慢性淋巴细胞白血病并文献复习探讨

时间:2022-10-29 09:09:05

慢性淋巴细胞白血病并文献复习探讨

慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)是成熟B淋巴细胞的恶性肿瘤,以外周血、骨髓和淋巴组织中出现大量克隆性增殖的小淋巴细胞为特征。CLL中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)受累导致神经系统症状很少见,一项Mayo诊所针对4174例CLL患者的队列研究发现,有症状的CNS受累仅占0.4%[1]。本文报道1例以CNS症状首发的CLL,历经诊断脑血管病、血管炎、多发性硬化,且治疗无效后确诊为CLL,经过伊布替尼治疗后症状改善,但继发重症肺部感染死亡,尸检病理证实CLL脑受累,并行相关的文献复习。

1病例资料

患者,男,64岁,因“左侧肢体无力伴言语不清1周”2019年9月9日就诊于神经内科,患者入院前1周无明显诱因突发左侧肢体无力,行走不稳,言语欠清,入院前3天出现语速减慢、反应迟钝、饮水呛咳、口角流涎,头颅MRI平扫示:右侧放射冠、胼胝体膝部、双侧额叶多发急性-亚急性梗塞灶,双侧基底节及放射冠多发陈旧梗塞灶,为进一步诊治入院。体检患者神志清楚,左侧中枢性面舌瘫,左下肢肌力4+级,右侧病理征阳性。既往史:心房颤动12年,同年患脑梗。有吸烟史。入院诊断考虑:急性脑梗死,考虑脑血管病,给予抗血小板聚集、降血脂、改善微循环治疗。CTA未见明确灌注异常。患者脑血管良好与脑内大面积梗塞灶不符,进一步筛查导致脑病的其他原因,如自身免疫病及肿瘤等。血常规:WBC10.99×109/L,淋巴细胞比例39.0%,HGB97g/L,PLT141×109/L。ESR82mm/h,CRP1.2mg/dL。自身抗体:ANA胞浆型1∶40,抗dsDNA抗体(-)。肿瘤标志物未见异常。经食管超声心动图未发现血栓,不支持心源性脑梗塞。腰穿:脑脊液压力150cmH2O,脑脊液常规、生化、副肿瘤抗体、细菌真菌涂片、血和脑脊液自身免疫性脑炎NMDA受体抗体、抗神经节苷脂抗体GM1、抗神经抗原抗体(Ri+Hu+Yo)均未见异常。脑脊液病理未见肿瘤细胞。患者病情逐渐加重,左侧偏盲,左侧鼻唇沟浅,伸舌明显左偏,左侧偏瘫,双侧病理征阳性。9月20日复查头MRI部分病灶较前范围扩大。ANCA结果回报cANCA(+),pANCA、PR3、MPO(-),神经内科考虑血管炎可能,9月25日起给予甲泼尼龙80mg静脉滴注4d,之后序贯甲泼尼龙60mg口服。经激素治疗后症状无改善,再次复查腰穿,脑脊液:白蛋白378mg/L,Ig48.1mg/L,IgG寡克隆区带弱阳性,血清IgG寡克隆区带弱阳性,神经内科考虑患者可能为多发性硬化,10月4日开始给予甲泼尼龙500mg静脉滴注2d,240mg×3d,120mg×3d,之后改为甲泼尼龙40mg口服。激素足量治疗2周患者症状仍无改善,复查WBC16.17×109/L,淋巴细胞比例38.5%,淋巴细胞5.93×109/L。外周血涂片:淋巴细胞占45%,主要为小淋巴细胞。IgA62mg/dL,IgG849mg/dL,IgM1580mg/dL。血蛋白电泳:M蛋白16.8g/L。血免疫固定电泳:单克隆IgM-λ。