维生素ad十篇

维生素ad篇1

补充维生素D的建议

中华医学会儿科学分会建议：纯母乳喂养的2周～2岁的婴幼儿，每天应补充400单位的维生素D；配方奶喂养的婴幼儿，如果奶量每天少于500毫升，每天应补充200单位的维生素D；每天奶量多余500毫升的宝宝，则无须补充维生素D。

很多奶粉中标示维生素D的含量都是用毫克或者微克来作为单位。维生素D的国际换算公式是1微克=40单位，用400单位减去配方奶粉中喝的维生素D，就是宝宝每天应该补充维生素D的量。

维生素A不用补

在建议里，我们会发现它里面并没有提及维生素A，这说明维生素A在母乳和配方奶粉中的含量普遍上是比较充足的。大多数绿色蔬菜和动物肝脏中都含有丰富的维生素A，只要妈妈的饮食均衡，母乳中维生素A的含量是不会少的。另外，宝宝添加辅食科学，也能保证维生素A的摄入。

还有喝配方奶粉的宝宝，基于配方奶粉中本身也含有丰富的维生素A，如果宝宝每天摄入的奶量正常，也不会缺少维生素A。在宝宝的成长过程中，用于预防性为目的来补充身体的元素，绝大多数能够用食物补充，就不要使用药物。除非是治疗疾病的需要，再来考虑使用药物。

为什么补充维生素D的

药品中都添加维生素A

原因很简单，这是担心在哺乳期妈妈饮食可能会不均衡，导致摄入的营养素不足。在一些经济不发达的地区，错误的饮食认知观念、生活条件的限制、饮食习惯的特点导致哺乳期妈妈营养不均衡。有关研究机构的调研也发现，局部地区的确存在哺乳期妈妈的营养不均衡的情况。但是，现在社会经济水平提高了，这个问题也应该不存在了。

建议选择维生素D

如果是母乳喂养的宝宝，妈妈最好选择补充单独的维生素D。如果妈妈已经买了维生素AD滴剂，也不要烦恼，可以隔日给宝宝服用维生素AD滴剂。以后最好买单一成分的维生素D。

如果是喝奶粉的宝宝，能够按照推荐量喝，则不需要补充维生素D。如果宝宝奶粉喝的比较少，可以根据情况补充一半量左右的维生素D。

服用胶囊型维生素D的

维生素ad篇2

【关键词】 早产儿；贫血；右旋糖酐铁片；维生素AD滴剂

DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2015.16.103

早产儿贫血是一种常见的早产儿疾病， 尤其在极低及超低出生体重儿中发病率最高， 主要是由于早产儿机体代谢对氧的需求量低， 红细胞寿命短以及促红细胞生成素（EPO）合成不足， 导致血红蛋白及红细胞合成不足所引起的贫血症状[1]。如不及时治疗， 严重影响早产儿的生长和发育， 增加输血的风险。本院使用维生素AD滴剂联合右旋糖酐铁片进行治疗， 效果显著， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 本次92例研究对象均为本院2013年1～12月收治的早产儿（出生体重1000～1500 g）， 所有患儿经检查和诊断排除宫内感染、宫内缺氧、出生窒息、先天性畸形、先天性代谢性疾病、新生儿溶血病。患儿家属均知情同意并且签字， 本研究经过本院医学伦理会批准通过。将其随机分为两组， 各46例。对照组中男28例， 女18例， 出生胎龄28～34周， 平均胎龄（27.8±3.4）周。观察组中男30例， 女16例， 出生胎龄28～34周， 平均胎龄（28.3±3.1）周。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 对照组患儿生后2周开始单纯口服右旋糖酐铁片（天津怀仁制药有限公司， 规格：0.25 g/片， 国药准字H12020668）进行治疗， 5 mg/（kg・d）， 3次/d， 均在进食后0.5 h口服， 治疗1个月。观察组患儿生后2周开始在上述治疗基础上， 口服维生素AD滴剂（广州珠江制药厂， 每毫升维生素AD滴剂：维生素A、D含量为50000单位、5000单位， 国药准字H44022600）进行治疗， 0.05 ml（1滴）/次， 2次/d， 治疗1个月。

1. 3 疗效评价标准[2] 观察两组患儿治疗情况及不良反应发生情况， 根据治疗标准， 显效：治疗后贫血症状消失， 血红蛋白明显上升且达到90 g/L；有效：治疗后贫血症状减轻， 血红蛋白明显上升但未达到90 g/L；无效：治疗后贫血症状无减轻或加重， 血红蛋白浓度未上升或下降。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1. 4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数 ± 标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料采用χ2检验。P

2 结果

2. 1 治疗情况 观察组、对照组总有效率分别为100.00%、86.96%， 差异具有统计学意义（P

2. 2 不良反应 观察组不良反应发生率仅为4.35%， 低于对照组的13.04%， 差异具有统计学意义（P

3 讨论

早产儿贫血主要是由于机体代谢对氧的需求量低， 红细胞寿命短以及EPO合成不足， 导致血红蛋白及红细胞合成不足所引起， 临床上常用输血、重组人EPO进行治疗， 但由于早产儿有其严格的输血指征[3]， 并且存在一定风险， 有时较难为家长所接受；新生儿体内铁离子缺乏的主要原因是由于维生素A的缺乏， 引起铁蛋白合成受阻， 导致体内铁离子减少。在补充铁离子的基础上， 适当补充维生素A有很好的促进作用。本文中研究发现， 使用维生素AD滴剂联合右旋糖酐铁片治疗的观察组治疗有效率高达100.00%， 明显高于对照组的86.96%（P

综上所述， 对于防治早产儿贫血使用右旋糖酐铁片与维生素AD滴剂联合治疗效果显著， 值得临床应用及推广。

参考文献

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维生素ad篇3

[关键词]维生素AD滴剂；白葡奈氏菌片；甘露聚糖肽；毛细支气管炎

小儿毛细支气管炎是婴幼儿特有的一种常见的呼吸道疾病，多由呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起，临床上以喘咳和缺氧症状为突出表现，也叫流行性喘憋型肺炎，是儿科常见急症。

1临床资料

1.1诊断标准：全部病例均符合毛细支气管炎的诊断标准［1］。

1.2一般资料：117例患儿，男58例，女49例；年龄6月～1岁48例，1岁～1.5岁50例，1.5～2岁9例；发病至入院时天数1～3天。

1.3治疗方法

以对症治疗为主，全部病例均给予抗感染、止咳、平喘、雾化、氧疗等治疗。对于重症合并有酸中毒者纠酸、有心衰者给予洋地黄类强心剂治疗等综合治疗。治疗组在此基础上给予加用维生素AD滴剂（山东达因海洋生物制药股份有限公司国药准字H37022973）口服。将软囊滴嘴开口后，内容物滴入婴儿口中（开口方法：建议采用将滴嘴在开水中浸泡30秒，使胶皮融化）。一岁以上小儿也可直接嚼服胶丸。1次1粒，1日1次。一岁以下小儿用每粒含维生素A1500单位，维生素D3500单位；一岁以上小儿用每粒含维生素A2000单位，维生素D3700单位。白葡奈氏菌片（齐鲁制药有限公司国药准字H37023540）1次0.3毫克，1日3次。甘露聚糖肽口服液（成都利尔药业有限公司国药准字H20003780）1次5毫克，1日2次。

1.4疗效标准

疗效评价：观察指标及观察用药期间主要症状、体征、胸片改变，1周进行评价。①治愈：体温正常，咳嗽、喘息消失，痰少，呼吸平稳，肺部哮鸣音音消失，心率正常，胸部X线检查炎症吸收。②有效：用药1周以上症状、体征及X线检查明显减轻。③无效：用药1周以上症状、体征未改善，或病情加重。

2结果

治疗组57例，显效27例，有效21例，无效9例，总有效率84.21%，观察组60例，显效18例，有效23例，无效19例，总有效率68.33%，两组有效率比较差异有统计学意义（P

3讨论

毛细支气管炎为一种特殊类型的肺炎，多见于2岁以内婴幼儿，病原主要为呼吸道合胞病毒，其次为腺病毒、副流感病毒、流感病毒等，少数可由肺炎支原体引起。病变特点为广泛毛细支气管炎症、渗出及黏膜水肿，由于小儿毛细支气管结构特殊，全部由平滑肌组成，没有任何软骨，在炎症的刺激下容易发生气道狭窄、痉挛，于发病早期即可出现明显的发作性喘憋，严重者可出现呼衰、心衰而危及生命，故小儿发病后应及时到医院救治。白葡奈氏菌片是由白色葡萄球菌、萘瑟卡他球菌及枯草芽孢杆菌三种细菌的灭活菌体组成。白色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌中的胞壁酸可作用于咳嗽中枢，抑制咳嗽反射；调节植物神经，抑制痰液分泌。奈瑟卡他球菌中的脂多糖可诱生干扰素，增强自身免疫力；具有强效抗菌、抗病毒、抗过敏的作用。本药为纯生物制剂，无毒副作用，尤其适合婴幼儿治疗呼吸道疾病。该产品不同于传统的化学药物和激素类药物，它通过激活人体自身的免疫系统，产生干扰素，提高呼吸系统的抵抗能力。同时又具有针对咳、痰、喘症状的成分，临床验证有标本兼治的作用。维生素A的主要功能是合成视紫质，作为碳水化合物的载体而影响细胞膜的稳定性，保持黏膜上皮细胞的完整，增强机体免疫功能及屏障系统抗病能力。［2］甘露糖聚肽是一种具有免疫活性的多糖类物质。它在一定剂量内可以增强吞噬细胞、NK、K和LAK细胞发挥其免疫功能，可以增强体液免疫应答和免疫记忆功能，如提高抗体和补体表达量。以上三药联合应用，增加了呼吸道的抗病能力，利于感染的好转，有助于病情的康复，临床疗效明显，且对婴幼儿几乎无副作用，应做临床推广。

