临床药师对原因不明发热患者的药学服务

1临床资料

患者，男性，78岁，身高175cm，体重63kg。主因“间断发热2月，再发半月”入院。2月前无明显诱因出现间断发热，抗感染、中药(具体品种用法用量不详)治疗可好转，半月前无明显诱因再次发热，体温均在38.5℃以上，无时间规律，最高达40℃，伴畏寒、寒战，轻微咳嗽，有痰不易咳出，喘息、气急明显，自服解热镇痛药(具体品种用法用量不详)5天、静点左氧氟沙星(0.3g，1次/日)10天，效果不佳。为进一步诊治入我院。既往史：无特殊，无药物过敏史。查体：体温38.6℃，心率75次/分，呼吸24次/分，血压110/70mmHg。消瘦，呼吸急促，急性病面容，口唇略发绀，右肺底可闻及湿啰音，双下肢浮肿，桶状胸，肋间隙增宽，其它无异常。诊断：发热原因待查。

2抗感染治疗方案及药学服务

第1天：最高体温38.6℃，取痰、血做细菌培养，给予哌拉西林钠舒巴坦钠抗感染治疗。第2天：体温36.6℃，白细胞(WBC)6.20×109•L-1，中性粒细胞比值(NEU)66.20%，单核细胞比值18.50%。C-反应蛋白(CRP)132mg•L-1、红细胞沉降率(ESR)97mm•h-1、降钙素原(PCT)0.18ng•ml-1，胸部CT示：双侧间质性炎症，肺气肿，右侧胸腔少量积液，肝、肾功能正常。继续抗感染治疗。临床药师药学服务：由患者的症状、体征及炎症指标CRP、ESR、PCT的升高，并结合胸部CT，提示感染性疾病，并高度怀疑由细菌引起，且不排除真菌所致感染，建议临床医师做真菌葡聚糖试验，被采纳。理由：①在国内不明原因发热的病因以感染、肿瘤、结缔组织－血管性疾病占前3位+。感染性疾病是不明原因发热的第一位原因，可高达30%～60%，其中以细菌引起的感染性不明原因发热居多；②非病毒感染。PCT是一种蛋白质，当严重细菌、真菌、寄生虫感染以及脓毒症时它在血浆中的水平升高，病毒感染时PCT不会升高；③真菌？患者高龄、既往应用过抗菌药、肺间质疾病等均是真菌感染的高危因素，虽然侵袭性真菌感染时PCT可以增高，但局灶性真菌感染PCT很少增高，尤其免疫抑制及中性粒细胞减少合并真菌感染时患者的PCT不升高，因此PCT结果对真菌感染的诊断价值也是有限的。初始抗感染选用哌拉西林钠舒巴坦钠，临床药师认为合理。首先分析一下患者院外静点左氧氟沙星治疗效果不佳的原因：①未覆盖病原菌？参考《社区获得性肺炎(CAP)诊断和治疗指南》：需入院治疗、但不必收住ICU的患者，常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染(包括厌氧菌)、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等。左氧氟沙星除厌氧菌、呼吸道病毒未覆盖外，对以上其他病原菌均有良好的抗菌作用；②病原菌产生耐药？参考《CAP诊断和治疗指南》，近期应用过抗生素，常见病原体为耐药肺炎链球菌、肠道革兰阴性杆菌、铜绿假单胞菌。由此分析示左氧氟沙星仅对耐药肺炎链球菌抗菌作用差。综上分析，选用哌拉西林钠舒巴坦钠合理的理由：①哌拉西林钠舒巴坦钠主要用于铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致的感染，对多数革兰阳性菌亦有抗菌活性，同时对厌氧菌也有抗菌活性；②哌拉西林钠舒巴坦钠是哌拉西林钠与舒巴坦钠按不同比例组成的复方制剂，其中舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用；③哌拉西林与左氧氟沙星作用机制不同，可以增加抗菌的敏感性。左氧氟沙星是通过抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶)的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用，而哌拉西林钠主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。

第3天：体温37.3℃，轻微咳嗽，发热时喘息、气急；右肺可闻及湿啰音。痰培养示：未发现致病菌；抗核抗体正常。加用多西环素联合抗感染。临床药师药学服务：与临床医师共同制定抗感染方案，加用多西环素联合抗感染。初始治疗后48～72h应对病情和诊断进行评价。该患第2天体温虽有下降，但第3天又升高，提示感染控制不佳。分析原因：药物未能覆盖致病菌或特殊病原体感染(如分枝杆菌、真菌等)。多西环素的抗菌谱除对常见的革兰氏阳性球菌，阴性杆菌具有很好的抗菌作用外，还对衣原体，立克次体，支原体等有抑制作用，其机制是通过干扰敏感菌的蛋白质合成。因此哌拉西林钠舒巴坦钠联合多西环素既可通过不同机制作用增强细菌对药物的敏感，还可在增加抗菌强度的同时扩大抗菌谱。

