中药微丸药学研究论文

时间:2022-12-14 03:29:00

中药微丸药学研究论文

【摘要】目的反映近五年来中药微丸在研究方向、类型、常用辅料和制备工艺等方面的研究概况。方法查阅、综述及分析近五年来中药微丸在处方筛选、制备工艺以及体外释药行为等方面的研究文献。结果中药微丸是一种辅料易得、制备工艺灵活、制剂改良方便的剂型。结论中药微丸作为一种良好的剂型,具有广泛的实用和开发价值。

【关键词】中药微丸载药量剂型制备工艺

Abstract:ObjectiveToreviewthegeneralsituationoftraditionalChinesemedicinepelletsfromvariousaspectssuchasitsresearchdirection,types,conventionalexcipientsandtechnicalprocess.MethodsConsult,reviewandanalyzetherecentliteratureoftraditionalChinesemedicinepelletsinformulaoptimization,technicalprocess,invitroreleasecharacteristicsandsoon.ResultsTraditionalChinesemedicinepelletisakindofdosageformwhoseexcipientsarefacile,technicalprocessesarevariousandimprovementisconvenient.ConclusionAsagooddosageform,traditioralChinesemedicinepelletshavemuchvalueforexploitationandapplication.

Keywords:PelletsofTraditionalChineseMedicine;Advanceinstudy;Review;Technicalprocess

微丸剂(pellets)又称小丸剂,是指直径约为1mm,一般不超过2.5mm的小球状口服剂型。我国古代就有中药微丸制剂,如“六神丸”“喉炎丸”“牛黄消炎丸”等,但这些微丸剂型多限于处方剂量小、治疗喉部炎症药物的应用,且制备工艺落后,存在工作强度大、效率低等缺点。随着近现代药剂学的发展,人们发现微丸制剂与其他口服制剂相比,自身有许多优点,如一个剂量由多个分散单元组成,口服后可大面积、均匀地分散在胃肠道,提高药物的生物利用度;在胃肠道的转运不受胃排空的影响,吸收重现性好;不同释药速率小丸的组合,容易实现预期的释药速率,达到理想的血药浓度;缓、控释微丸比单元的缓、控释给药系统具有更高的安全性,可避免药物突释带来的危害;具有改良的灵活性,可进一步装囊、压制成片剂或包裹特定的衣膜等。因此,目前,微丸剂型在中药制剂中的应用已经得到了广泛研究,对提升中药制剂水平,实现中药制剂现代化也有重要意义。本文就近年来中药微丸在研究方向、类型、常用辅料和制备工艺等方面的研究概况进行综述。

1中药微丸研究的方向

目前,中药微丸研究的方向主要有以下几个方面:

1.1中药微丸原料的研究

制备中药微丸的原料多数是中药材的浸提物。由于中药浸提物粉体大都性质不良,存在黏性大、易吸湿结块、流动性差等问题,而微丸原料的性质又关系到中药微丸的成型和质量,因此,对中药微丸原料性质的研究非常重要。陈志杰等[1]对传统中药加工粉末和中药喷雾干燥粉末微丸成型进行了比较研究。研究结果表明,中药材粉末制备微丸的成型性能良好,在分别以水、蜂蜜、蔗糖、PVP水或醇溶液等多种黏度差异较大黏合剂下,均能成型良好;而中药提取液的喷雾干燥粉末吸湿性较大,可塑性差,成型难度比中药材粉末大,仅以PVP乙醇溶液为黏合剂时才可避免微丸成型工艺中易吸湿、或黏附于锅壁、或易成团的难题。王鲁敏等[2]通过对葛根、柴胡等中药浸膏混合粉体为原料用挤出滚圆法制备中药微丸的研究,指出以中药浸膏粉体为原料用挤出滚圆法制备微丸的技术关键是降低浸膏软材的黏度。目前,对中药微丸原料的研究仅限于通过制备成品的好坏和收率等来间接认识原料的性质,而对原料的性质如黏性、可塑性、流动性、吸湿性等的直接研究以及这些性质与中药微丸的成型性之间的定性或定量关系未见报道,可作为进一步深入研究的方向。

