乳腺癌保乳手术后放疗研究

【摘要】乳腺癌患者行乳腺切除术后的总体生存率与保乳手术后辅助放疗的总体生存率相似，术后辅助放疗可使乳腺癌患者总体生存率升高。影响乳腺癌术后放疗效果的主要因素有放疗方法、放疗体位、放疗呼吸方式、患者年龄、乳腺的体积及形态、肿瘤分期和分型等。本文对乳腺癌保乳手术后放疗的研究进展进行综述，分析影响放疗效果的因素。

【关键词】乳腺癌;保乳手术;放疗;调强放射疗法;容积调制电弧疗法

目前，乳腺癌已超越肺癌成为全球女性发病率最高的癌症。据国际癌症研究机构统计，2020年乳腺癌在全球绝大多数国家中居发病谱和死因谱首位，新发病例226.1万例，死亡病例68.5万例，分别占女性癌症新发和死亡总数的24.5%和15.5%［1］。乳腺癌保乳手术后放疗有助于降低乳腺组织及其附近淋巴结肿瘤复发的风险，降低病死率。在没有三维人体成像技术之前，乳腺癌放疗早期局部区域疾病的检测依赖临床检查，局部和系统疾病之间的关系很难诊断。随着放疗技术的发展，目前已经可以量化器官辐射剂量并评估高危器官风险。本文对乳腺癌保乳手术后放疗的研究进展进行综述，分析影响放疗效果的因素。

1乳腺癌保乳手术后的放疗方法

保乳手术后全乳放疗是防止早期乳腺癌复发和转移的标准治疗方法。调强放射疗法(IMRT)、切向IMRT、容积调制电弧疗法(VMAT)、场内技术的三维共形放射疗法、深吸气屏气(DIBH)技术、三维立体定向适形放射疗法(3D-CRT)、质子束放射疗法(PBRT)等现代放疗技术均有助于改善目标体积的覆盖范围并降低正常组织照射剂量。IMRT可将包括乳腺癌在内的许多肿瘤对相邻正常结构的放射剂量降至最低。当然一些新技术也在研究中，临床疗效仍需长期的随访研究来验证。1．1乳腺癌保乳手术后不同全乳放疗技术的效果比较Xie等［2］对常规切线、场内技术的三维共形放射疗法、混合IMRT、IMRT、VMAT、非共面VMAT以及多弧VMAT7种保乳手术后全乳放疗技术的效果进行了比较，结果表明多弧VMAT和非共面VMAT是早期乳腺癌患者保乳手术后的首选放疗技术，其中3%继发对侧乳腺癌;多弧VMAT对肺和心脏的平均照射剂量最低，继发性肺癌的终生归因风险、组织并发症发生率和发生冠状动脉事件的风险最低;非共面VMAT的适形靶区覆盖率最高，具有最低的最大肺剂量和最低的心脏剂量，以及第二低的继发性肺癌终生归因风险、继发性肺癌和冠状动脉事件风险;标准体积VMAT的对侧乳腺平均照射剂量和最大照射剂量最低，终生归因风险次之。Liu等［3］对保乳手术后3种放疗方法的剂量学差异进行比较，15例左乳腺癌保乳术后患者的处方剂量为5000cGy，3D-CRT、IMRT和VMAT3种方案均可满足术后放疗的临床剂量要求，IMRT和VMAT计划的目标具有更好的一致性，VMAT计划具有减少检测单位和治疗时间的优势。Karpf等［4］研究发现，与切向VMAT相比，左侧乳腺癌保乳手术后采用切向IMRT技术显著降低了风险器官的照射剂量以及正常组织的总剂量和接受总剂量5%的全身体积，并使对侧肺和对侧乳腺的超额绝对风险(EAR)明显降低。但切向VMAT具有更好的同质性和一致性。Reardon等［5］研究也表明，IMRT和VMAT在靶标覆盖、一致性和同质性方面提供了出色的结果。乳腺癌保乳术后的最佳放疗方法可能因患者的解剖结构和乳腺癌的偏侧性而异。