再次腰穿,脑脊液免疫分型(图1):单克隆B淋巴细胞占25.5%,表达CD19、CD20、CD5。外周血免疫分型:可见CD5+单克隆小B淋巴细胞占29.58%,轻链限制性表达λ,表达CD19、CD20、CD5、CD23dim、CD200、CD22,不表达CD10、FMC7、CD38和CD34,CLLRMH免疫标志积分为4分。PET/CT未见异常代谢活性增高灶。经外周血及脑脊液免疫分型患者确诊:CLLCNS受累,2019年10月15日从神经内科转入血液科,骨髓形态:淋巴细胞占49%,幼稚淋巴细胞占2.5%。骨髓免疫分型(图2):B淋巴细胞占26.68%,表达同外周血,CLLRMH免疫标志积分为4分。骨髓活检病理符合CLL。外周血FISH:RB1扩增的异常信号占55.8%,未见ATM缺失、CSP12扩增、D13S25缺失、P53缺失。脑脊液二代测序:检测到CREBBP、KMT2C、MAPK1、PCLO、SOX11、TET2、USH2A基因突变。诊断:CLL,伴有RB1扩增,RaiⅢ期累及CNS。给予每周2次甲氨蝶呤10mg、地塞米松5mg鞘内注射,10月21日给予口服伊布替尼420mgQd,患者从9月25日起开始激素治疗,转入血液科时仍服用甲泼尼龙40mgQd,因此甲泼尼龙逐渐减量。患者治疗期间意识状态改善,对答流利,11月11日复查血常规:WBC13.04×109/L,淋巴细胞比例45.8%,HGB111g/L,PLT168×109/L,血红蛋白升高,复查脑脊液免疫分型:未见异常B淋巴细胞。患者2019年11月14日出现发热、咳嗽、咳白粘痰,Ⅰ型呼吸衰竭,胸部CT平扫(图3):两肺多发结节、弥漫磨玻璃密度影,考虑真菌感染,不除外PCP。甲型流感核酸、乙型流感核酸、呼吸道合胞病毒-DNA、CMV-DNA、EBV-DNA、T-SPOT、X-pert均阴性。G试验<10,GM试验0.52(≥0.5阳性),痰培养白色假丝酵母。停用伊布替尼,先后给予卡泊芬净、美罗培南、复方磺胺甲噁唑、斯沃、替加环素、头孢他啶、克林霉素、更昔洛韦抗感染,丙种球蛋白支持治疗,效果不佳,11月21日辅助T细胞30.55个/μL(404~1612)。1月22日转入呼吸监护室,支气管肺泡灌洗液PCP(+),CMV-DNA(+),培养未见细菌、真菌。11月26日因脓毒性休克、弥散性血管内凝血、弥漫性肺泡出血死亡。患者去世后行头颅、肺脏及骨髓尸检。尸检病理:骨髓病理示造血组织有增生,三系比例大致正常,其间可见灶性小淋巴细胞聚集,结合免疫组织化学符合CLL。免疫组织化学:CD20(多灶+),CD3(T细胞+),CD21(-),BCL2(-),CD10(散在+),BCL6(-),CD5(多灶+),CD23(-),Cy-clinD1(-),Ki67(+/-),CD138(+/-),λ(-),κ(+)。脑膜可见灶性少量淋巴细胞浸润,部分淋巴细胞停留在间隙中,经免疫组织化学证实为CD20(+)的小B淋巴细胞。肿瘤组织广泛侵犯脑小血管及蛛网膜下腔,引起淋巴瘤性脑病,脑多发性软化灶形成,脑水肿。肺:巨噬细胞广泛散在浸润,细胞质内可见不规则嗜伊红的包涵体,符合病毒感染(呼吸道合胞病毒可能性大)。可见霉菌感团,呈锐角分支,并可见竹节状分布,符合侵袭性曲霉菌病。尸检结论CLL,CNS,肺部曲霉菌感染,病毒感染。

