中药治疗口腔黏膜炎疗效分析

中药口腔黏膜炎疗效口腔黏膜炎（oralmucositis，OM）是化疗常见的并发症，在接受常规剂量化疗的肿瘤患者中发生率为20%~40%，而对于接受高剂量化疗的癌症患者发生率高达80%[1]。化疗所致口腔黏膜炎常表现为口腔疼痛、黏膜溃疡，可影响患者进食、说话及睡眠，导致患者生活质量下降，严重者可出现口腔黏膜广泛糜烂，诱发感染、败血症等全身并发症，影响患者化疗进程。目前临床上预防化疗所致口腔黏膜炎尚无特效药，以生理盐水、碳酸氢钠溶液以及碘伏等药物为主要预防手段取得的效果不甚理想[2]。寻找安全有效的药物来降低化疗所致口腔黏膜炎的发生率，使患者顺利完成化疗并减轻治疗过程中带来的不适感显得尤为重要。化疗所致口腔黏膜炎属中医“口疮”“口糜”范畴[3]。近年来，涌现了诸多中医药制剂与常规西药相比预防化疗所致口腔黏膜炎的临床随机对照试验，这些试验显示中药以其辨证灵活、组方多样、用药精良等优势，在临床预防口腔黏膜炎的发生方面取得了显著成效。本研究基于循证医学的思想，采用Meta分析的研究方法，系统评价中药预防化疗所致口腔黏膜炎的有效性，以期为今后预防口腔黏膜炎的临床用药提供参考依据。

1资料与方法

1.1文献检索方法。计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（WanfangData）、PubMed、Embase、CochraneLibrary等国内外主要数据库中有关中药预防化疗所致口腔黏膜炎的随机对照试验（RCT），检索时限均为各数据库建库时间至2019年4月。中文检索词包括“口腔黏膜炎”“口腔溃疡”“口腔炎”“化疗”“中医药”“中药”“中草药”等，根据不同数据库的检索规则选择相应的主题词、关键词、自由词等多种组合检索方式。英文检索词以“oralmucositis”“oralulcer”“chemotherapy”“traditionalChinesemedicine”“TCM”“Chinesemedicine”“Chineseherbalmedicine”“Chinesetraditionalmedicineherb”为主题词或关键词分别组合。1.2文献纳入标准。①纳入文献中的研究对象为经组织或细胞病理学明确诊断为恶性肿瘤并且需要行化疗的患者，在接受化疗前患者口腔黏膜均无异常，患者的性别、肿瘤的类型、组织病理分期、化疗方案等均不限。②干预措施：中药组采用纯中药制剂治疗，对照组采用西医常规治疗；治疗方式不限，可以为含漱、涂擦、口服、含漱后吞服等。两组给予相应干预措施的时间应是接受化疗前或化疗之日起，疗程不限。③文献的研究类型为国内外公开发表的有关纯中药制剂与单纯西药预防化疗所致口腔黏膜炎的临床随机对照试验，语种不限。④结局指标包括口腔黏膜炎总发生率、口腔黏膜炎严重程度情况、不良反应发生情况等。化疗所致口腔黏膜炎的诊断标准参照世界卫生组织（WHO）抗肿瘤药物口腔黏膜毒性的分级标准[4]：0度：口腔黏膜无异常；Ⅰ度：口腔黏膜出现红斑、疼痛；Ⅱ度：口腔黏膜出现红斑、溃疡，可进一般饮食；Ⅲ度：口腔黏膜出现溃疡，只进流质饮食；Ⅳ度：口腔黏膜溃疡，不能进食。当出现Ⅰ度以上（包含I度）可诊断为口腔黏膜炎。口腔黏膜炎总发生率（p/%）=（Ⅰ度+Ⅱ度+Ⅲ度+Ⅳ度）例数/总例数×100%。两组发生口腔黏膜炎严重程度情况：Ⅰ度口腔黏膜炎发生率（p/%）=Ⅰ度发生例数/总例数×100%；Ⅱ度口腔黏膜炎发生率（p/%）=Ⅱ度发生例数/总例数×100%；Ⅲ度口腔黏膜炎发生率（p/%）=Ⅲ度发生例数/总例数×100%；Ⅳ度口腔黏膜炎发生率（p/%）=Ⅳ度发生例数/总例数×100%。1.3排除标准。①非临床随机对照试验，如动物实验、名老中医经验总结、综述、个案报道等；②研究对象并非因接受化疗药物治疗所导致的口腔黏膜炎；③干预措施中中药组为联合用药或非纯中药制剂或无西药对照组；③结局指标不符合WHO抗肿瘤药物口腔黏膜毒性的诊断标准或结果未作统计学处理的文献；④重复发表的文献。1.4文献质量评价。应用Cochrane偏倚风险评价工具对纳入研究的方法学质量进行评价，包括随机方法、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评价者的盲法、结果数据的完整性、选择性报告结果及其他偏倚7个条目，每个条目参照Cochrane偏倚风险评价标准分别做出“低风险”“不清楚”或“高风险”的评价。1.5资料提取。2名研究者独立提取所纳入的研究中患者的一般情况、干预措施、结局指标等资料，若遇分歧则由第三方参与讨论，协商解决。1.6统计方法。运用Revman5.3软件进行统计学异质性检验以及资料的合并分析。首先对各研究间进行异质性检验（检验水准为0.05），当P＞0.1，或I2＜50%，各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行分析；反之则提示各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型。对资料进行合并分析时，计数资料采用相对危险度（relativerisk，RR）及其95%的可信区间（confidenceintervals，CI）进行分析，计量资料采用标准均数差及其95%CI进行分析。若结局指标纳入样本量较少，数据不足以合并时，则采用描述性分析。针对每个结局指标，采用逐一剔除其中单个文献后再统计的方法，对Meta分析结果进行敏感性分析。在同质研究数量允许的情况下，采用漏斗图评估发表偏倚情况。