第5天，仍发热，最高体温38.3℃，轻微咳嗽，几乎无痰，真菌葡聚糖试验阴性；为进一步明确诊断相应的检查结果示：腹部彩超：脾大，脾不均质改变；肥达氏试验、布氏杆菌凝集试验阴性；肝炎抗体阴性；肿瘤癌胚抗原(CEA)：3.21ng/ml。继续治疗。

第6天：体温39.5℃，仍较高，甲状腺彩超示：双侧颈部淋巴结可见。因淋巴结较小，不易穿刺明确诊断。

第7天：最高体温39.2℃，血培养示：未发现致病菌。改用亚胺培南西司他丁联合替考拉宁抗感染治疗。临床药师药学服务：患者一直发热，临床医师分析病情仍然考虑为感染性疾病引起。临床药师分析哌拉西林钠舒巴坦钠(已用6天)联合多西环素抗感染治疗已超过72小时，患者体温并没有下降，提示抗感染治疗无效，建议应调整方案，临床采纳。在药物遴选上，药师分析患者院内外应用了多西环素和左氧氟沙星，此两药对特殊病原体：衣原体和支原体等均有良好的抗菌活性，而该患者体温未有下降趋势，同时结合阴性结果的布氏杆菌凝集试验，提示该患并非特殊病原体所致感染，耐药菌的可能性较大，因此选药应在原有的抗菌谱基础上侧重于具有抗耐药菌的活性上。Mohnarin2011年度全国细菌耐药监测：分离出前3位的革兰阳性菌分别是金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌，高度敏感的药物有利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁等；分离出前3位的革兰阴性菌分别是大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌，前2位对碳青霉烯类药物的敏感率在96%以上，铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物的敏感率在70%以上。综上针对耐药的革兰阴性菌药师建议选用亚胺培南西司他丁；而针对耐药的革兰阳性菌，药师考虑患者高龄，应把安全性放在第一位并兼顾经济学，因此药物在万古霉素和替考拉宁中选择。朱婉凌、李娟等认为两者在治疗革兰阳性菌的疗效上差异不大，而安全性替考拉宁则明显优于万古霉素，因此药师建议的方案是亚胺培南西司他丁联合替考拉宁抗感染，临床采纳。第9天：最高体温38.8℃，亚胺培南西司他丁联合替考拉宁治疗已超过48小时，患者仍然发热，针对病因全科进行病例讨论，结论为考虑淋巴瘤可能，准备骨髓穿刺进一步明确，停用全部抗菌药物，观察；第11天：停药第2天体温有所下降，但第3天又开始上升，最高38.5℃，患者自行口服氯霉素片；第13天：体温降至正常，症状减轻；第14天：体温正常，骨髓穿刺结果：粒红比例正常，伴粒系核左移，未见异常细胞。患者出院，住院期间，对患者进行药学监护，未出现任何药物不良反应。临床药师药学服务：患者自行服用氯霉素片，虽是无医嘱用药，但临床却有效，究其机理临床药师查阅文献，并无相关报道。服药期间临床药师对该患者及监护的家属进行了用药宣教及追踪观察。该患出院后，口服氯霉素(剂量同前)1个月，期间体温正常，遂自行停药。而在第4个月(深秋季节)，患者再次出现发热症状，并前往其他医院诊治(具体治疗不详)，依然无法明确诊断，治疗无效，死亡。

3小结

患者原因不明发热，临床医师通过抗核抗体、肥达氏试验、布氏杆菌凝集试验、肝炎抗体及骨髓穿刺细胞学检查等结果判定为感染性疾病引起，但感染灶不明确。临床药师在无明确的病原微生物检验结果参考下，与临床医师积极协作，通过查阅文献对用药过程中出现的问题进行了认真分析，为临床用药提供了合理化的建议，优化了治疗方案。在治疗期间临床药师每天都到病床前对患者进行用药教育及心理沟通。患者出院后临床药师还进行用药跟踪及回访，通过临床药师的努力，不仅使患者树立了用药的信心，还赢得了患者的信赖与合作。药学服务是多方面的，临床药师作为医患之间沟通的桥梁，不仅保证了患者用药的安全性和有效性，提高患者的用药依从性，还丰富了药学服务的内涵。

作者:杜玉娟 刘小玲 刘治军 单位:内蒙古自治区人民医院药学处 卫生部北京医院药学部