1.2提高中药微丸载药量的研究

由于中药浸膏粉体的不良性质,采用一般工艺制备微丸时常需加入大量辅料来帮助微丸成型,因此通常中药微丸载药率偏低。在中药微丸处方筛选时,辅料和药物有一个合理配比的问题,辅料的运用不能因降低浸膏的黏性而无限加大比例,需要兼顾微丸中有效药物含量的要求。目前,提高中药微丸载药量的方法有选用性能好的辅料、改进制备方法、精制中药浸提物以减少投膏量等。王鲁敏等[3]以中药石莲花与燕子掌的纳米浸膏粉体为模型药物,研究了挤出滚圆制粒法制备高含药量、高产率纳米中药微丸的工艺方法,通过采用适当的辅料(MCC和壳聚糖)和控制挤出机的挤出力(选择双螺杆挤出机、控制挤出孔板厚度)和滚圆机的滚圆速度(不同的滚圆阶段采用变滚圆速度的方法),首次成功地制备了高载药量的中药纯浸膏微丸,可使微丸中中药浸膏的含量由通常的20%提高到50%。李青坡等[4]以中药复方葛根芩连汤为模型药物,对采用挤出-滚圆法制备高载药量微丸进行了研究,通过控制水分比例、挤出速度、滚圆转速和滚圆时间4个关键参数,可得到粒径分布窄、圆整度好、密度大、表面光滑的70%载药量的葛根芩连微丸,指出制备高载药量的中药复方微丸的要素之一是要解决复方提取物量大的问题,解决办法是在兼顾药效的前提下,对复方进行精制以减少复方提取物量。

1.3已有中药制剂品种改制微丸剂型的研究

1.3.1提高药物制剂的稳定性刘旭海等[5]将已上市的二类新药博洛克胶囊(蚓激酶肠溶胶囊)改制成微丸剂。改剂的原因在于已有品种博洛克胶囊内的药粉吸湿性强,存放时易导致胶囊变脆而破损,并使内容物黏到其他完好胶囊的表面,从而影响成品的外观,造成药粉的大量浪费和增加药品的污染机会,延长生产周期。将其改制成肠溶微丸胃溶胶囊以后,胶囊内容物从粉末态改变成微丸,减少了药物的表面积和吸湿性,制剂的质量稳定性增加。微丸灌装不存在药粉浪费问题,不需要挑拣和抛光,减少了生产工序,降低了生产成本。

1.3.2提高药物的生物利用度程岚等[6]基于微丸剂比表面积大、溶出速度快、释药均匀稳定、可靠等优点,将愈风宁心片改制成愈风宁心微丸。两者的溶出度比较实验结果是,Td由改剂前的61min减为改剂后的4.8min,T50由45min减为4.3min,表明愈风宁心微丸较愈风宁心片溶出快。何兰茜等[7]将元胡止痛糖衣片改制成元胡止痛微丸胶囊剂后,改剂前片剂的Td和T50分别为微丸胶囊的5.64倍和4.22倍,表明元胡止痛微丸胶囊比元胡止痛片溶出快,具有显效快的特点。

1.3.3提高药物的安全性,减少服药次数

方芳等[8]针对临床上广泛用于治疗冠心病心绞痛和脉管炎等的毛冬青普通制剂存在服药次数多,有明显“峰谷”现象,不良反应较多的缺点,将毛冬青普通制剂改制成毛冬青的缓释微丸胶囊,以提高药物疗效、减少不良反应和服药次数,使传统中药制剂现代化。将毛冬青总皂苷提取物与淀粉、糊精等辅料混合均匀,以黏合剂制湿颗粒后,包衣锅中滚圆,烘干,收取24~18目的微丸,再用乙基纤维素为包衣材料,PEG1000为致孔剂,用滚转包衣法将含药微丸包覆缓释衣膜后,装入1号胃溶性硬胶囊,制成毛冬青缓释微丸胶囊,经体外释放度试验,得出其体外12h的释药曲线方程为Q=18.415t1/2+29.649(r=0.9874),符合Higuchi方程,表明毛冬青缓释微丸胶囊具有较好的缓释性能。

陈大为等[9]以乙基纤维素、硬脂酸镁等疏水性物质为骨架材料,以挤出滚圆法制备了灯盏花素缓释骨架微丸,以减少灯盏花素普通制剂的用药次数。经体外释放度实验,其体外12h的释药曲线方程为Q=33.09t1/2-0.67(r=0.9891),符合Higuchi方程,表明灯盏花素缓释骨架微丸具有较好的缓释性能。