2结果

2.1文献检索结果。检索各大数据库初步获得395篇文献，将所有文献导入Notexpress3.2文献管理软件，经软件剔重、阅读文题和摘要后，完成初筛，共剔除不相关文献285篇。对剩下的110篇文献通过阅读全文，参照纳入及排除标准进一步筛选后，最终纳入7篇文献[5-11]，共666例患者，其中中药组338例，对照组328例。文献筛选流程见图1。2.2纳入研究的基本特征。最终纳入7项[5-11]随机对照试验文献，研究对象均为需接受化疗的肿瘤患者，纳入文献的基本特征见表1。纳入的研究中，2项研究[8-9]为化疗前用药，5项研究[5-7，10-11]为化疗第1天开始用药，治疗时间不等。中药组均为中药复方制剂，其中6项研究[5-8，10-11]使用方式均为含漱，1项研究[9]为含漱联合口服；对照组均为西药治疗，所选药物包括稀碘伏、制霉菌素片、甲硝唑氯化钠注射液、复方洗必泰含漱液、朵贝尔氏液等，6项研究[5，7-11]使用方法均为含漱，1项研究[6]使用方法为含化。根据第7版《中药学》[12]教材中的药物分类体系，将所纳入的文献中药组中涉及的中药，根据其功效进行分类。高频药物为黄柏、连翘、冰片、五倍子等。结果见表2。2.3纳入研究的偏倚风险评估。根据Cochrane偏倚风险评价标准进行评价。所纳入的7篇文献中仅1篇[5]采用随机数字表法进行分组，偏倚评估为“低风险”，其余6篇文献均提及随机，但尚未说明具体随机方法，偏倚评估为“不清楚”；所有文献均未提及分配隐藏，评价为“不清楚”；7篇文献均未说明受试者、研究人员以及结局评价者是否实施盲法，均评价为“高风险”；7篇文献均完整报道了每个结局指标，未出现失访及脱落，全部文献均报道了预设结局指标，故结局指标的完整性及选择性报告偏倚均评价为“低风险”；对于其他偏倚尚无充足信息判断，故偏倚评估为“不清楚”。2.4Meta分析结果。2.4.1中药预防化疗所致口腔黏膜炎的疗效纳入的7篇文献[5-11]均报道了Ⅰ度以上（包含Ⅰ度）口腔黏膜炎的发生情况，共666例患者，其中中药组338例，对照组328例。异质性检验结果提示各研究间无统计学异质性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效应模型分析效应量。Meta分析结果显示，与单纯西药比较，中药治疗可降低化疗所致口腔黏膜炎的总发生率，两组间的差异有显著统计学意义（RR=0.46，95%CI[0.35，0.60]，P＜0.00001），见图2。逐一剔除单篇文献后，对剩余文献重新进行Meta分析，异质性检验结果变化不大，RR值波动在0.46左右，均P＜0.00001，依次剔除其中单个文献后其前后的分析结果无显著性差异，提示此次Meta分析结果较为稳健，中药降低化疗所致口腔黏膜炎总发生率优于单纯西药。2.4.2不同严重程度口腔黏膜炎的发生率2.4.2.1化疗所致Ⅰ度口腔黏膜炎的发生率共7篇文献[5-11]报道了化疗所致的Ⅰ度口腔黏膜炎的发生情况，涉及666例患者，中药组338例，对照组328例。