参考文献：

维生素ad篇4

【关键词】 阿尔茨海默症； 诊断方式； 治疗手段

中图分类号 R742 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）9-0155-03

阿尔茨海默症（alzheimer’s disease，AD）是一种多发生在老年期的、多病因的大脑皮质经系统变性病变[1]，其病理特征主要为大面积大脑皮质萎缩，大脑及海马区出现β淀粉样蛋白（Aβ），并在细胞外积累形成老年斑（SP），脑神经细胞内tau蛋白异常聚集，出现由成对螺旋丝（PHF）组成的神经纤维缠结（NTF）、脑皮质神经细胞减少等[2]。其临床表现为进行性记忆障碍、运动障碍、认知障碍等。阿尔茨海默症的病因、发病机理至今不明，给临床的预防及治疗带来了很多困难。笔者从其病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对阿尔茨海默症的最新研究进展进行综述。

1 病因及各种发病学说

1.1 基因学说

通过分子生物学技术，已经为AD的深入研究提供了较好的试验基础。研究表明，有4种基因与AD有关，涵盖了大约50%AD患者的病因[3]。（1）APP基因与早发性家族性AD：APP蛋白是一种跨膜糖蛋白，存在于全身组织细胞膜上，APP降解生成Aβ，Aβ自聚形成极难溶解的沉淀，不断沉积导致老年斑及tau样蛋白，诱导慢性炎性反应，最终导致神经元功能减退，出现阿尔茨海默症。（2）载脂蛋白E（ApoE）基因与迟发AD及散发AD。（3）早老素-1（PS-）和早老素-2（PS-2）基因与AD的关系。

1.2 碱能学说

近事记忆障碍是早期AD的主要临床症状，而大脑内乙酰胆碱（Ach）浓度被认为与近事记忆相关[4]。胆碱能神经元能合成大量Ach，经投射纤维输送至大脑皮质和海马。研究表明，在AD患者的脑脊液和脑组织中，胆碱能神经元部位的严重缺失、变性以及功能缺陷，损坏了乙酰胆碱能神经，导致学习记忆减退和认知障碍，产生阿尔茨海默症症状。

1.3 钙代谢紊乱学说

血清钙低还能影响到细胞通透性、细胞间相互作用，干扰细胞的生长发育，同时低钙可使氧自由基生成增加，使神经细胞发生变性，促进AD的发生发展。另外，钙缺乏或钙吸收障碍能够导致血清钙降低，细胞外钙的增加导致钙沉积，而细胞内钙的减少影响了细胞的正常代谢，导致APP的异常裂解和神经纤维缠结的形成[5]。

1.4 铝中毒学说

铝具有神经毒性，在脑内的以硅酸盐的形式存在于脂褐素颗粒中，容易沉淀于大脑皮质、海马及枕叶等部位[6]，其中海马内含量最高。大脑内铝含量的增高，拮抗镁的作用，阻断磷酸化反应的可逆性，造成蛋白质的代谢发生紊乱，引起了个体的记忆功能减退和大脑内局部特殊物质的沉积。

1.5 自由基损伤学说

在细胞及组织衰老及凋亡过程中，神经元产生大量自由基[7]，而自由基可能损伤细胞膜、细胞器，诱导神经元功能凋亡，导致功能严重损害，从而促使AD的形成。另一方面氧自由基增加能促进Aβ的毒性和聚集，使其在脑内过度活跃，导致神经元退行性变而发生AD，而Aβ的聚集也可使自由基的生成更多，这样会造成一种神经细胞受损和功能紊乱的恶性循环。

1.6 其他学说

有研究表明，AD是一种慢性炎症疾病，与同龄老年人相比，炎症患者长期服用抗炎药物后AD患病率显著降低[8]。另一些资料表明，在AD患者血清中相关病毒抗体浓度增加，所以考虑AD与病毒感染有关，目前已知的病毒有单纯疱疹病毒（HSV）、麻疹病毒和腺病毒。另外，胆固醇水平与AD有关。

2 阿尔茨海默症的诊断

2.1 生物标志物

大量实验研究证实在AD疾病中存在生物标志物[9]，它们广泛存在于脑脊液、血液、尿液中，可以有助于疾病的预防、诊断及治疗，以及追踪疾病的进展。

目前常用的脑脊液（CSF）生物学标志物有Aβ1-42、总tau蛋白（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau）、特异位点磷酸化tau等[9]。在AD患者CSF中，P-tau提高了诊断AD的特异性，其中P-tau231及P-tau181可以分别用于鉴别AD和额颞叶痴呆及路易体痴呆，并且两种标志物的敏感性和特异性较高；在CSF中，AD患者T-tau、P-tau、特异位点磷酸化tau升高，CSF Aβ42降低[10]。T-tau和Aβ42的特异性较差。而可以用VILIP-1预测AD的进展，反映AD造成脑细胞损害的程度。

近年来，无创性血浆生物标志物的研究逐渐增多[11]。学者研究表明，在轻中度AD患者血液中可以检测出不同浓度的信号蛋白，如白介素-3、-11、-1α及巨噬细胞集落刺激因子等的浓度。同时，在AD患者尿液中，也可检测到AD相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）水平升高，痴呆程度越重，AD7c-NTP可作为AD早期诊断的标志物，在疾病早期阶段检测。

2.2 影像学检测

影像学是作为临床诊断AD及轻度认知障碍（MCI）的辅助手段之一，用于对MCI向AD转化的预测、早期干预治疗效果的评价[12]。目前影像学手段用于AD诊断方面运用较多的是MRI。AD影像学表现为脑萎缩，脑回变窄，脑沟增宽，尤以额顶及前额叶的萎缩最明显。研究提示，利用MRI显示MCI患者的脑萎缩结构改变，通过MRI测量海马结构体积，内嗅皮质体积及海马角角度，有助于鉴别诊断AD与皮层下缺血性痴呆患者[13]。

正电子发射断层扫描（PET）是利用β+衰变核素成像的放射性核素体层显像技术，是一种无创探索人体神经系统生化代谢和功能的新技术。运用氟脱氧葡萄糖PET显像剂诊断AD诊断，能反应脑葡萄糖的代谢水平，了解脑细胞受损的情况。因为，在AD患者出现明显的临床症状之前，脑内糖代谢的生理学改变已经存在，通过氟脱氧葡萄糖一PET检测，可为AD的早期诊断提供依据[14]。

[14] Jones L，Holmans P A，Hamshere M L，et al.Genetic evidence implicates the immune system and cholesterol metabolism in the aetiology of Alzheimer's disease[J].PLoS One，2010，5（11）：e13950.

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维生素ad篇5

[关键词]基因转染；内皮细胞；内皮素－1；碱性成纤维细胞生长因子

[中图分类号]R619.6 [文献标识码]A [文章编号]1008－6455(2007)06－0740－03

近些年的研究显示，血管生成与瘢痕增生有着密切的关系。我们的研究也显示，基因重组血管抑制剂Ad－METHl可有效抑制兔耳增生性瘢痕的形成。内皮细胞作为主要的修复细胞在瘢痕组织血管生成及增生性瘢痕的形成中发挥着重要的作用，研究Ad－METHl对内皮细胞的生物学影响，对于揭示血管途径抑制增生性瘢痕的可能机制有着重要意义。

1　材料和方法

1．1　材料：DMEM培养基、胰蛋白酶(Gibeo)，MTT(Amresco美国)，胎牛血清(华美生物工程公司)，125I－ET放射免疫分析药盒(北京北免东雅生物技术研究所)，碱性成纤维细胞生长因子ELASA试剂盒(武汉博士德生物公司)；酶联免疫检测仪(DGS031，南京华东电子医疗公司)，Y计数仪(Capintce.inc美国)。

1．2　方法

1．2．1　重组血管抑制剂Ad－METHl的制备：利用基因重组技术，将高效血管抑制因子METHl克隆至腺病毒穿梭质粒pAdTrack－CMV(strategenge公司)中，用限制性内切酶Pmel(Takara公司)酶切使之线性化，在大肠杆菌BJ5183(strategenge公司)内与腺病毒骨架质粒pAdEasy－1(strategenge公司)同源重组，得到重组腺病毒载体pAdEasy－meth－1，用PacI(Takara公司)酶切线性化pAdEasy－meth－1，乙醇沉淀后，转染293细胞(ATCC公司)，在细胞内包装、重组，制备pAdEasy－methl重组腺病毒质粒。

1．2．2　内皮细胞培养：取人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC，由我校基础部生理学教研室马恒博士惠赠，为HUVEC细胞系)适量接种于DMEM培养基(10％胎牛血清，35.76mg/ml HEPES，青、链霉素各100U/m1)，在5％CO2的37℃孵箱中贴壁生长至70％～80％融合状态，加入0.25％胰蛋白酶消化传代。

1．2．3　检测Ad－METHl对内皮细胞分泌ET－1的影响：①取对数生长期的HUVEC，0.25％胰酶消化，调整细胞浓度为5×104个/ml，100μl接种于96孔培养板中(实验组、对照组各10孔)，每孔5×103个细胞。将培养板置于含5％CO2、37℃、100％湿度的孵箱中培养，待细胞贴壁、伸展后实验组加入Ad－METHl，对照组加入空载腺病毒各10μl。将培养板在CO2孵箱中分别培养24h后吸取上清100μl待测。②加样：用碘－内皮素(FT)放射免疫分析药盒测实验组与对照组内皮细胞上清液中ET－1的含量。按试剂盒说明中所列程序表加样后充分混匀，室温放置15min，任取两管测量，作为总放射性强度T。3 500rpm(离心力1500g)离心20min，吸取上清液待测。③计数放射性活度：用16探头Y计数仪分别对加样处理后的标准管与样品管的放射性活度进行计数，测量时间1min。标准曲线由美国Capintce.inc提供的软件根据试剂盒中标准品浓度及其相对应的B/B0值自动生成，其中B/B0为纵坐标，标准品浓度为横坐标。数据处理时，根据待测样品B/B0值，在标准曲线上求出待测样品ET－1含量。