1.3.4减少服用剂量

何兰茜等[7]将元胡止痛糖衣片改为元胡止痛微丸胶囊剂后,减少了服用量。每粒元胡止痛微丸胶囊(内装微丸0.5g/粒)含原生药约1.03g,而元胡止痛糖衣片每片含原生药约0.67g,即每粒胶囊所含原生药量相当于1.5片糖衣片所含原生药量,服用量上,元胡止痛微丸胶囊服3粒~4粒/次,而片剂服用量为4~6片/次。元胡止痛微丸胶囊前处理工艺和片剂一致,其服用量减少在于改剂后成型的辅料用量比片剂的辅料用量少,提示微丸剂的载药量高于片剂。

1.3.5增加临床适用的新剂型

王征等[10]针对临床用于治疗各种血栓疾病的重组水蛭素在剂型上仅有注射剂,不能满足临床用药多样化要求的不足,将重组水蛭素研制成肠溶包衣微丸,使患者用药方便,可自行给药。

1.4中药复方微丸的制备

研究中医临床用药主要是中药复方的应用,讲究中药的配伍使用,发挥的是多种中药的综合效能。而中药复方微丸比中药单体有效成分微丸的制备研究更复杂,主要由于中药复方成分复杂,成分间性质各不相同,导致性质差异较大的成分从同一制剂中释放的行为存在差异,从而可能影响中药复方的整体疗效。目前,对中药复方微丸的研究除了进行单纯的微丸制备成型工艺方面研究以外,也有人开始研究探讨中药微丸制剂如何制备才能发挥复方中药君臣佐使的用药特点,使之更符合中医药的基本理论。戚秋鹏等[11]对中药复方制剂万氏牛黄清心丸改制成万氏牛黄清心微丸进行了研究。采用在不同pH条件下溶解的丙烯酸树脂EudragitL30D-55和EudragitL100/S100的混合物为包衣材料,制备梯度释放的缓释微丸,再装胶囊,制备pH依赖型缓释胶囊。再选择复方中的难溶于水的盐酸小檗碱和易溶于水的黄芩苷为指标成分,采用模拟人体胃肠道pH变化的溶出介质进行复方微丸的体外释放度实验。结果表明,pH依赖型万氏牛黄清心微丸,可使复方中理化性质差异较大的化学成分在体内不同部位随着“膜溶”而基本达到同步释放,符合中医药的基本理论,对于中医药复方缓、控释制剂的研究具有启示意义。

2中药微丸的类型

按照中药微丸原料的特性可分为以下几类:

2.1中药有效成分的微丸制剂是以中药材中提取分离得到的单体成分为原料,加适宜赋形剂而制成的微丸剂。目前,多见以单种有效成分为原料的中药微丸,而混合单体的中药微丸未见报道。宋磊等[12]以中药苦参中的有效成分苦参碱为原料,采用溶液上药法,以空白丸芯为载体,将苦参碱以溶液形式,采用流化床底喷装置包裹至空白丸芯表面,干燥后,在含药微丸外包以乙基纤维素水分散体(Surelease),制备了苦参碱缓释包衣微丸。张俐伟[13]以特种红蚯蚓中提取的蚓激酶为原料,采用沸腾制粒装置顶喷制药丸,底喷悬浮包衣技术将其制成蚓激酶肠溶微丸。经体外释放度试验考察,该品在《中国药典》规定的酸性介质中几乎不释放,而在仿人工肠液中则释放80%以上,达到了肠溶目的,保证了蛋白质类药物药效的发挥。

2.2中药有效部位的微丸制剂是以处方中药材经提取分离得到的有效部位为原料,加适宜赋形剂而制成的微丸剂。这类微丸剂的原料有的是某一类有效部位,如人参总皂苷、毛冬青总皂苷;有的是多类有效部位组成的复方,如葛根芩连微丸的原料[4]、万氏牛黄清心微丸的原料[11]。陈修毅等[14]制备了人参总皂苷磷脂复合物包衣微丸,以人参总皂苷与磷脂的复合率为指标,采用正交实验优化了人参总皂苷磷脂复合物的制备工艺。根据微丸质量的综合评价方法,以正交实验优化了微丸素丸的制备工艺。采用微型流化床包衣设备,将微丸包上HPMC薄膜衣,并测定了溶出度。结果人参总皂苷与磷脂的复合率可达100%,微丸的综合质量评价指标达到优秀,包衣微丸的溶出度比较理想,表明采用适当的制备方法和包衣工艺,可制得人参总皂苷磷脂复合物及其包衣微丸。