必要时，可采取俯卧位将心脏从乳腺上物理移位。IMRT和VMAT与传统的3D-CRT比较，可以更好地将高剂量与目标区域整合，但牺牲了暴露在低剂量辐射下的更多组织(对侧乳腺和肺)。PBRT提高了靶区的覆盖率和剂量体积对靶区的适形性，并可显著降低高危器官和整体的剂量。先进的放疗方法可通过提高靶区覆盖率和/或减少关键器官的暴露来提高治疗率。1．2乳腺癌保乳手术后不同放疗技术的二次癌症风险临床中常采用器官当量剂量(OED)来评估乳腺癌放疗后各器官继发性癌症的EAR。EAR的总体估计表明，场内技术的三维共形放射疗法引起乳腺癌放疗的继发性癌症风险低于IMRT和VMAT［6］。由于长期生存率的提高，降低保乳治疗后的二次癌症风险变得更加重要。有研究［7］使用OED来估算乳腺癌放疗后二次癌症的风险。研究共收集10例代表性乳腺癌患者进行计算机断层扫描，采用3D-CRT、切向IMRT、多束IMRT和VMAT技术，创建差分剂量体积直方图(dDVHs)并计算OED。使用线性指数和高原模型评估同侧、对侧肺癌和对侧乳腺患二次癌症的风险。结果显示3D-CRT或切向IMRT后的二次癌症风险在线性模型下比多束IMRT或VMAT低34%，在线性指数模型和高原模型下比多束IMRT或VMAT低50%。Xiang等［8］报道，原发癌患者IMRT治疗后二次癌症风险与3D-CRT相似，而PBRT后二次癌症风险较低。在未来的工作中需要进一步确定PBRT的成本效益，筛选最适合的人群。1．3乳腺癌保乳手术后不同年龄患者的放疗技术选择有研究［9］报道，在年龄较大的早期乳腺癌患者中，大多数接受常规分次放疗，而约20%接受IMRT治疗。相对于大分割，二者的治疗成本更高。Xie等［2］研究发现，全乳IMRT和大分割VMAT在早期老年乳腺癌患者中是可行的，并且患者耐受性良好，大分割VMAT的急性和晚期放疗相关副作用风险较低。由于年轻女性患者在临床中的代表性不足，加上对后期毒性的担忧，大分割在年轻女性患者中的使用仍存在争议。Shaikh等［10］研究结果表明，采用4种前瞻性方案对50岁以下女性患者进行低分割全乳照射，随访5年美容效果良好。1．4乳腺癌保乳手术后不同乳腺体积患者放疗技术的选择及其美容效果针对小乳腺，Jin等［11］报道，与常规切线场、场内技术的三维共形放射疗法、多束IMRT和VMAT技术相比，切向IMRT技术减少了对较小乳腺保乳手术后正常组织的辐射剂量，并保持了合理的靶标均匀性。针对大乳腺，Corbin等［12］报道，在肥胖和大乳腺保乳手术后患者中，使用大分割不会增加急性皮肤毒性。在美容效果方面，有研究发现，与常规放疗相比，无论乳腺尺寸大小，IMRT均能显著减少Ⅱ～Ⅲ级皮炎的治疗时间，减轻皮炎的严重程度［13］。Shah等［14］研究结果表明，IMRT技术可以降低传统和加速全乳照射的毒性。在乳腺较大的保乳手术后女性中，除急性皮肤反应外，采用IMRT加速全乳照射的毒性率与传统全乳照射相当。与常规放疗相比，IMRT可降低急性脱皮严重程度，乳腺大小是急性皮肤毒性最重要的影响因素。目前，急性放射性皮炎不良事件的分级依赖主观的红斑等级评价，并且无法测量脱皮的变化，因此需要进一步研究乳腺癌患者症状和生活质量的改善情况及其美容效果，以评估IMRT的价值［15］。