1．2．4　检测Ad－METHl对内皮细胞分泌bFGF的影响：用碱性成纤维细胞生长因子ELISA试剂盒对培养上清中bFGF的浓度进行测定。实验按照试剂盒说明书所列步骤进行，加入TMB终止液显色后用酶标仪在450nm测定OD值，以TMB空白显色孔为对照。以吸光值为纵坐标，抗原浓度为横坐标，在坐标纸上绘制浓度一吸光值曲线。

2　结果

2．1　Ad－METHl对内皮细胞分泌ET－1的影响：根据待测样品B/BO值，利用标准曲线得出实验组与对照组待测样品ET－1浓度，求均值。实验组加入pAdEasy－methl后24h，培养上清液中ET－1浓度为(16.32±2.13)pg/m1(n=10)，对照组加入空载腺病毒后24h，培养上清液中ET－1浓度为(31.58±3.17)pg/ml(n=10)。采用SPSS10.0统计软件包对实验数据做t检验，两者问有统计学差异(P＜0.05)，提示Ad－METHl对内皮细胞分泌ET－1的活性有明显的抑制作用。

2．2　Ad－METHl对内皮细胞分泌bFGF的影响：根据不同浓度标准品所对应的吸光值，在坐标纸上绘制浓度一吸光值曲线，得出线性方程：Y＝－0.08734＋0.01632X。根据待测样品的吸光值，利用此线性方程，求出对应bFGF浓度，求均值。实验组加入pAdEasy－methl后24h，培养上清液中bFGF浓度为(46.30±2.34)pg/ml(n=10)，对照组加入空载腺病毒后24h，培养上清液中bFGF浓度为(117.87±4.12)pg/ml(n=10)。经Origin 7.0对数据进行统计分析，两组间有统计学差异(P＜0.05)，提示Ad－METHl对内皮细胞分泌bFGF的活性有明显的抑制作用。

3　讨论

增生性瘢痕是整形外科的常见病、多发病，目前临床缺乏有效的治疗手段。众多的研究显示，血管生成与瘢痕增生有着密切的关系，通过血管生成抑制可有效抑制增生性瘢痕的形成。受此提示我们将经过基因重组的血管抑制剂Ad－METHl应用于增生性瘢痕的防治研究，发现在瘢痕形成早期局部应用Ad－METHl后，瘢痕组织中血管生成、成纤维细胞增殖及胶原的合成受到了明显的抑制，提示Ad－METHl可能通过血管生成抑制途径对增生性瘢痕产生了重要的影响。

内皮细胞作为主要的修复细胞在瘢痕组织血管生成及增生性瘢痕的形成中发挥着重要的作用，激活的内皮细胞分泌的多种细胞因子，如VEGF、bFGF、ET－1等，对增生性瘢痕的形成产生了重要的影响，而内皮细胞过度增殖及凋亡受损对于增生性瘢痕的形成也起到了重要作用。为了进一步揭示血管生成抑制对增生性瘢痕的作用机制，我们研究了Ad－METHl对内皮细胞分泌活性影响，

维生素ad篇6

【关键词】阿尔茨海默病；基因多态性；研究；最新进展

【中图分类号】R749.16 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0115-01

AD又称老年痴呆，是发生于老年期和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统变性疾病。AD可分为家族性AD和散发性AD，其发病机制是研究热点。然而，令人痛心的是，自1993年阐释了与迟发型老年痴呆有关的APOE之后，虽有上千种关于AD发病机制的基因位点被报道，但都未被广泛接受[1]。这些基因中颇受关注的有：

1.BACE1基因

1999 年，Vassar等用基因工程方法鉴定影响Aβ产量的基因时，首次发现了BACE 1（betasite APP cleaving enzyme）。其基因定位于11q 23.3上，是一个与AD不相邻的基因座。研究显示，BACE1在所有组织中均有表达，但在脑神经元中表达量最高。BACE1定位于胞内分隔室，它在胞内的过分表达增加了β-分泌酶的酶切产物-他们以β-分泌酶酶切位点的产物形式存在。BACE1的纯化产物在体外能正确地将APP底物裂解，显示出β-分泌酶的特异性。BACE1在胞内的反义核酸又能有效地抑制β-分泌酶的酶切水平。

2.微管相关蛋白tau的基因

tau蛋白是神经元内原纤维纠缠的主要成分，其tau基因位于17q21.1上。tau蛋白过度磷酸化造成了神经元内原纤维的纠缠。中枢退变性疾病：额颞痴呆，被认为是tau基因的第十外显子突变所致。额颞痴呆与AD有相似的病理改变，但却无淀粉样蛋白、老年斑，只存在tau蛋白的沉积。目前已证实tau多态性与AD有关。

3.雌激素受体基因

雌激素受体基因是另外一个备受关注的基因。因为有这样的事实：进行雌激素替代疗法的女性患AD的几率会降低[3]。雌激素可能是通过降低氧化应激，增加脑部血流量，增加葡萄糖转运而减少AD的发生。现已发现：雌激素受体α基因第一内含子的两个限制性长度多态性位点PvuII 和XbaI 与AD相关[4]。

4.最新全基因组相关研究显示：编码血清凝集素（CLU），编码补体受体-1（CR1）和网格蛋白装配蛋白（PICALM）在AD发病机制中凸显出其重要性[2]。Minerva M. Carrasquillo，PhD等在其《CLU，CRI与PICALM的复制与AD关系》研究中指出：CLU，CRI与PICALM是迟发型老年痴呆危险因素的最新证据[5]。

CLU基因被认为是AD发病机制的一个基因位点。血清凝集素也被称作载脂蛋白-J，被认为与AD的病理生理有关。血清凝集素在AD患者尸检的大脑前额叶、海马及脑脊液中被发现。AD患者病程越长，其含量越多。血清凝集素被报道与脑萎缩密切相关[6]。

在脑内，补体系统激活后形成MAC，MAC具有明显的神经毒性，可直接溶解神经元。经典补体途径可能在AD患者脑组织神经元的凋亡中起重要作用。补体C1q是补体经典途径活化的起始物，通过与A?多价结合，参与老年斑的成核过程。相反，补体C3具有神经保护作用。Rogers等[7]发现C3b有助于血清中A?的清除，这一过程主要与血清中的红细胞C1R有关。

据报道，位于PICALM 5’端的 rs3851179基因能够降低迟发型老年痴呆的发生率[8]。PICALM位于11q14.2上，编码涉及胞吞作用的652种蛋白质。而胞吞作用是蛋白质、脂类、 生长因子及神经递质在细胞内移行中的作用重大[9]。PICALM对于神经递质在突出前膜的释放不可或缺，而突出前膜神经递质的释放对于记忆形成和神经元的功能极为重要。并且，PICALM在β-淀粉体脑内清除中起重要作用[10]。

展望

目前，AD是最富挑战性的疾病之一，被认为是迫在眉睫的公共卫生危机。AD仍有许多未解之谜，从基因角度探究此病的本质仍有重要价值。相信随着相关科学技术的不断发展和研究的不断深入，人们一定会对AD的发病机制有更深入的认识， 从而为临床提供更为有效的治疗手段。

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维生素ad篇7

[关键词] 阿尔茨海默病；发病机制；治疗

[中图分类号] R749.16；R971 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）08（b）-0196-03

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是典型的老年痴呆症，是一种渐进性的神经退行性疾病，其病理特征主要是出现老年斑、神经纤维缠结、神经元原发变性、坏死[1]；而临床特征是逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍，最终丧失独立生活能力，发病多年后会因并发症死亡[2-3]。目前，AD已成为死亡原因最多的疾病之一，仅次于心脏病、癌症和中风。关于AD的发病机制目前还不完全清楚，但仍有许多假说被提出，除了目前得到支持较多的β淀粉样蛋白（Aβ）毒性假说和Tau蛋白功能异常假说外，还有基因突变假说、血管因素假说、胰岛素假说等。只有将AD的发病机制探讨清楚，才能找到靶向治疗的基因或蛋白。因此，在本研究中，我们将对AD的发病机制进行综述，为临床上AD的治疗提供依据。

1 β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

Aβ蛋白是老年斑的主要成分之一，它在大脑组织中异常沉积是导致AD发生的重要因素之一[4-5]。Aβ具有神经毒性，可诱导神经元凋亡，损伤胆碱能神经元，影响细胞内钙离子的平衡；Aβ可导致AD患者学习记忆障碍，诱发的慢性炎症反应，从而介导神经元损伤和凋亡[6]。Aβ是淀粉样前体蛋白（APP）的水解产物，后者是一种大分子跨膜糖蛋白，在神经元和星形胶质细胞中表达丰富。Aβ可由α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶剪切APP产生，这些不同方式产生的Aβ的沉积均可引起AD。Barnwell等[7]发现抑制γ-分泌酶可以减少分泌的Aβ蛋白的沉积。因此，针对这项机制，寻找α-分泌酶激动药、β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂均可以在一定程度上抑制Aβ的产生和沉积，从而预防或治疗AD；这也是目前治疗AD的主要方向。除了寻找与Aβ产生相关酶的抑制剂，其相关基因突变也能避免AD的发生。Hampel等[8]发现APP罕见基因突变可保护AD基因携带者进展为AD，研究者通过全基因组测序方法评价了一组冰岛大型人群队列，发现rs63750847单核苷酸多态性，其导致淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换，在没有AD的老年患者中较常见。淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换位点紧邻APP的β位点剪切酶（BACE）基因位点，从而猜测该突变破坏了BACE水解酶，从而使Aβ产生水平下降，从而起到对阿尔茨海默病的保护作用。Kim等[9]直接注射Aβ蛋白或Aβ抗体到AD病人体内，这种免疫方法在治疗AD方面有一定的效果，但目前Aβ疫苗还未进入临床；相信随着免疫技术的发展，Aβ疫苗将为AD患者带来福音。