2.3中药浸膏的微丸制剂是以处方中药材经提取制得的浸膏为原料,加适宜赋形剂而制成的微丸剂。陈红霞等[15]以当归补血复方提取浸膏粉末为原料,采用挤出-滚圆法制备了当归补血微丸,并对所制微丸的粉体学性质和溶散时限进行考察。结果表明,所制微丸圆整度、流动性好,溶散时限合格。

3中药微丸的常用辅料

3.1赋形剂由于制备中药微丸的原料常为不良性质的中药提取物,因此,通常需加入适当的赋形剂改变之,如降低中药浸膏的黏度而帮助成型。

目前,国内制备中药微丸最常用和最主要的赋形剂是微晶纤维素(MCC),国内无论用挤出滚圆制丸、离心造粒制丸还是流化床喷雾制丸,多将MCC作为中药微丸制备的主要辅料。MCC是一种成球促进剂,它能控制水在湿料中的分布和运动,能将水保留在球粒内部空隙处,使物料较易变形。MCC对不同性质和用量的药物均有良好的促进成球作用,所制微丸均有较好的圆整度[16],并具有较高的强度和硬度,不会出现塌崩现象[17],故是中药微丸中较理想的辅料,也有少数研究者[8,18]选用糊精或淀粉为主要赋形剂。中药微丸除以MCC为主要赋形剂外,还常加入乳糖、壳聚糖或微粉硅胶等辅助MCC调节中药浸膏的黏性和吸湿性。若制备缓释骨架微丸,则常加入乙基纤维素(EC)、硬脂酸(SA)等疏水性物质为骨架材料。

中药微丸由于其大部分原料是黏性较大的中药浸膏,故制备时常用的润湿剂为水或一定浓度的乙醇溶液,即能使之黏结成颗粒,且乙醇溶液的使用可降低中药浸膏的黏性;一些黏性小或成球性差的中药浸膏原料,则常用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水或乙醇溶液为黏合剂,常用浓度为3%。

3.2衣膜材料中药微丸丸心制备好以后,为提高制剂的稳定性或按规定要求释放药物,常在其外包裹特定的衣膜。所包衣膜主要有:胃溶性薄膜衣、肠溶性薄膜衣和缓释薄膜衣。胃溶性薄膜衣材料常用HPMC;肠溶性薄膜衣材料常用丙烯酸树脂类,如EudragitL30D-55,EudragitL100,EudragitS100等;缓释薄膜衣材料常用乙基纤维素。衣膜处方中的增塑剂常用PEG类、柠檬酸三乙酯、精馏椰子油、油酸等,有的还在包衣处方中加入滑石粉或微粉硅胶作抗黏剂。

4中药微丸制备工艺的研究

4.1中药微丸的制备方法中药制剂中很早就有微丸制剂,早期的制备工艺主要是手工泛丸,存在工作强度大、效率低等缺点。随着科学技术的发展,制剂设备、工艺及辅料得到迅猛发展,目前国内制备中药微丸的方法主要有泛制法、挤出滚圆法和流化床法。

4.1.1泛制法

4.1.1.1传统泛丸法传统泛丸法主要依赖荸荠式糖衣锅。此法设备简单,投资成本低,但对操作者的经验要求高,并且其干燥能力低,间断喷雾,特别是水相喷雾生产效率极低,工艺重复性极差[19]。何兰茜等[7]采用传统包衣锅制丸法制备元胡止痛微丸。先取过30目筛的空白糊精丸芯于包衣锅中滚转,不断喷入复方提取药液润湿,并少量多次加入白芷细粉,滚至圆形小丸,干燥,筛取过20目筛的小丸,即得。

4.1.1.2离心造粒法离心造粒法是近年来中药微丸制备研究的热点之一,是利用改进的包衣设备进行微丸生产的一种方法。经过改进的包衣设备制备微丸具有干燥速度快,操作时间短,密闭操作、无粉尘飞扬、交叉污染小,连续喷雾、可采用程控操作,所制微丸真球度高等优点[19]。该法制备微丸时多以大小在600~400μm的空白丸核或含药母丸为底物,将底物输入到旋转的转子上使成底物的粒子流,再将药物与辅料的混合物及黏合剂分别喷入其中,增大,滚圆,制得微丸。宋洪涛[20]、戚秋鹏等[21]分别对离心造粒法制备麝香保心微丸和万氏牛黄清心微丸的工艺进行了研究,研究结果表明影响离心造粒法制备微丸的工艺因素主要有:主机转盘转速、喷浆泵转速、喷气流量和供粉机转速。主机转盘转速直接影响粉末和黏合剂的混合均匀程度,其转速小时(100r/min),大部分粉末依附于底盘而达不到均匀润湿,大的聚集块与粉末并存,微丸收率低;喷浆泵转速影响黏合剂加入速度,喷浆泵速度增加,颗粒粒径迅速增加,喷浆泵速度过小,颗粒粒径偏小,喷浆泵速度过快,大颗粒显著增加,颗粒表面粗糙不均匀;喷气流量影响黏合剂的雾化效果,喷气流量偏小时,黏合剂雾化效果不好,颗粒粒径差异较大,当雾化条件改善后,颗粒粒径趋于一致,但喷气流量过大时,会引起大部分药物粉末溅起而不能依附于底盘而达不到均匀润湿,微丸收率低;供粉机转速关系供粉的速度,直接影响微丸的收率。而滚圆时间对微丸的粒度分布、休止角、松密度无明显影响。