各研究间无明显异质性（P=0.46，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示在降低化疗所致的Ⅰ度口腔黏膜炎的发生率方面，中药与西药比较，两组差异无统计学意义（RR=0.89，95%CI[0.59，1.33]，P=0.56），见图3。敏感性分析表明，依次剔除单篇文献重新进行Meta分析，P值波动在0.23~0.93，Meta分析结果前后未见显著性差异，提示结果较为稳健。2.4.2.2化疗所致Ⅱ度口腔黏膜炎的发生率7篇文献[5-11]报道了两组患者化疗所致Ⅱ度口腔黏膜炎的发生率，共包括666例患者，中药组338例，对照组328例。各研究间无统计学异质性（P=0.19，I2=31%），采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果提示在降低Ⅱ度化疗所致口腔黏膜炎的发生率方面，中药优于单纯西药，两组差异具有统计学意义（RR=0.39，95%CI[0.22，0.68]，P=0.0009），见图4。敏感性分析提示Meta分析结果较为稳健。2.4.2.3化疗所致Ⅲ度口腔黏膜炎的发生率所纳入的7篇文献[5-11]均报道了Ⅲ度化疗所致口腔黏膜炎的发生情况，共666例患者，中药组338例，对照组328例。经异质性检验，各研究间无统计学异质性（P=0.84，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，中药治疗可降低Ⅲ度化疗所致口腔黏膜炎的发生率，与西药相比，两组间的差异有显著统计学意义（RR=0.13，95%CI[0.05，0.35]，P＜0.0001），见图5。敏感性分析提示Meta分析结果较为稳健。2.4.2.4化疗所致Ⅳ度口腔黏膜炎的发生率3篇文献[6，8-9]报道了Ⅳ度化疗所致口腔黏膜炎的发生情况，共涉及218例患者，中药组109例，对照组109例。各研究间异质性检验结果提示无统计学异质性（P=0.86，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示中药降低Ⅳ度口腔黏膜炎的发生率方面优于对照组，两组间差异有统计学意义（RR=0.20，95%CI[0.04，0.89]，P=0.03）。然而，当逐一剔除何春玲、刘丰、胡爱群的研究，对余下的两项研究重新进行结果合并行敏感性分析时，其Meta分析结果均发生了显著性变化。敏感性分析提示该结局指标Meta分析结果稳定性较差。中药与西药比较，二者对Ⅳ度化疗所致口腔黏膜炎的预防作用的差异，有待于今后纳入更多的研究及更大样本量后方可得出进一步结论。2.4.3不良反应仅1项研究[5]报道了两组不良反应的发生情况，中药组52例患者，其中有不良反应3例，占5%；西药组50例患者，其中不良反应9例，占18%。两组预防化疗所致口腔黏膜炎时所引起不良反应的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2.5发表偏倚评估由于各结局指标所纳入Meta分析的文献数量均＜10篇，参照Cochrane系统评价手册制定的原则和方法，不建议采用漏斗图评估是否存在发表偏倚，因此未分析结局指标发表偏倚情况。