2 Tau蛋白和阿尔茨海默病

Tau蛋白是一种微管相关蛋白，可促进管蛋白组装成微管和维持微管的结构，在神经组织中广泛表达，并在AD患者脑组织中被异常激活[10-11]。正常情况下，Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化处于动态平衡，但异常情况下，Tau会过磷酸化，失去维持微管结构的功能，从而引起帕金森氏综合征、AD等疾病的发生[12]。Arsenault等[11]研究表明Tau蛋白和Aβ蛋白可以在细胞和细胞间传输扩散，形成一种Aβ蛋白级联假说；Miller等[13]也表明Tau蛋白过磷酸化和其错误定位可引起Aβ寡聚体诱导的AMPA谷氨酸受体信号缺失。因此，这为AD的治疗提供了新的干预靶点。Chhatwal等[14]评价了88例AD基因的携带者和40例健康非携带对照人群，检测所有病例脑脊液Aβ、Tau和磷酸化Tau蛋白水平。根据其父母出现AD的年龄分别评估携带者出现痴呆症状的年龄（EYO），结果表明在EYO出现15年前，基因突变携带者出现明显Aβ沉积，脑脊液Tau蛋白在EYO出现15年前即开始升高，而这为成人晚发AD的突出表现。这些研究结果显示，早在痴呆发现20年，AD即开始起病进展；因此，对有遗传倾向的AD患者尽早进行预防性治疗成为必要。针对这些特点，研发抑制Tau磷酸化的药物、Tau抗体、靶向Aβ和Tau的药物对治疗AD有一定疗效。

3 其它因素与阿尔茨海默病

目前研究认为Aβ的沉积和Tau的过磷酸化是引起AD的主要原因[10-14]，因此针对这两种蛋白研究的靶向药物较多，如2012年研发的bapineuzumab和solanezumab就是很好的尝试[15]。除此之外，对AD的治疗还可从消除炎症、降胆固醇、注射雌激素等方面入手。

3.1 炎症因子与AD

在AD进展过程中，大量炎症因子，如IL-6、TNF-α、IL-1等，会在大脑中引起炎症反应，使小胶质细胞和星形细胞过度激活，产生毒性物质，致神经元变性和凋亡[16]。Veerhuis等[17]研究表明Aβ可促进炎症因子的分泌，以及激活补体，共同促进神经元损伤，导致AD进展。针对这一特点，Prati等[18]使用非类固醇抗炎药物或固醇类抗炎药物治疗AD，发现这类药物可有效预防AD，并在一定程度上减轻AD的症状。

3.2 胆固醇与AD

在AD患者中，会出现胆固醇升高等并发症。有研究表明，高血压、糖尿病、高脂血症等都是AD发生的危险因素。因此，使用他汀类药物也可有效防治AD的发生，如洛伐他汀、普伐他汀等。Abdanipour 等[19]用洛伐他汀处理神经干细胞后发现，其可有效影响抗凋亡基因Nrf2和PGC-1α的表达，从而改善AD的病症。

3.3 乙酰胆碱神经元与AD

乙酰胆碱（acetyl choline， ACH）与近期记忆密切相关，而近期记忆障碍正是AD？早期的主要临床症状。研究表明AD？患者的脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（ACHE）活性明显下降[20]。因此，提高AD患者ACH脑含量可改善AD症状。针对这一特点，注射雌激素也可以对AD有神经保护作用，如增强胆碱能系统功能，降低凋亡因子的表达水平等，从而改善AD的认知功能障碍[21]。

3.4 基因学说与AD

到目前为止，利用基因芯片的方法，已筛选出许多与AD相关的基因。如致病基因有APP基因、早老素-1（PS-1）基因和早老素-2（PS-2）基因，另外，还有易感基因载脂蛋白E（ApoE）基因 [22]。因此，我们可以从基因水平上治疗AD，如用RNAi的方法干扰AD致病基因，Zhao等[23]报道APP-RNAi可有效降低APP转基因小鼠神经元凋亡率，提示RNA干扰可作为治疗AD的有效手段。

4 展望

在AD中，β淀粉样蛋白的沉积和微管相关蛋白Tau的过磷酸化，或两基因的突变占主要因素，并且两者可以在细胞内和细胞间传输扩散。因此，以后的研究重点还是应该集中在Aβ蛋白和Tau蛋白上，但仍可和其它手段联合使用，如联合消炎、降胆固醇等手段；为阿尔茨海默病以后的治疗提供有效依据。

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维生素ad篇8

文章编号：1003-1383(2008)06-0736-05中图分

类号：R 592文献标识码：A

老年性痴呆又称阿耳茨海默病（Alzheimer's disease，AD），是一种严重危害中老年人身心健康的神经系统退行性疾病，其临床表现为进行性记忆力减退和智力下降，主要神经病理特征是大脑皮质萎缩、神经细胞丧失，细胞外存在大量由β-淀粉样蛋白（β-amyloid；Aβ）组成的老年斑（SenilePlaques；SP）、神经细胞内神经纤维丝缠结（Neurofibrillary tangles；NFTs）以及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。因AD病因病理的多样性、异质性和复杂性使建立理想的AD动物模型面临巨大的困难和挑战，但近年AD研究者采用各种方法开展AD模型的研制与应用，取得了一定成果，特别是AD转基因动物模型应用成就更是令人瞩目，本文就AD模型作一综述。

衰老动物模型

自然衰老鼠的形态学观察可见鼠脑隔区、斜角带核及Meynert基底核中的神经元萎缩、丧失，同时表现有感觉、运动及学习记忆等多种功能的下降，这些改变与人类AD有相似之处。自Takeda T首次报道快速老化小鼠（Senescenceacceleratedmouse/prone,SAMP）后，快速老化小鼠作为一个较理想的衰老模型目前已在许多国家广泛应用，其中SAMP8(prone/8)亚系既有自然衰老小鼠的特征，又有类似老年性痴呆的脑部病理及学习记忆功能衰退。与AD相关基因如载脂蛋白E,糖皮质激素a受体及盐皮质受体mRNAs水平在SAMP8海马中较SAMR1（快速老化小鼠的另一亚系）海马明显降低，而bcl-2a,PS-2和tau mRNA水平却有显著意义的增高。这些结果表明在AD病人脑中一些异常基因表达也在SAMP8中存在。在AD病人中发现胰岛素脑脊液/血浆比率降低曾被认为是脑糖代谢紊乱的机制，而通过对SAMP8研究证实，脑血管屏障完整性或对胰岛素转运能力的变化并非SAMP8鼠学习和记忆下降的基础。Kumar-VB等［1］研究小组证实，反义磷酸硫解酶低聚核苷酸（AO）能够降低SAMP8脑内自然过表达的APP及逆转其学习及记忆的下降。SAMP8成功培育后，逐渐在众多AD模型中占据重要地位，在国外已被广泛应用于阐明学习记忆功能及学习记忆功能障碍的基本机制,评价干预老化关联的疾病和改善学习记忆机能药物，但国内因SAMP8鼠来源多有不便，相关研究开展较少。

单因素损伤致AD动物模型

早期主要用化学物质如大田软海绵酸（okadaic acid）、AlCl3、海人藻酸（kainic acid）以及β-淀粉样蛋白等进行脑室或核团内注射，使之出现AD的病理典型表现（NFTs及SP）和学习功能障碍，大致可分为两类：

1.与tau蛋白过度磷酸化有关的损伤模型 Okadaic acid (OA)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酯酶(1A和2A)的特异性抑制剂。Nelson等［2］将OA注入成龄绵羊大脑，3月后在注射部位及其周围呈现神经细胞内神经纤维丝缠结（NFT），OA大鼠侧脑室注射6周后免疫组化分析可见NFT样磷酸化Tau蛋白和Aβ淀粉样沉积斑块，而长期脑室投递可引起动物的记忆严重缺失。OA诱导的神经退行性变性和tao 蛋白的磷酸化及氧化损伤有关。通过注入海人藻酸损毁nbM获得出现几乎所有的AD样行为学及病理学变化，典型的老年斑（SP）广泛见于皮层区域，tao蛋白样神经元在扣带回，海马CA2区及下托和顶叶远高于正常组。但似乎并未见有神经细胞内神经纤维丝缠结的证据。而Murayama-H等［3］认为聚集的AL和PDH tau蛋白磷酸化表面抗原决定簇结合并屏蔽，且能直接和PHF tao 蛋白结合，即在AD脑的神经纤维退行性变性中，出现AL与PFH tau 蛋白直接和磷酸化依赖地交互作用。利用小鼠脑室内注射AlCl3、长期腹腔内连续注射或口服铝溶液获得出现AD病人NFT病理改变的动物模型，成为研究铝与AD关系有效工具之一。而在铝矿区内长期高铝暴露是老年人群认知能力下降不利因素［4］，利用慢性铝中毒制作AD模型，可用于研究环境高铝暴露与AD关系。