4.1.2挤出-滚圆法挤出-滚圆法是近年来中药微丸制备研究的另一热点,是目前国际上较为广泛应用的制丸方法之一,具有制粒效率高、颗粒分布带窄、圆整度高、颗粒表面光滑、生产效率高、劳动强度小、能适合工业生产需要等优点[7]。挤出-滚圆法制备微丸是将药物和辅料细粉混合均匀后,加入黏和剂制软材,置于挤出机中,制得细条状软材,再倒入滚圆机中,在高速旋转的齿板上切断,滚圆,成圆球,干燥,整丸,即得。李青坡等[4]用挤出滚圆法制备葛根芩连微丸,采用单因素考察法,对影响成球的4个关键参数水分比例、挤出速度、滚圆速度和滚圆时间逐一进行筛选优化,结果制得载药量达70%、圆整度好、粒径分布窄、收率在90%以上的葛根芩连微丸。任谦[22]对挤出-滚圆法制备羚翘解毒微丸的工艺进行了研究,采用单因素考察法研究了影响微丸制备的处方因素(MCC用量、润湿剂水的用量)和工艺参数(筛板孔径、挤出速度、滚圆速度和滚圆时间),结果润湿剂用量、滚圆速度和滚圆时间是影响该品制备的关键因素,而筛板孔径和挤出速度对微丸粉体学性质无显著影响。根据目前文献研究表明,采用该方法制备中药微丸的关键是控制软材适宜的黏度,主要是通过控制润湿剂或黏合剂的用量以及控制赋形剂的用量。在软材黏度控制适当的前提下,再通过控制关键工艺参数可制备理想的中药微丸。

4.1.3流化床法流化床法制备中药微丸是集制粒、干燥、包衣一步完成的制备方法,目前有两种方式。一种是将药物与辅料置于流化床中,鼓入气流,使之混匀,再喷入黏合剂,粉末间不断发生凝结形成颗粒直至需要的粒度大小停止喷雾,即可制得微丸,所得微丸可直接在流化床内干燥并包衣。另一种方式是以空白丸芯为载体母核,将其置于流化床中,鼓入气流,使成悬浮流化状态,将药物以溶液或混悬液的形式和黏合剂混合后喷入,包裹在空白丸芯表面,干燥,即得。后一种方式文献报道较多。张俐伟[13]以粒度直径0.7~0.9mm的市售空白丸芯为载体置于流化床造粒机中,将HPMC溶液与蚓激酶溶液混合后以顶喷方式喷入,制备蚓激酶肠溶包衣微丸的含药素丸。宋磊等[12]采用市售空白丸芯为载体,将苦参碱以溶液形式,采用流化床底喷装置包裹在空白丸芯表面制备苦参碱微丸。流化床法制备中药微丸需要控制的工艺参数有:流化风量、进风温度、出风温度、物料温度、雾化压力、喷嘴直径、喷雾速度。

以上常用中药微丸的制备方法除传统泛丸法外,均是借鉴化学药微丸的制备方法,在化学药微丸制备方法中还有液相中制备微丸、振动喷嘴装置法制备微丸(滴制法)、熔融法制备微丸等,这些方法未见运用到中药微丸的制备中,还有待于探索其使用的必要性和可行性。