3讨论

本研究通过收集各大数据库中药对比西药预防化疗所致口腔黏膜炎的研究，系统评价了两者预防化疗所致口腔黏膜炎的疗效。结果表明，与西药比较，中药可降低化疗所致口腔黏膜炎的总发生率，两者差异有显著统计学意义（P＜0.00001）；在比较不同程度口腔黏膜炎发生率时，中药与西药在降低Ⅰ度口腔黏膜炎的发生率方面，两者差异无统计学意义（P＞0.05）；但在降低Ⅱ、Ⅲ度口腔黏膜炎的发生率方面，中药疗效均优于西药（P＜0.01）；对于Ⅳ度化疗所致口腔黏膜炎的预防，两组间的差异有待于纳入更多的研究以进一步分析。不良反应方面，纳入的7篇文献中仅有1篇文献对不良反应进行了报道，且两组不良反应发生率均较低，两组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。化疗药物通过抑制DNA合成从而影响细胞再生、成熟和修复过程，直接导致口腔黏膜炎的发生[13]。化疗所致口腔黏膜炎归属于祖国医学“口疮”“口糜”范畴。《素问•至真要大论》曰：“少阳之复，大热将至，火气内发，上为口糜”，指出口疮的发生常与火热之邪有关。然《寿世保元》云：“口疮如服凉药而不已者，乃上焦虚热，中焦虚寒，下焦虚火，各经传变”；《圣济总录》亦记载：“又有胃气弱，谷气少，虚阳上发而为口疮者。”从历代医家对于口疮的病因病机分析可知，火热上扰、气虚阴火内生、阴虚火旺上灼等皆可发为本病。化疗所致口疮为肿瘤患者继发于药毒之后，其病因病机相比于传统的“口疮”更为复杂，因而针对本病的防治更不可执一而论，当求其本。现代医学单纯采用抗感染等药物预防，皆为寒凉之品，疗效往往大打折扣。纵观本研究所纳入的文献，中药组的中药组成药物多以清热燥湿、泻火解毒、滋阴凉血、补气健脾及活血化瘀为主要功效。此时，中医药因人制宜，量体裁衣的优越性更加彰显，因而中药在降低化疗所致口腔黏膜炎的总体发生率及降低Ⅱ度、Ⅲ度化疗所致口腔黏膜炎的发生率方面均优于西药对照组。虽然本研究纳入的各研究间的异质性较低，但尚存如下的局限性：①纳入研究的方法学质量评价结果普遍偏低，根据Cochrane偏倚风险评估工具逐条进行回答，仅有1篇文献描述了具体随机方法，所有的文献均未提及分配隐藏、是否实施盲法及有无其他偏倚的存在。所纳入的研究存在明显的方法学质量的不足，对本次Meta分析结果造成一定程度的影响。现有证据只能提示中药在预防化疗所致口腔黏膜炎方面具有一定的疗效，未见明显不良反应发生。②结局指标的评价较为单调。受到纳入文献报道的可合并的结局指标的限制，本研究仅从口腔黏膜炎的总体发生率及不同严重程度口腔黏膜炎的发生率方面进行了疗效评价，不良反应仅有1篇文献报道，只采用了描述性分析，疗效评价的全面性及系统性方面有所欠缺。③所纳入的研究虽然详细介绍了中药含漱剂量及频次、疗程长短等内容，但针对某一结局指标，相同对照方式下的研究数量极其缺乏，因此并未行亚组分析。④由于本研究只纳入7篇文献，考虑文献数量较少，并未采用漏斗图行发表偏倚评估，无法排除发表偏倚。综上，中药预防化疗所致口腔黏膜炎的疗效及安全性有待更多大样本、多中心、高质量的研究进一步验证。

作者:张健烽 张耀耀 程淼 刘云霞 单位:1.浙江中医药大学 2.杭州市第三人民医院