2.与Aβ沉积相关动物模型 β-淀粉样蛋白（β-AP）是AD病人老年斑的核心部分，利用β-AP选择性损毁与AD的病变密切相关的胆碱能神经元集中部位如海马、前脑Meynert基底核等，制作的AD模型一度成为研究AD 的主要工具。 Giovannelli等［5］报道于脑内注射β-AP制作AD模型，给大鼠脑基底核注射Aβ1～40和Aβ25～35淀粉样多肽，可观察到注射部位有刚果红染色物质聚集，CHAT活性降低及基底核胆碱能神经元减少，海马胶质细胞反应性增生，皮质和海马神经元数量较对照组明显减少，神经元退化，刚果红染色血管呈阳性，银染提示有神经纤维丝状物。采用同样方法在海马内注射Aβ25～35，发现海马NOS阳性神经元减少，并出现NOS阳性星形胶质细胞，大鼠出现学习记忆能力下降［6］。隔核内注射β-AP未见有类似病理变化，且大鼠的分辨学习能力没有明显改变，Urani等［7］采用脑室内连续14 d单纯注射Aβ1～40，避免脑组织的急性损伤，未能获得NFT等AD特征性的病理改变。尽管这些研究结果不一致，可能与使用的剂量和注射的部位有关，但脑内注入Aβ损毁胆碱能神经元集中的部位，诱导建立AD动物模型，仍不失为一类较为接近AD病人病理实际变化动物模型。

单因素损伤模型只能模拟较少部分AD病理变化的局限性，使得其在AD应用中逐渐被日益成熟的多因素损伤模型和蓬勃发展的转基因动物模型替代。

多因素损伤复合动物模型

1.双因素联用诱导的AD模型 ①Aβ与D-半乳糖（D-gal）联合诱导的AD模型。在腹腔注射D-gal的基础上,海马内注射Aβ可导致大鼠的学习记忆减退, 出现Aβ沉积、神经元死亡、胶质细胞浸润等［8］，同时可导致神经元丢失以及海马CAl区线粒体结构损伤。该模型集衰老、Aβ沉积和记忆功能损害等AD主要病理学改变，国内应用较为广泛。

②氯化铝与D-gal联合诱导的AD模型。采用腹腔注射 D-半乳糖和AlCl3灌胃合并制备AD模型,模型组小鼠出现了胆碱能神经元及其他神经元不同程度的丢失,学习记忆能力减退,脑组织出现Aβ沉积并有类SP和NFT形成,较成功地模拟了AD的发病及病理特征。造模后发现模型小鼠脑内海马部位APP基因表达水平显著提高，刚果红染色结果显示,海马SP的数量明显增加［9］。该模型集铝中毒、衰老、Aβ沉积、NFT形成和记忆功能损害于一身，造模方法简单,造价低廉,适合大规模药物筛选。

③Wortmannin和GF-109203X联用损害模型。王建枝［10］同时在大鼠侧脑室或双侧海马注射wortmannin(磷脂酰肌醇3激酶抑制剂)和GF-109203X(蛋白激酶C抑制剂),大鼠出现明显行为学障碍,海马GSK-3酶活性增加到原来的3.7倍， Tau蛋白一些特殊位点磷酸化明显增强,并出现NFT样病理变化，而骨架蛋白Tau的特殊位点的磷酸化程度与动物的学习、记忆障碍正相关,即Tau蛋白过度磷酸化程度越高,大鼠学习记忆能力越差。该类模型可用于筛选针对蛋白激酶过度激活引发的Tau蛋白AD样异常过度磷酸化、NFT样病理变化及学习、记忆障碍的AD治疗药物,还可用于研究蛋白激酶和AD发病机制之间的内在关系。

④其他双因素联用损伤AD模型。主要采用D-gal致衰老结合胆碱能神经系统损伤或Aβ诱导等其他因素制作AD模型，如喹啉酸(QA)与D-gal联合诱导的AD模型，利用兴奋性氨基酸受体激动剂QA海马内注射破坏海马胆碱能神经元，也有用具有神经毒作用的鹅膏蕈(ibotenic acid,IBO) 脑内注射结合大鼠腹腔注射D-gal方式或将Aβ40和小剂量的IBO共同注入大鼠海马制作AD模型，这些模型均能较好的模拟出类似AD的部分病理变化，是国内研究AD常用模型。

双因素联用损伤AD模型在临床上不仅有记忆功能的损害，同时兼见衰老表现，较好的模拟了AD的主要病理学改变，而动物自愈倾向和自愈时限的研究未见报告, 建立稳定性、重复性更好的模型有待进一步深入研究。

2.三因素联用损伤致AD模型

①东莨菪碱(SCOP)、AlCl3与D-gal联合诱导的AD模型。研究者在每日D-gal腹腔注射和胃饲AlCl3水溶液连续4周的基础上于实验观察前腹腔注射SCOP诱导AD模型，拟建立集衰老、铝中毒以及胆碱能系统损害为一体的三因素AD动物模型。该模型学习记忆能力显著下降,且其记忆损害程度依次为:SCOP+AlCl3+D-gal组＞D-gal+胃饲AlCl3组＞D-gal+注射SCOP组。

②IBO、D-gal联合与Aβ1-40诱导的AD模型。大鼠皮下注射D-gal 56 d的基础上于Mey-nert基底核一次性注射IBO和左侧脑室连续7 d注射Aβ1-40诱导AD模型，模型鼠出现记忆障碍,海马皮层锥体细胞数量明显减少,但未见NFT和SP等病理改变,推测可能与脑室作用时间及剂量有关。也有学者在大鼠腹腔内连续注射D-gal 6周后再于双侧海马内分别注射Aβ和IBO诱导AD模型, 三种药物联用采用不同注射方式，均较成功模拟了集衰老、Aβ沉积以及胆碱能系统损害为一体的类似AD病理变化，较双因素损伤模型更能体现疾病的复杂性和病变的广泛性，但也存在注射部位不规范、注射剂量不一致等不统一之处，有待大样本模型验证研究。

③Aβ1-40、AlCl3与重组人类转化生长因子β1(TGFβ1)联合诱导的AD模型在较早期Frautschy等［11］设计Aβ1-40 加TGFβ1双因素两位点注射的大鼠模型,在一个位点,即脑室内注射溶解的Aβ(1-40),远离前一位点的另一位点注射可促进沉积的不同药物, 避免注射位点附近大量Aβ聚集和复杂的注射损伤的影响。研究证实TGFβ1和Aβ1-40注射后可出现大量弥散性Aβ沉积。国内学者于大鼠侧脑室内连续14 d注入Aβ1-40。连续5 d注入1%氯化铝溶液，首次注射时在丘脑前背侧核注入IOngTGFβ1，模型鼠不但出现大量淀粉样蛋白沉积、ChAT活性降低，且在3个月后出现AD特征性的SP和NFT，此模型的这些特点都弥补了单因素铝中毒模型的不足。

三因素损伤模型近年开展日渐增多，笔者认为过多的损伤因素不仅加重动物的病理负担，而且加大制作模型的难度，模型动物存活率低，模型的稳定性和可重复性必定受到不同程度影响，因此结合实验研究目的适当选择双因素损伤模型更为合理，如研究环境铝暴露与AD关系可选用大鼠长期口服铝液结合Aβ海马注射制作AD模型，不仅缩短造模时间，避免单一铝中毒造模时间过长，又能更为接近环境高铝暴露下实际状况。结合铝与tau蛋白磷酸化密切关系及Aβ毒性制作的双因素损伤AD模型更具有现实意义。在国内大多数实验室不具备开展转基因动物模型条件下，多因素损伤模型将是研究AD的主要选择。

转基因动物模型

1.转APP基因鼠 最早于1991年首次报道成功将淀粉样蛋白前体(beta amyloid precursor proteins, APP)基因转入小鼠后，AD转基因动物模型成为AD研究热点。

①PDAPP小鼠。Games等第1次报道转人类APP695swe和APP717V-F突变的PDAPP鼠，它是由C57BL/6鼠与DBA/2F1鼠产生。研究发现转入人类突变的APP基因小鼠有APP高水平的表达，并于6~9月时在海马、胼胝体及大脑皮层出现细胞外大量的β-AP沉积、神经炎斑块、突触丧失和小胶质细胞增生等类似AD的病理特征，但未见形成NFT。转入人突变型APP基因并表现Aβ沉积的小鼠转基因模型,标志着AD转基因动物模型研究进入了新阶段。而Dave M［12］用β-AP疫苗免疫转基因鼠能够显著的减少淀粉样沉淀及减轻记忆力下降，支持β-AP作为AD中心角色的假说，转PDAPP基因鼠为研究AD带来新的突破，使得AD研究得到前所未有的高度。

②Tg2576小鼠。Hsiao等［13］申请了专利的转基因鼠。Tg2576小鼠是转人类APP695基因小鼠,存在2个位点突变:670位赖氨酸突变成天门冬酰胺和671位蛋氨酸突变成亮氨酸。该小鼠在9～12个月时出现SP，随着Aβ量的增多,Aβ沉积逐渐出现在额叶、颞叶、内嗅皮质、海马、海马回钩前部、海马回和小脑，其行为学改变有学习和记忆损伤等。Tg2576小鼠成功研制使其成为研究AD的提速工具，得到广泛应用。

③APP23小鼠。将人类APP695基因通过仓鼠由转人类APP695鼠和APP V717I鼠得来的APP23小鼠，比正常小鼠脑内多7倍的APP。在6个月时已有Aβ沉积，到24个月时大量出现在皮质和海马,同时出现炎性反应:神经炎、突触损伤及tau过度磷酸化，Aβ沉积随着年龄增长出现数量和体积增多。大脑淀粉样血管病更加区域化，在脑脊液中出现更多可溶性Aβ,SP比AD脑中的斑点可溶性更高。空间记忆障碍开始出现在3个月时,并进行性加重［14］。

④TGCRND8小鼠。由转人类APP695鼠和APP V717F鼠得来的TGCRND8小鼠,表达2个突变人类家族性ADPS1(M146L和L286V)基因。在3个月时Aβ沉积出现,神经炎相关病理变化出现在5个月时，神经胶质细胞出现在老年斑周围,活性小胶质细胞与斑块并存。在11周时出现空间保留记忆损害，在6～7周时出现听力惊愕,且进行性加重［15］。随着注射Aβ肽免疫则SP和行为学损害有所减轻。