2讨论及文献复习

本例患者为中年男性,以肢体无力、言语不清等神经系统症状为首发临床表现,外周血淋巴细胞增多,脑脊液、骨髓、外周血免疫分型可见CD5阳性的单克隆小B淋巴细胞,无肝脾、淋巴结肿大,诊断伴有CNS受累的CLL,未发现高危细胞遗传学改变。患者脑脊液二代测序提示存在CREBBP、TET2突变,虽然在CLL发生Richter转变的患者中3种最常见的突变基因是TP53、TET2和CREBBP[2],本例患者PET/CT检查并未发现Richter转变证据。经过鞘内注射化疗及伊布替尼治疗1个月,患者言语功能恢复正常。但治疗过程中出现重症肺炎,积极联合抗感染治疗无效,随后患者出现脓毒性休克、弥散性血管内凝血、弥漫性肺泡出血、多脏器功能衰竭,最终死亡。尸检病理证实CLL脑受累,肺部曲霉菌感染、病毒感染。CLLCNS受累少见,可以表现为各种不同的神经系统症状,容易造成诊断延迟。本例患者以CNS症状为首发临床表现,历经诊断脑血管病、血管炎、多发性硬化,且治疗无效后确诊为CLL。高达47%的CNS受累的CLL患者出现首次神经系统症状与诊断之间出现延迟,中位延迟时间为6个月(1~90个月)[3]。患者平均年龄64.5岁,59.7%为男性,从诊断CLL到出现神经系统症状的平均时间为32.3个月(0~144个月),其中27.9%的患者在CLL诊断时出现神经系统症状[4]。CLL中枢受累的症状是非特异的,最常见的是认知行为症状,其他症状包括头痛、颅神经麻痹、感觉异常、乏力、步态异常、癫痫发作、尿失禁、视觉改变等[1,5-6]。最常见的CNS定位是软脑膜(55.0%),脑实质浸润相对较少,首选的影像学检查是增强MRI,脑脊液细胞学检查结合免疫表型在CLL中枢受累的诊断中至关重要,在已报道的病例中,43.4%的诊断完全基于脑脊液的检查结果[4]。CLL细胞浸润CNS的机制尚未明确,可能通过穿孔的脑血管迁移到蛛网膜下腔,或直接从种植的脑膜延伸,或通过颅神经根的神经鞘,Galla-stegui发现1例患者CLL脑实质受累的部位与既往心房粘液瘤相关脑栓塞的部位相同[7-8]。本例患者尸检发现肿瘤组织广泛侵犯脑小血管及蛛网膜下腔,引起淋巴瘤性脑病。尚未发现能有效协助及早发现CLLCNS受累的危险因素[5],CLLCNS受累与临床特征(如Rai分期、既往CLL治疗、病程、疾病进展)或CLL预后因素(如IGHV、ZAP-70、FISH、CD49d)无明确相关性[1,9]。目前尚无针对CLLCNS受累的标准治疗方案。文献中最常用的治疗方法包括鞘内注射化疗、局部放疗、全身化疗(如含有氟达拉滨的化疗方案FCR等)[1,7,9]。CNS受累的CLL患者预后较差,平均总生存期为3.79年[6]。从诊断CNS受累开始,CLL患者的中位总生存期为12个月[1]。BTK抑制剂伊布替尼已经成功用于CNS套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤[10-11],一项回顾性研究中6例CNS受累的CLL患者接受伊布替尼治疗,其中4例曾接受中位6线治疗,所有患者均达缓解,3例完全缓解,3例部分缓解,其中5例患者在中位随访8个月时存活,1例患者在开始治疗9个月后死亡时神经系统仍为完全缓解状态[3]。NCCN指南建议一线使用伊布替尼治疗CLL。本例患者接受伊布替尼治疗后疾病稳定,言语功能恢复正常,但因继发重症肺部感染死亡。CLL患者因免疫功能障碍而容易感染,伊布替尼作为BTK抑制剂可能抑制中性粒细胞、巨噬细胞的功能,抑制TNF-α、IL-6、CXCL12等细胞因子和趋化因子的产生[12]。伊布替尼对IL-2诱导的T细胞激酶有脱靶抑制作用,有可能是促成机会性感染发生的机制之一[13]。一项Ⅰb期研究发现,使用伊布替尼治疗的18例原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤患者中有7例(39%)发生了侵袭性曲霉病,2例在伊布替尼单药治疗期间出现肺和中枢神经系统曲霉病,这2例患者均在伊布替尼治疗前接受了激素治疗,尽管接受了抗真菌治疗,患者死于曲霉病,尸检证实在患者的肺和脑内存在曲霉菌,另外5例感染出现在伊布替尼联合化疗期间,然而研究者并未发现曲霉菌感染与CD4、CD8细胞计数以及伊布替尼血药浓度有相关性[11]。Ahn等[14]发现接受伊布替尼单药治疗的CLL患者第11期杨亚姿,等.以中枢神经系统症状首发的慢性淋巴细胞白血病1例并文献复习·318·CD4+T细胞计数和IgG水平与PCP感染风险无关,提示伊布替尼可能是独立于CD4+T细胞计数的真菌感染危险因素。本例患者在伊布替尼治疗前曾接受长期大剂量激素治疗,也增加了患者机会性感染的风险。在伊布替尼治疗的前6个月中感染的风险似乎最高,此后感染风险降低,可能是由于伊布替尼的长期免疫重建所致,患者血IgG水平逐渐下降,而IgA水平上升,其中IgA水平增加大于50%的患者感染率较低[15]。单中心的回顾性队列研究发现,随访2.70年(0.03~6.40年),接受伊布替尼单药或联合化疗或激素治疗的CLL或其他淋巴增殖性疾病的患者侵袭性真菌感染的发生率为3%[16]。伊布替尼治疗相关的侵袭性真菌感染发生率相对较低,目前指南未推荐预防性抗真菌治疗[17],并且由于伊布替尼与伏立康唑等强CYP3A4抑制剂有显著的药物相互作用,如必须使用CYP3A4抑制剂治疗感染时,应注意伊布替尼减量[13]。初诊CLL表现为神经系统受累罕见,脑脊液免疫分型对诊断有较大帮助,当出现不能解释的CNS症状时要进行脑脊液免疫分型检测,以协助诊断及鉴别诊断。虽然伊布替尼与传统免疫化疗相比感染风险相对较低,但依然存在机会性感染的潜在风险,尤其是存在其他诱发因素的情况下,在接受伊布替尼治疗的CLL患者发生肺部感染时要注意进行全面的病原学筛查以便及时治疗。尸检可以验证临床判断是否正确,对提高临床医生的诊治水平非常重要,目前尸检比例非常低,应该提高尸检数量。

作者:杨亚姿 王婷 冯茹 白洁菲 张春丽 宁尚勇 邢宝利 裴蕾 刘辉