的静脉使用计划。一般应由细小静脉到大静脉，由远心端到近心端，忌用末梢循环差的静脉，并采用交替注射法，如左右上肢静脉交替使用，使损伤的静脉得以修复。

    1.2  注射方法  首先，我们应尽量避免操作中机械性损伤，机械性损伤是造成静脉化疗药物外渗的主要因素。为避免操作中机械性损伤造成静脉化疗药物外渗，应提高静脉穿刺的一次成功率，避免反复穿刺。其次，通过使用非损伤性溶液（生理盐水10~20 ml）进行静脉穿刺,以避免由于穿刺不成功而造成的化疗药物外渗。再次，要注意妥善固定针头，避免针头滑脱或刺破血管壁。输液完毕，拔针时采用指腹同时按压皮肤和血管两个穿刺点3～5 min。肿瘤患者多在短期内需进行反复多次化疗。因此，应指导他们保护好血管，经常轻轻按摩四肢末梢血管，搓手背、足背，参与气功锻炼等，以增加血液循环及血管弹性。

    1.3  合理使用药物  应正确掌握给药方法，不能用有化疗药液的针头直接穿刺血管或拔针，用药前后可冲管、中间给药；静推时边推药边抽回血，确保药物在血管内;给药浓度不宜过高,速度不宜过快。

    2  化疗药物渗漏的处理

    若发现化疗药渗出后，应立即停止点滴，吸出药物。局部使用解毒剂：对抗药物的损伤效应，灭活渗漏药物，加速药物的吸收和排泄。并将局部冷敷，不宜热敷。冷敷可使局部血管收缩，减轻局部水肿和药物扩散，从而减轻局部组织的损害。（1）局部封闭：生理盐水8 ml+利多卡因2 ml;（2）外敷:用50％硫酸镁+地塞米松10 mg冷湿敷中药湿敷;（3）中药湿敷：金黄散。

    3  注意事项

肿瘤药物篇10

[关键词] 抗肿瘤药物；护士；职业损害；组织环境；护理管理

[中图分号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（b）-0038-04

[Abstract] Anti-tumor drugs can exert suppressive and cytotoxic effect on both human tumor and normal tissues. With the rapid development and wide clinical application of anti-tumor drugs， the risk of the occupational contact with the drugs increases dramatically and the issues about drug-associated occupational hazard require more attention. Heretofore， we reviewed recent documents about the hazard and preventive strategies of the nurse occupational contact with the anti-tumor drug in order to better understand the risk of the drug contact and the necessity of the occupational protection. It would also help to establish and administrate a more timely and effective protective policies and strategies against anti-tumor drug contact in hopes of ensuring the group safety and health of the nurse population.

[Key words] Anti-tumor drugs； Nurse； Occupational damage； Tissue environment； Nursing management

从1940年后期抗肿瘤药物问世以来，已有50多种抗肿瘤药物用于癌症治疗，细胞毒性剂具有致突变、致癌及致畸作用[1]。接触抗肿瘤药物的护士通常可通过多途径将药物吸收进入体内，成为潜在的身体损害因素。我国目前80%的医院未达标，导致接触抗肿瘤药物的护士长期暴露于抗肿瘤药物的威胁中，多数医院并没有采取相关安全防护措施及教育，暴露结果严重，护士职业暴露的风险处于高危，对群体健康造成威胁[2]。现将近年来职业性接触抗肿瘤药物对护士的损害和防护研究现况综述如下。

1 抗肿瘤药物造成护士职业损害的原因

药物可通过多途径进入护士体内：①运输配置抗肿瘤药物过程中的针剂或安瓿瓶被撞碎、稀释时人工振荡使药物在稀释瓶内压力增高及排气不规范等导致药液喷洒，形成含有毒性微粒的气溶胶或气雾，污染似乎看不见，但时常发生（>30%），其通过皮肤、口及呼吸道进入人体[3]。②在给予抗肿瘤药物治疗过程中，药物静脉推注前的排空气体、针头在推注时连接不紧、在输液时药物从输液管道连接处外漏等，室内配药空气中所测的抗肿瘤药物浓度是510 ng/m3，以上均可使药物由呼吸道、皮肤吸收入体内[4]。③护理抗肿瘤药物治疗患者的护士接触到抗肿瘤药物治疗患者的呕吐物、汗液、尿液或被其污染的物品时，等于接触到含有低浓度的抗肿瘤药物[5]。