开创性的转APP基因鼠AD动物模型为研究Aβ导致AD患者出现神经退行性病变发病机制提供了极其有力的工具，使得AD研究迅速进入一全新的境界，为攻克AD绘制出最新的起点。

2.转tau基因鼠 一些不含SP的神经退行性疾病,如17号染色体相关联帕金森综合征额颞叶痴呆(FTDP-17)、皮质基底退行性疾病、Pick病等存在着由磷酸化tau构成的NFT。这些疾病的NFT不仅分布在神经元内,还分布于胶质细胞中。就目前研究资料而言,在AD患者中并未发现tau基因异常,而在FTDP-17中却发现具有致病性的tau基因突变。

①转人类野生型tau基因小鼠。最早tau小鼠模型神经元表达长的野生型tau同型体-htau40，神经纤维前缠结和过度磷酸化tau蛋白被观察到。在此种小鼠中没有观察到tau蛋白丝的形成,另一种转基因小鼠-htau44也有相似的结果。这些人类野生型tau基因小鼠显示出与AD相关疾病中NFT损害的早期改变,但不能产生NFT并缺乏明显的神经病学症状 。Ishihara-T等［16］在过表达人类最小tao蛋白片段转基因小鼠的海马、扁桃体、内嗅皮质形成congophilic tau,并首次检测出类似NFT的特定的和β折叠片层结构结合的包涵物。转tau基因鼠相对转APP鼠从另一角度诠释AD中除Aβ沉积外另一特征性病变NFTs，开创研究AD新的篇章。

②JNPL3小鼠。此种小鼠表达人类FTDP-17突变tau基因(tau P301L)，通过刚果红、Bielschowsky和Bodian银染确认在脑干、间脑、小脑和脊髓有NFT形成［17］。到10月龄时,90%出现运动和行为学障碍。JNPL3小鼠在出现症状2周内,衰退扩展到所有肢体,几乎不能移动,出现肌张力障碍性体态。同时体重减轻,梳理、发音和睁眼困难。运动障碍使这些小鼠不能在Morris迷宫中进行测试。JNPL3小鼠成为研究NFT致病机制广泛应用的工具，新近的转基因动物模型多建立在此动物模型基础上。

③rTG4510小鼠。这种小鼠的特点是表达了一种可抑制的人类tau的突变体,导致随年龄增大而增多的NFT、神经元丢失和严重的前脑萎缩。抑制RTG4510小鼠转基因tau的高表达后, 尽管NFT仍继续蓄积，但小鼠记忆功能恢复,脑内神经元数量稳定,此研究结果提示溶解的tau比NFT更具神经毒性［18］。

转tau基因鼠证实FTDP-17突变加速tau聚合，导致体内神经细胞丢失和功能障碍，展现胶质细胞影响神经元功能的病理变化，最终表现行为学改变。转tau基因模型作为研究AD主要病理学特征之一NFT形成及相关tau蛋白生化作用的工具，近年发展较为迅速，在AD研究中发挥着愈来愈重要的作用。

3.转Aβ与tau基因鼠 随着转基因动物技术不断完善和发展，在同一转基因鼠内同时表达AD的两大特征性病理变化Aβ和NFT很快从理论变成现实，把AD研究再推上新一级台阶，转基因鼠AD模型从单转基因到双转甚至三转基因迈进，并取得显著成果。

①Tg2576/tauP301L小鼠。由Tg2576小鼠和tauP301L(JNPL3)小鼠杂交而来。其行为学的发病方式及出现时间和JNPL3相似，如进行性后肢萎缩,呈弯腰驼背姿势,体重减轻,梳理、发音及睁眼困难。Aβ沉积同Tg2576小鼠。NFT大量出现在边缘系统和嗅觉皮质区［19］。

②APP23/tauP301L小鼠。由APP23小鼠和tauP301L(JNPL3)小鼠杂交而得，其Aβ沉积与单转APP23基因小鼠并无不同，但NFT病理变化却较将APP23小鼠脑提取物注入单转tauP301L基因鼠脑内所致NFT形成严重，注入的Aβ在缺少Aβ沉积时触发tau病理变化，为AD病人脑内Aβ沉积神经解剖学定位与tau损伤发展及散布的差异提供了注释。

③3xTg-AD小鼠。Oddo等分别把两种突变基因APPSwe和tauP301L显微注射入单转PS1M146V基因鼠纯合子的胚胎干细胞,得到的小鼠经筛选得到纯合子或杂合子。该三转基因小鼠脑内逐渐出现SP和NFT,突触损伤包括随年龄增长而逐渐下降的长时程增强电位出现在SP和NFT形成之前。这类小鼠在6个月时,出现神经元内Aβ沉积,而在12个月时可见细胞外Aβ沉积。Aβ沉积出现在NFT之前,首先沉积在皮质,然后在海马。12个月时可出现NFT,出现的顺序是先海马后皮质［20］。这类多种转基因组合方法非常成功模拟了AD病理变化和行为学改变特征，将会成为研究AD的主流动物模型得以推广应用。

4.其他转基因鼠 结合遗传因素与AD变化特征，已研制出能复制部分AD病理变化的多转基因鼠模型，应用于研究涉及AD病变多个方面，使AD研究得以进一步深入开展。

①转早老蛋白-1(PS1)基因小鼠。PS1是467个氨基酸残基组成的跨膜蛋白,可在细胞中与APP形成复合物,参与APP转运及合成后加工。中枢神经系统PS1主要集中在海马和皮层内。PS1基因位于14号染色体,已发现至少有35种PS1基因突变与AD有关。转PS1基因小鼠模仿AD的病理变化并不全面,多用于与其他转基因鼠杂交产生双转基因鼠。比较典型的转PS1基因PS1M146V小鼠。这类小鼠直到29个月时才出现大量Aβ42增生［21］。

②APP/PS-1双转基因鼠。为表达人类突变APP751(KM670/671NLandV717I)与PS-1 (PS-1 M146L)双转基因鼠，改变Y分泌酶活性增加Aβ42形成和沉积，在Aβ沉积前观察到行为学损害和神经元丢失，神经元丢失可在Aβ聚集区和星形胶质细胞附近，甚至在远离老年斑沉积的实质被观察到。APP分泌酶活性可作为研究AD中APP代谢紊乱非常理想的工具，将有不错的研究前景。

③PDAPP/ApoE- /-小鼠。ApoE基因有3种等位基因ε2、ε3、ε4,分别表达ApoE2、ApoE3、ApoE4。ApoE4是AD相关联的危险因素,对含有APP突变的FAD有促进作用,但对具有PS突变的FAD没有作用。缺乏ApoE4的小鼠与PDAPP小鼠杂交的后代表现出Aβ沉积显著减少。现在认为65岁以后发病的AD主要与ApoE4有关，并且ApoE4参与了β淀粉样斑的形成。含有ApoE4表型的AD患者大脑中Aβ40和Aβ42免疫反应斑的水平都比不含ApoE4表型的AD患者水平要高。ApoE4与Aβ亲和力强,体外混合可产生沉淀,它不能与tau蛋白结合,但能使tau蛋白磷酸化增加,干扰微管的装配和完整性,导致NFT。ApoE2和ApoE3使AD发病率降低、发病年龄推迟。

④APP/ABCA1- /-小鼠。ATP结合盒转运子A1（ ABCA1）可将细胞内胆固醇和磷脂移出细胞外，抑制细胞内胆固醇的沉积。ApoE脂质化和溶解状态影响Aβ淀粉样变，缺少ABCA1的APP双转基因鼠脑内ApoE含量下降，而其ApoE主要为能增加Aβ淀粉样变潜力的不溶解的碳酸盐，从而加剧Aβ淀粉样变［22］。过表达ABCA1的PDAPP/ABCA1双转基因鼠能够显著降低Aβ水平和老年斑沉积。

⑤anti-NGF 转基因鼠。Capsoni-S等［23］获得一种表达中和的抗神经营养因子重组抗体的转基因小鼠，在其皮质和海马神经元出现老年斑、过磷酸化和不溶解的TAU蛋白以及神经元纤维丝缠结等年龄依赖性的神经退行性病变的病理变化，同时表现整个皮质广泛神经元丢失，以及基底前脑胆碱能下降和行为障碍，这几乎成为最能反映AD病理表现的动物模型。

⑥轴突运输转基因模型。AD病理变化涉及轴突运输紊乱，在转tau和APP基因鼠中观察到轴突运输障碍，减少驱动蛋白轻链的Klc+ /-/APP双转基因鼠加重轴突运输障碍和APP淀粉样变， tao与APP直接参与轴突运输，tau调节微管与运动蛋白结合，而APP链接运动蛋白与“货物”，但tau结合微管有多大程度影响轴突运输障碍仍然未知［24］。

上述各种转基因小鼠各有优缺点:①转APP基因小鼠多用于研究Aβ与AD的相互关系,典型的病理变化是Aβ量增多、SP形成、tau蛋白过度磷酸化但无NFT形成。常和其他几种转基因鼠杂交产生双转或三转基因鼠,以更全面地复制出AD病理变化。②转Tau基因小鼠用于研究tau与AD的关系，典型的病理变化是NFT的形成及明显行为学改变。③其他双转及三转基因小鼠则为了更全面地复制出AD病理变化多样性或针对某一病理变化如轴突运输障碍等，研究者常把2种或3种转基因鼠杂交形成双转或三转基因鼠，达到各自实验目的。AD转基因动物模型针对明确的AD病因,并具有AD的病理与功能变化,可望成为研究AD发病机制及治疗药物的理想模型。