2乳腺癌保乳手术后的放疗体位和呼吸方式

在亚洲女性保乳手术后放疗研究中，俯卧位可使乳腺照射的目标体积更精确，均一性更强;在美容效果方面可减少一系列皮肤反应的发生率以及靶器官外组织的辐射剂量和范围，对心脏和肺有一定的潜在益处。2．1乳腺癌保乳手术后放疗体位对高危器官的影响俯卧位可以降低乳腺外器官的剂量体积从而降低毒副作用。随着乳腺癌患者生存率的提高，乳腺癌治疗后生活质量的改善成为研究的重点。由于心脏靠近辐射场，尤其是在左乳腺照射期间，心脏暴露于有害辐射，使心脏疾病的风险增加4%～7%［16］。乳腺癌术后放疗可导致肺癌的发生率增加［17］。Lymberis等［18］进行了一项前瞻性研究，共纳入100例乳腺癌患者，结果表明俯卧位可减少所有患者的肺照射量，并减少87%左乳腺癌患者的心脏照射量。Krengli等［19］报道，与仰卧位比较，俯卧位可使所有接受乳腺癌辅助放疗患者的同侧肺部剂量降低，并且左侧乳腺癌患者的心脏照射剂量更低。Deseyne等［20］对俯卧位和仰卧位的全乳+淋巴结照射剂量进行比较发现，俯卧爬行体位可以较好地覆盖乳腺和淋巴结，同侧肺、甲状腺，对侧乳腺、对侧肺和食道的备用性更好，而心脏和肱骨头的照射剂量相当。亚洲女性保乳手术后采取俯卧位放疗对于减少高危器官剂量具有更多优势。Chung等［21］通过研究相对较小乳腺的左侧乳腺癌患者保乳术后俯卧位放疗的可行性发现，俯卧位放射疗法可能会使部分小乳腺患者受益，因其可在达到适当的靶器官覆盖率的同时大幅度地挽救正常器官。Takahashi等［22］研究仰卧位和俯卧位全乳放疗下乳腺和高危器官的剂量体积直方图，并分析急性和晚期毒性的发生频率和严重程度，结果表明，俯卧位的乳腺照射可改善日本大乳腺患者计划目标体积(PTV)的均一性，并降低高危器官剂量。Yu等［23］报道，尽管患者接受部分乳腺外照射治疗(EB-PBI)时，高危器官剂量均值在俯卧位和仰卧位均达到了理想的剂量限制，但俯卧位可减少照射野内的心脏体积，3D-CRTEB-PBI在俯卧位显示出与治疗目标更好的剂量一致性，对肺部的照射剂量更低。2．2乳腺癌保乳手术后放疗体位对美容效果的影响保乳手术后俯卧位放疗可减少一系列皮肤不良反应，尤其是在大乳腺和/或下垂乳腺患者中有更明显的优势。Veldeman等［24］研究结果表明，大乳腺患者保乳手术后采取俯卧位全乳照射治疗比仰卧位治疗有更好的美容效果。Mulliez等［25］对俯卧位和仰卧位全乳腺照射的急性毒性进行比较，俯卧位治疗的剂量覆盖率得到提高、均匀性得到改善，并且超量用量、急性皮肤脱屑和湿性脱屑均减少，皮炎、水肿、瘙痒和疼痛的发生率也有所降低。2．3乳腺癌保乳手术后放疗时呼吸方式的选择呼吸方式可以改变高危器官的放射剂量和覆盖体积，如持续气道正压通气(CPAP)和DIBH。乳腺癌患者术后放疗时使用CPAP辅助可以减少心脏照射剂量［26］，左侧乳腺癌患者更耐受，CPAP能否保护左侧乳腺癌患者正常组织有待进一步研究。Verhoeven等［27］报道，全乳放疗中标准仰卧位自由呼吸、深吸气屏气门控和俯卧位的乳腺体积覆盖率相等，其中肺部剂量最低的是俯卧位，在DIBH中通过仰卧位进行门控可降低心脏、左冠状动脉前降支剂量，保护对侧乳腺。另有研究发现，与自由呼吸比较，中度深度吸气屏气下进行主动呼吸控制可以减少乳腺外高风险器官的IMRT照射剂量［28］。Lai等［29］对左乳腺癌术后放疗患者DIBH与自由呼吸的差异进行了Meta分析，结果显示，与自由呼吸组相比，DIBH组可以更有效地降低心脏剂量、左冠状动脉前降支剂量和左肺剂量，2组之间的目标覆盖率比较差异无统计学意义。放疗时患者屏气可将心脏压低并远离放疗区域，减少左乳腺癌放疗时心脏的辐射量。尽管屏气技术有明显的剂量学受益，但尚未广泛使用，因屏气方案需要专业的设备，经济成本高，而自主屏气技术不需要任何专业设备。

3乳腺癌病理分型及分期与保乳手术后放疗分割模式的选择

早期浸润性乳腺癌患者行保乳或全乳切除术后主要使用大分割放疗，但晚期乳腺癌较少行大分割放疗。根据照射范围可分为大分割全乳放疗(Hypo-WBI)和部分乳腺大分割放疗。早期乳腺癌的大分割放疗是一种有效的辅助治疗，使用VMAT进行大分割放疗是乳腺导管原位癌(DCIS)的可行选择［30］，但需要更长的随访时间来评估其临床疗效和远期毒性。Pinnarò等［31］研究发现，3周的Hypo-WBI可使保守手术后的浸润性乳腺癌具有良好的肿瘤学结局。一项纳入Ⅰ～Ⅱ期浸润性癌或DCIS保乳手术后患者的研究结果表明，保乳手术后进行为期3周的低分割VMAT辅助治疗患者具有良好的耐受性，且局部控制最佳［32］，但需要长期的随访数据来评估其晚期毒性和临床结果。Ott等［33］分析了局部三维适形加速放疗对部分早期乳腺癌患者的可行性和疗效，研究对象为乳腺癌或DCIS患者，中位随访时间为25.5个月。3年局部复发率为2.1%，1级放射性皮炎发生率为34.7%，未发生≥3级的晚期副作用，具有良好的美容效果。综上所述，乳腺癌保乳手术后进行放疗可通过提高靶区覆盖率和/或减少高危器官的暴露来提高疗效并减少并发症。这些放疗技术可通过增加剂量、强化或大分割改善预后，但也有待进一步随访验证。新的放疗技术在不同年龄乳腺癌保乳手术后患者之间的疗效不一，但与常规放疗一样，乳腺的大小是急性皮肤毒性最重要的预后影响因素，对于肥胖和大乳腺的女性，乳腺癌保乳手术后放疗考虑HypoRT，小乳腺患者考虑切向IMRT，不建议VMAT用于小乳腺左侧乳腺癌。与仰卧位比较，放疗中选择俯卧位可减少高危器官剂量，避免急性皮炎，有较好的美容效果。CPAP、DIBH呼吸方式可减少心脏、前降支和对侧乳腺的辐射剂量，延长患者存活时间。大分割放疗对早期乳腺癌有重要意义，但还需要长期的随访数据证实。临床可将放疗体位、呼吸方式和新技术与乳腺的大小、乳腺癌病理类型相结合，为不同个体制定不同的放疗方案。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者：王嘉颖 陶振洲 张树琦 曹广 骆成玉 单位：首都医科大学附属北京安贞医院普外科