2 职业接触抗肿瘤药物护士的健康损害特点

2.1 临床学特点表现为多系统损伤

抗肿瘤药物威胁着配置和执行操作的护士健康，护士在直接接触抗肿瘤药物后会产生部分早期不良反应及急性反应症状。早期急性反应是一种机体自身的防御反应，常表现为疲劳、头痛、脱发及焦虑等现象，变态反应、眼睛不适等刺激症状，严重者可导致组织坏死[6-7]。抗肿瘤药物侵入人体后由肝脏代谢，经肾脏排出体外，因此常表现为黄疸、转氨酶增高、血清肌肝、尿素氮升高或轻度蛋白尿等。抗肿瘤药物还会引起心血管、神经系统、生殖系统、胃肠道的毒性反应[8-9]。对综合医院的418名肿瘤相关科室的护士健康状况进行调查，研究结果示，接触抗肿瘤药物频繁程度不同的护士自身健康状况存在差异[10]，主要表现在精神异常、外周淋巴细胞水平下降及妊娠异常方面。薛岚等[11]在类似的抗肿瘤药物接触前瞻试验研究中证实，接触抗癌药组护士的淋巴细胞DNA断裂发生率明显高于对照组（非接触组），且DNA断裂的程度与对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.01），其研究结论是长期接触抗癌药的护士有潜在的淋巴细胞DNA损害危险。单细胞凝胶电泳法测定接触抗肿瘤药物护士血中的外周血淋巴细胞DNA损害的发生率及DNA损害的程度远高于正常值[12]。通过抗肿瘤药物对正常人体外培养淋巴细胞染色体的致畸变效应实验研究，从细胞水平认识及证实其损害DNA、抑制RNA、蛋白质合成的遗传毒性及致癌性[13-14]。染色体畸变分析和微核测定证实，接触组的微核率、外周血淋巴细胞染色体损伤和异常淋巴细胞染色体畸变率明显比对照组高，且染色体畸变率与工龄呈正相关[15]。

2.2 影响妊娠及胎儿发育

根据赵树芬等[16]对京津地区五所医院590名有生育史或已婚护士的715次妊娠进行的回顾性研究报告，证明护士在孕期职业接触抗癌药组，足月产率明显比对照组低，而早产率、自然流产率及子代先天缺陷率明显比对照组高，且子代先天缺陷率与接触抗癌药的频次、剂量呈正相关。有研究对北京、天津、包头24所公立医院873名护士的1021次妊娠情况进行回顾性的群组调查，研究结果表明职业接触抗癌药可导致护士妊娠剧吐、妊娠贫血、自然流产、先天畸形等妊娠并发症及不良妊娠结局的风险增加，其不良妊娠结局与接触抗癌药水平呈正相关[17-19]。

2.3 全面降低机体免疫功能

李茂莲等[20]研究中，选择接触抗肿瘤药物5种以上的护士为接触组，无抗肿瘤药物接触史的健康志愿者为对照组，检测两组血常规和血清免疫球蛋白的变化，结果证实，接触组的外周血白细胞数、粒细胞数、淋巴细胞数及血清免疫球蛋白IgG较正常对照组减少，免疫球蛋白IgA、IgM也有下降趋势。究其原因，主要是护士在工作中缺乏防护意识或防护不当，抗肿瘤药物长期多途径进入人体内，从而导致一系列毒性反应，类同抗肿瘤治疗时的毒副作用，如脱发、白细胞降低等。徐世杰等[21]、张连珍等[22]用染色体畸变试验和胞质阻断微核试验来评价职业性接触抗癌药物导致的遗传毒性风险程度，结果证实，接触组护士的微核细胞率和染色体畸变率比正常对照组增高，且工龄与染色体畸变率相关，证实接触剂量与染色体畸变率存在剂量反应关系。类似的研究检测结果也显示，长期接触抗肿瘤药物科室护理人员的实验组与不接触组比较，血清免疫球蛋白IgG、外周血白细胞数及淋巴细胞数含量明显降低[23]。