总之，理想的AD动物模型应具有与老年性痴呆相似的基本特征：①模型动物具有AD的主要神经病理学特征SP和NFT；②出现AD的重要病理变化如大脑神经元死亡、突触丢失和反应性胶质细胞增生等；③行为学上出现认知和记忆功能障碍。AD动物模型的研究经过几十年的努力取得了很大进展,目前大致可概括为自然衰老模型、损害模型和转基因动物模型三大类，但尚无一种能够完全模拟人类AD病理、生化及行为改变的动物模型。每一种模型都在一定的程度或某些方面模拟了AD的症状和病理改变，它们各自具有自己的适用范围和作用,又各有优势和不足，应根据不同的实验目的选择合适的模型。总体趋势从单因素的损伤模型到复合损伤模型，从单转基因模型到双转甚至三转基因模型，特别是多重转基因鼠动物模型研究取得了令人鼓舞的结果，但仍存在诸多问题，如造价昂贵等，而代价较少的复合损伤AD动物模型却是国内多数实验室不错的选择。不可否认转基因鼠动物模型更具有广阔的应用前景。随着我们对AD发病的细胞分子机制认识的不断深入,新的更完善的动物模型将会出现，良好的AD动物模型最终将使AD的研究进入一个崭新的时代, 进一步促进对AD的发病机制的了解和推动其药物治疗研究的进步，大大加速AD临床治疗进程。

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维生素ad篇9

关键词阿尔茨海默病 治疗药物 胆碱酯酶抑制剂 N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂

中图分类号：R971 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)06-0264-04

The research advancement in the therapeutic drugs against Alzheimer’s disease

Huang Ying1，Zhao Chong-bo2*

（1. Department of Neurology，the 9th People’ s Hospital of Shanghai，Shanghai，200011；

2. Department of Neurology，Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040）

ABSTRACTThere is still no extremely effective treatment for Alzheimer’ s disease. Central acetylcholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptor antagonist can partially improve patient’ s symptoms. However，the other investigating drugs have not yet been identified to be effective. Some progress has been made in immunotherapy， but further clinical studies are required. This article reviews the progress in medications of Alzheimer’ s disease.

KEY WORDSAlzheimer’ s disease；acetylcholinesterase inhibitor；N-methyl-D-aspartate receptor antagonist

阿尔茨海默病（Alzheimer’ s disease, AD）是常见神经系统退行性疾病之一，发病机制尚不清楚，但被认为是由于β淀粉样多肽（β-amyloid peptide, Aβ)在脑细胞内、外沉积，经氧化应激等途径引起神经元损伤，最终导致神经细胞死亡所致。随着人口老龄化，AD已经成为我国和发达国家严重影响老年人生活质量的神经系统疾病，如何防治是目前脑科学领域研究的重点。虽然在研药物数量众多，但美国FDA迄今仅批准过5种药物治疗AD，它们分别是他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚。本文就近几年AD治疗药物的研究进展作一综述。

1胆碱酯酶抑制剂

AD患者脑内有明显的胆碱能神经元丢失，导致突触部位的乙酰胆碱（Ach）水平下降，这是造成患者记忆障碍的主要原因。因此，增加脑内Ach水平成为治疗AD的重要途径。美国FDA批准过的5种AD治疗药物中有4种均属于胆碱酯酶抑制剂，分别是他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。

他克林于1993年获美国FDA批准，用于治疗轻-中度AD。他克林具有高度脂溶性，极易通过血-脑屏障，对毒蕈碱型（M）胆碱能受体的亲和力是对烟碱型（N）受体亲和力的100倍，能促进中枢Ach释放，抑制单胺氧化酶。他克林在20世纪国内、外临床研究中被证明可改善轻-中度AD患者的症状，但由于存在严重的肝脏毒性，国内早已停用。

多奈哌齐于1996年获美国FDA批准，用于治疗轻-中度AD。多奈哌齐的作用具高度选择性，主要作用于皮质和海马区域，能减缓海马萎缩的进程，保护神经细胞。国内、外多项研究均表明多奈哌齐可改善AD症状，近期的一项随机、双盲、对照研究（RCT）还显示轻-中度AD患者服用多奈哌齐能较安慰剂或未治疗者减少病情进展程度[1]。

卡巴拉汀于2000年获美国FDA批准，用于治疗轻-中度AD。卡巴拉汀是毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物，能选择性增强脑皮质和海马等部位的Ach活性，改善认知功能并减慢β淀粉样前体蛋白（APP）的形成。国内王清华等[2]开展的临床研究表明，AD患者口服卡巴拉汀6～12 mg/d治疗26周后，《进展性病情恶化量表》评分有显著改善。卡巴拉汀可以改善轻-中度AD患者的症状，对晚期重度AD患者的疗效同样显著。

加兰他敏是石蒜科植物中的生物碱，从雪花莲和其它几种石蒜科植物中提取，2001年获美国FDA批准用于治疗AD。加兰他敏不但可抑制胆碱酯酶而增加Ach水平，而且还可调节脑外部烟酸受体而增加Ach的释放。多项临床研究表明，加兰他敏可改善轻-中度AD患者的症状：GAL-INT-6 研究评价了加兰他敏治疗伴有脑血管病AD患者的疗效，结果显示与安慰剂组相比，加兰他敏可明显改善患者的《ADAS-Cog/11量表》评分[3]；SERAD研究表明，加兰他敏可安全用于老年重度AD患者的治疗，使患者的认知功能得到改善，但日常生活参数改变不明显[4]。

石杉碱甲是我国科学家刘嘉森等于1986年从民间草药千层塔（蛇足石杉，Huperzia serrata）中分离得到的一种新型石松类生物碱有效单体，是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，具有促进记忆再现和增强记忆保持作用。任晓蕾等[5]对国内5项RCT研究进行的荟萃分析表明，石杉碱甲可显著提高轻-中度AD患者的《简易精神状态检查表（MMSE）》评分，显著降低《日常生活量表（ADL）》评分。

2美金刚

有兴奋作用的谷氨酸不断激活中枢神经系统中的N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体，此被认为与AD的临床表现有关。美金刚（memantine）是一个中等亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，可与NMDA受体优先结合，通过减轻神经毒性而达到保护神经元的作用，美国FDA最初批准其用于中-重度AD治疗，2005年又批准用于轻度AD治疗。数项对中-重度AD患者进行的临床试验表明，该药可在一定程度上改善患者的认知功能。由于作用机制不同，美金刚可联用胆碱酯酶抑制剂治疗中-重度AD患者。

3抗炎药物

炎性机制一直是AD发病的主要假说之一。神经病理学研究表明，与经年龄匹配的健康人群相比，AD患者脑内的急性期反应物、细胞因子和补体蛋白等物质水平明显增高。而流行病学研究则表明，长期服用非甾体抗炎药物和激素的患者发生AD的危险性下降。迄今为止，已经开展了许多非甾体抗炎药物用于AD一级和二级预防的临床试验，但结果均不乐观。

4抗氧化剂

氧化应激向来被认为在细胞损害、正常老化和神经变性疾病中扮演着重要角色。在AD发病的早期，氧化应激除会对机体造成直接损伤外，还会促进Aβ沉积与线粒体功能障碍。在抗氧化药物中，研究最多的是维生素E，但所获结果相互矛盾。Sano等[6]的研究表明，维生素E可以延缓AD患者从中度发展到重度，但不能改善患者的临床症状。数项观察性研究提示，使用大剂量维生素E可以延缓AD的发展；但另外一些研究则表明，维生素E用于轻度认知功能障碍治疗或一级预防没有明显益处。Dimebon可通过抑制线粒体渗透转移孔开放等途径减少活性氧（ROS）毒性，同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，在AD动物模型中显示有神经保护作用。一项入选183例轻-中度AD患者的Ⅱ期临床试验显示，经Dimebon治疗6个月患者的认知和行为较安慰剂对照组有显著改善[7]。不过，2010年3月，辉瑞公司已宣布Dimebon的Ⅲ期临床试验失败。

5雌激素

流行病学研究表明，雌激素有神经保护作用。17β-雌二醇水平下降不仅使老年女性AD的患病率显著高于男性，而且是进展型AD的高发人群。但妇女绝经后雌激素替代疗法（ERT）能有效改善认知功能和记忆，降低痴呆发生的危险性，减轻痴呆的程度。一项雷洛昔芬用于老年女性预防痴呆和认知障碍的研究表明，雷洛昔芬120 mg/d可减少绝经后妇女发生认知障碍的风险[8]。而另一项早期研究则表明，联用雌激素和孕激素会增加65岁以上绝经后妇女发生痴呆的风险[9]。

6银杏制剂

银杏制剂在AD防治研究中受到了一定程度的重视。DeKosky等[10]曾组织了一项大型随机、双盲、对照试验来评价银杏制剂的疗效。该研究共入选30 000例受试者，其中16%为轻度认知功能障碍（MCI）患者，分为银杏制剂治疗组和安慰剂对照组，平均随访6年。结果表明，无论是AD的发生率还是从MCI转化为AD的百分比，两组间均无明显差异。但另一项入选309例AD患者的双盲、对照研究则表明，银杏制剂可在一定程度上改善患者的量表评分[11]。

7扎利罗登（SR57746A）

扎利罗登是一种在体外有明显神经保护作用的药物，可拮抗5-HT1A受体并促进谷氨酰胺能和胆碱能递质的传递。两项历时18个月的临床试验评价了扎利罗登单药治疗和辅助治疗轻-中度AD患者的疗效，结果不尽人意，故目前已终止该药在AD患者中的进一步临床研究[12]。

8二十二碳六烯酸（DHA）

DHA是在鱼类和某些海藻中发现的一种ω-多聚不饱和脂肪酸，是神经突触膜的重要组分。动物研究表明，DHA在脑的生理机能中发挥着多方面的作用如信号转导和基因表达等，具有潜在的神经保护作用。有研究表明，AD患者的血浆DHA水平下降，而Freund-Levi等[13]使用DHA治疗轻度AD患者显示可延缓认知功能的衰退，但在中-重度患者中未能观察到明显作用。最近一项在402例AD患者中进行的Ⅲ期临床研究评估了低量摄入DHA的疗效，结果发现尽管治疗组患者的血浆和脑脊液DHA水平增高，但在轻度和中度AD患者中，治疗组和对照组的疗效均无明显差异。