4.2中药微丸制备工艺研究中的评价指标中药微丸制备工艺研究中常用的评价指标有:圆整度、粒度分布、载药量、收率,如需进一步制成其他剂型,还需考察:堆密度、休止角、脆碎度和崩解度或体外释放度等。其中圆整度是评价微丸的重要特征之一,它反映微丸成球性的好坏,直接影响微丸的释药特性与质量。反映微丸的圆整度主要有两种方法,一种是测定微丸的平面临界角来间接反映微丸圆整度情况,平面临界角越小,则微丸的圆整度越好[4];另一种是直接在光学显微镜下测定微丸的最大径和最小径,以最大径和最小径的比值来评价小丸的圆整度。二者比值越小,圆整度越好[22]。粒度分布和载药量反映微丸的均匀性好坏,载药量与微丸的服用剂量有密切关系;休止角反映微丸的流动性;脆碎度反映微丸剥落趋势。以上中药微丸的评价指标能够全面反映微丸剂型本身的质量,但对于中药复方微丸含药量的评价,依然存在如何评价才能代表中药复方特点的问题。

5结语和展望

中药微丸剂型适用范围广泛,不仅适用于植物和矿物类中药,还适用于有效成分性质特殊的动物类中药;制剂原料形式上既可以是中药的提纯物,即有效成分或有效组分,又可以是中药材或中药复方经提取的浸膏,也可以是中药材粉末。中药微丸的改良性能灵活,可以进一步制成胶囊剂、片剂,也可以在微丸外包裹特定的衣膜材料如肠溶衣膜、缓释衣膜等得到特殊性能的微丸。中药微丸制备工艺在继承传统的基础上,借鉴国外微丸生产的先进工艺大胆创新,制备方法多样,其评价指标也亦趋向客观和标准化。中药微丸自身具有许多优势。因此,它是一个研究开发中药新药的良好剂型,对于提高中药疗效、促进新药开发和推动中药的现代化具有不可低估的作用,具有良好的科研和应用前景。

【参考文献】

[1]陈志杰,郭红英.中药喷雾干燥粉末微丸成型工艺中粘合剂的选择[J].现代中药研究与实践,2003,17(2):33.

[2]王鲁敏.中药浸膏微丸的制备研究[J].制剂技术,2005,14(8):47.

[3]王鲁敏,潘家祯.挤出滚圆法制备纳米中药微丸的工艺研究[J].机械工程师,2005,5:68.

[4]李青坡,游剑,杨蕾,等.挤出滚圆法制备葛根芩连微丸[J].中草药,2005,36(10):1473.

[5]刘旭海,张俐伟,李立新.蚓激酶肠溶微丸的制备[J].中国中医药信息杂志,2004,11(9):804.

[6]程岚,袁子民,赵琳,等.愈风宁心微丸与愈风宁心片溶出度的比较研究[J].时珍国医国药,2006,17(1):76.

[7]何兰茜,潘琦,刘佩华.用微丸技术制备元胡止痛胶囊与元胡止痛片溶出度的比较[J].中成药,2001,23(4):240.

[8]方芳,张应辉,袁海龙,等.毛冬青缓释胶囊的制备[J].解放军药学学报,2004,20(6):470.

[9]陈大为,张彦青,邹艳霜,等.灯盏花素缓释微丸制备工艺与处方优化的研究[J].中草药,2003,34(11):990.

[10]王征,杨丽,唐星,等.重组水蛭素肠溶包衣微丸的制备及体外释放行为考察[J].沈阳药科大学学报,2005,22(6):413.

[11]戚秋鹏,王中彦,莫凤奎.pH依赖型万氏牛黄清心缓释胶囊的制备与体外释放[J].中国医药工业杂志,2004,35(4):219.

[12]宋磊,张亚琼,郭圣荣,等.苦参碱缓释包衣微丸的研制[J].中国药学杂志,2005,40(16):1238.

[13]张俐伟.蚓激酶肠溶微丸的制备及其胶囊剂释放度研究[J].江西中医学院学报,2004,16(2):75.

[14]陈修毅,王东凯,顾艳丽,等.人参总皂苷磷脂复合物包衣微丸的制备[J].中国药学杂志,2003,38(6):438.

[15]陈红霞,贾晓斌,陈彦,等.当归补血微丸的制备及其质量控制[J].中国药房,2006,17(19):1476.

[16]BeertL,RemonJP.Influenceofgranulationliquidonthedrugreleaseratefrompelletsmadebyextrusionspheronization[J].IntJPharm.1993,95(1):135.

[17]SchmidtC,KleinebuddeP.Influenceofthegranulationsteponpelletspreparedbyextrusion/spheronization[J].ChemPharmBULL.1999,47(3):405.

[18]黄坤,张陈炎,袁彦洁,等.流化床制粒法制备中药纯浸膏包衣微丸的工艺研究[J].中国药业,2005,14(7):53.