3 职业防护现状及对策

3.1 我国职业接触抗肿瘤药物的护士防护现状

管理落后、防护设施配备不足是我国职业接触抗肿瘤药物防护的突出表现。调查结果示，国外在抗肿瘤药物的职业防护研究方面比国内起步早，国内目前尚未建立统一的肿瘤专科护士培训及资格认证机构[24]。邓亚琴等[25]、刘瑞芝等[26]、周芳芳等[27]研究发现的问题：①领导对特殊职业损害相关问题的重视不足；②特殊岗位资金投入缺乏；③特殊职业防护管理系统不健全；④特殊安全防护用具方面指南有待完善；⑤化疗防护设备匮乏等。其次是护士岗前及在岗培训少，继续教育缺乏动力。研究表明，护理培训资料不足、培训师资缺乏，职业中接触抗肿瘤药物的安全防护指引总量仅5.7%，二级医院占7.9%，三级医院占22.0%[28-29]。职业防护中普遍存在操作细节不到位，人为增加暴露风险的问题。

3.2 职业接触抗肿瘤药物的防护对策

3.2.1 正确管理引导、加强干预措施 研究表明，在工作岗位、工作经验、分工类型、继续教育和意识水平、护理操作之间有显著差异，且呈正相P。因此，护士应接受抗肿瘤相关的继续教育来提高依从安全条例的执行水平，从而降低抗肿瘤药物潜在危害[30-31]。徐波等[32]研究结果表明，岗前培训结合使用生物安全柜配制抗肿瘤药物可很好地预防护士毒副作用的发生，这与提前进行干预模式设计密切相关，经过培训和使用个人安全防护措施的护士尿液里未发现抗肿瘤药物。同时做好全程污染水平监测，实验证实，选择氟尿嘧啶作为标准药物，通过取样法来监测其污染水平，被认为是有效评估预防污染和污染过程的方法[33]。

3.2.2 规范护士岗前及在岗培训，加强防护意识 为了使护士减少认知误区而导致侥幸心理，应当从主动和被动两个方面加强学习接触抗肿瘤药物的相关知识，培养慎独精神，促使其主动认识防护措施的重要性和紧迫性，积极、主动执行防护操作手册，主动接受有针对性的培训和健康教育。作为医院和相关管理部门应予系统、完整的岗前及在岗培训，必要时可通过开设专项护理学习班；请有关专家及防护专管员传授抗肿瘤药物用药知识；纠正对防护用具使用仅了解不全的问题[34-35]。

3.2.3 强调和操作规章流程，注重防护细节 护士暴露在较为复杂、变动的多种类、多形式的接触抗肿瘤药物环境工作流程中，首先要求接触抗肿瘤药物的护士熟悉抗肿瘤药物的防护措施，具有防护意识，操作谨慎，护士职业接触抗肿瘤药物在工作各环节均可造成职业暴露，多篇文献分析总结对策如下[36-37]：①加强对药物引发的自身不良反应无意识；②正确选择或使用防护用具；③严格按规章流程执行操作；④正确处理意外事故；⑤不遵守规章制度。

3.2.4 正确选择干预对象，建立护士体检档案 建议在临床治疗中接触化疗用药3～6个月的护士都必须尽早建立个人健康体检档案，而且12个月内再次体检一次，每次的存档内容应包括以下项目：一般情况和职业性接触化疗药物情况。一般情况指血液常规项目检查及临床体征的不良反应情况的检查，如刺激性咳嗽、眼睛黏膜不适等症状；消化道症状；口腔炎、溃疡症状；皮疹及皮肤反应；脱发、轻度头痛以及月经紊乱症状等。职业性接触化疗药物情况：接触药物种类、输药次数、配药次数、处理化疗药物溢出次数和剂量、处理化疗污染物及排泄物次数和剂量、使用防护用具情况、化疗药物使用管理情况、安全柜类型和保养情况等。

4 小结

综上所述，需要我们更多了解抗肿瘤药物对护士职业的危害因素及危害现状，及时制订有效的接触抗肿瘤药物防护干预对策，提高管理、认识水平，增进接触抗肿瘤药物防护的规范性和自觉性，才能提高接触抗肿瘤药物护士的健康水平，把职业损害程度降到最低。

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