9降脂药物

早期的流行病学研究提示，服用他汀类药物人群发生AD的风险较低，而体外研究也表明他汀类药物能抑制β淀粉样蛋白的形成。Sparks等[14]在一项入选67例轻-中度AD患者的单中心、双盲、随机对照研究中使用阿托伐他汀治疗，结果表明治疗组的认知功能评估优于对照组。亚组分析进一步发现，在基线时血脂水平高而认知障碍轻的AD患者获得的改善更为显著。然而，最近的一项流行病学荟萃分析未能证明他汀类药物对AD的益处。

10α分泌酶激动剂和β、γ分泌酶抑制剂

β淀粉样前体蛋白可由α分泌酶分解为可溶性的sAPP或由β分泌酶和γ分泌酶分解为APP37-42，APP42与AD病理学关系密切。从理论上说，可使用α分泌酶激动剂或β、γ分泌酶抑制剂减少Aβ的产生。不过，解整联蛋白-金属蛋白酶（ADAM）9、10和17虽可激活α分泌酶，但疗效并不理想。此外，分泌酶广泛分布在各种体细胞中，完全抑制β或γ分泌酶将导致生理功能紊乱。

11免疫治疗

特异性抗体可结合Aβ并促使其从中枢神经系统清除，理论上可通过诱导Aβ成为抗原而使自身产生抗体或直接使用特异性抗体两种方法实现，前者属于主动免疫，后者属于被动免疫。2000年Elan公司进行了AN-1792疫苗（含Aβ1-42肽段和免疫佐剂QS-21，后者是一种纯化的皂苷衍生物)的Ⅰ期临床试验，在80例受试者中没有发现明显不良反应。2001年开始进行Ⅱa期临床试验，但2002年因见有6%患者出现脑膜脑炎而中止。随后对免疫成功的AD患者随访发现脑内的老年斑明显减少，但神经心理测定未发现与对照组有显著差别。研究者认为T细胞介导的免疫反应导致了副反应的发生，从而对疫苗不断进行改良。目前有两个二代疫苗在进行II期临床试验，分别是诺华公司的CAD106（NCT00795418）和辉瑞公司的PF-04360365（NCT00945672）。

被动免疫系应用抗Aβ抗体直接注射至体内与Aβ结合、然后通过吞噬细胞加速Aβ的清除来实现。Relkin等[15]采用丙种球蛋白治疗8例AD患者，18个月后评价MMSE，结果发现其中6例患者的评分稳定或改善。为进一步明确丙种球蛋白的疗效，目前正在进行一项计划入选300例AD患者的III期临床试验。

12展望

虽然目前AD治疗仍缺乏特效药物，但近20年来的研究已使我们看到曙光，其中胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂已通过许多临床试验显示出一定疗效。相信随着对AD发病机制的不断深入了解，今后可从更多环节、更多靶点和更多途径研究相关治疗药物，从而在AD防治方面取得突破性进展。

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维生素ad篇10

关键词：老年痴呆一般概述；影响因素；疾病治疗；预防控制；

中图分类号：R47 文献标识码：A 文章编号：1674-3520（2015）-01-00-01

一、AD的一般概述

（一）疾病描述。阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，它在病因、病理，临床上都具有独特的特征。病因上，可由1、14、19、和21号染色体上某些基因或其他可能的基因突变引起；病理上，以神经炎性斑，神经原纤维缠结、神经元丢失及淀粉样血管病等为特征；临床上是隐袭起病、缓慢进展、逐渐加重的痴呆。在几年内丧失独立生活能力，10年左右因并发感染而死亡。病理特征是：神经细胞内出现神经元纤维缠结、细胞外存在神经炎斑或称老年斑、脑皮质神经细胞减少以及新皮质和脑膜的血管淀粉样变性。根据发病年龄和家庭聚集性，AD可分为家族性AD（FAD）和散发性AD（SAD）。

（二）临床表现。起病隐匿AD的临床症状常表现为隐匿起病，故很难判断患者认知功能障碍发生的确切时间。AD的病程通常是渐进性的，偶有间歇期。主要表现为持续进行性的智能衰退，行为和神经系统功能相继发生障碍，是临床诊断的重要依据。偶尔患者因发热性疾病、手术、轻微头外伤或服药等导致的异常精神状态而引起注意。记忆障碍记忆障碍常是AD患者的核心症状，同时也是患者就医的主要原因。表现为逐渐发展的记忆减退。起初患者表现为近记忆力障碍，此时远期记忆相对保持完整。随着病情的进展，最终远期记忆也出现障碍，并逐渐出现虚构。语言障碍语言障碍是大脑高级功能障碍的一个敏感指标。尽管在AD早期，患者可能自发性言语减少，但言语功能相对保存。随着痴呆的进展，记忆力障碍变得突出时，由于记不起所需词汇，许多患者出现语言中断。找词困难是AD患者最早出现的语言障碍。由于找词困难，缺乏实质词而不能正确表达意思而成空话，表现为流利性失语。随病情发展，自发言语越来越空洞，语言的内容逐渐减少，且不适当地加入无关的词汇和变换主题，患者喋喋不休的说，听话者却不能从其谈话中理解其连贯思想，甚至不能表达任何信息。视空间定向障碍AD患者早期就可表现出视空间功能障碍，找不到停车点，回家时走错方向或迷路，铺台布时不能使台布的角与台桌对齐。中期出现明显的定向障碍，表现为不知今天是何年何月，在自己家中找不到自己的房间，不知哪个床是自己的。计算力障碍AD患者还可出现计算力障碍，常在中期出现，如不能结算账单，弄错物品的价格，找错零钱。计算障碍可能是由于：视空间障碍、失语，不理解算数作业要求、原发性计算不能。

二、致病因素

（一）生理因素。1、tau蛋白假说。Tau蛋白是微管相关蛋白的组分之一，MAP与微管蛋白组成微管，后者是神经元骨架蛋白的重要成分，参与胞体与轴突营养的输送。在病理状态下，蛋白激酶活性改变或tau蛋白基因突变，均可使阿尔茨海默病患者脑组织中的tau蛋白发生异常的高度磷酸化，过度磷酸化的tau蛋白异常聚集，形成神经原纤维缠结，同时微管的扭曲变形使其不能正常输送营养物质，从而使神经元末端的胞体和轴突发生营养不良性萎缩，最终导致神经元骨架蛋白结构异常和神经元死亡。因此tau蛋白异常过度磷酸化及微管的扭曲变形被认为是阿尔茨海默病神经元推行性病变的病理学基础。2、载脂蛋白E（ApoE）。ApoE基因是脑内重要的胆固醇转运体，为胆固醇通过血脑屏障的重要载体，参与胆固醇和髓磷脂对细胞膜的维持、生长和修复过程。目前，在AD基因研究方面，ApoE是人们研究较多的基因，其显著特点为神经支配作用。3、胰岛素信号转导途径障碍。AD患者与同龄健康人群相比，其海马组织中胰岛素受体表达水平下降。重度患者外周血空腹胰岛素水平升高，但葡萄糖清除功能降低；而脑内胰岛素受体、葡萄糖转运蛋白均明显降低。由于AD神经元葡萄糖的利用障碍，神经元处于能量应激状态，故神经元易损伤。糖耐量减低和2型糖尿病被认为是引起痴呆的危险因素之一。

（二）危险因素。与痴呆相关的危险因素有很多，但归结起来分为三类，即衰老、基因和环境因素。其中有密切相关危险因素有年龄和家族史，而有些危险因素尚处于研究阶段。因此，及早地认识和了解痴呆的危险因素对于痴呆的预防和治疗都具有重大意义。

三、疾病的治疗

（一）西医药物治疗。胆碱酯酶抑制剂各种原因的老年性痴呆均有胆碱神经元系统的特异性神经递质缺陷，胆碱能系统功能受损能引起记忆、学习能力的减退，如果能提高脑内组织胆碱能介质的浓度，特别是乙酰胆碱的浓度，则能明显改善老年人的学习记忆能力。

（二）中医药物治疗。中医治疗以辩证与辨病相结合，或从虚论治，或驱邪为主，或补泻兼施。从虚论治以补肾填精为主，因肾藏精，生髓通脑，补肾已成为目前治疗虚证痴呆的重要一环。

（三）非药物疗法。头部按摩疗法是通过采取适当手法，刺激人体的特定部位，以改善机体的生理、病理过程和提高人体自然抗病能力，进而达到预防疾病或使病体康复目的的治疗方法。

四、疾病的预防与控制

痴呆的预防是指预防认知功能正常或出现轻微障碍的转化为痴呆患者这是基于对自然病程的了解，从而选择恰当的干预时间。我们对于痴呆预防的关键就是要关注其危险因素，识别疾病早期的症状。针对痴呆的发生危险因素，有些因素无法改变。一些流行病学研究结果已经证实可以改变的危险因素，包括血管性危险因素和头部外伤，这些是可以改变的。而保护因素应用抗高血压药、非甾体抗炎药、他汀类药物、激素替代疗法、高等教育及参与社会公益活动等。

五、小结

老年性痴呆疾病并非不可预防，只要在老年人的日常生活中注意积极预防导致痴呆的各种危险因素，如不良的生活方式和饮食习惯，情绪抑郁，性格孤僻，环境污染和疾病等，并鼓励老年人勤用脑，多读书，看报纸，多与外界的世界接触，每天安排适量的活动，是能够预防或减少老年性痴呆发生的。

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