临床药师对大量输注患者的药学监护

［摘要］临床药师通过参与1例5－氟尿嘧啶（5－FU）短期大量输注案例的药学监护，结合患者临床症状及不良反应为该患者提出合理用药建议，保障患者安全用药，为以后临床类似案例提供参考。

［关键词］氟尿嘧啶；大量输注；不良反应；药学监护

5－氟尿嘧啶（5－FU）为嘧啶类抗代谢药，特异性抑制胸腺嘧啶核苷合成酶而发挥抗肿瘤作用。5－FU抗肿瘤谱广，可单独或与其他抗肿瘤药物联合应用，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效，是目前治疗实体肿瘤的首选药物。然而，5－FU在治疗肿瘤的同时，也会因用量过大产生严重损害消化系统、神经系统、血液系统及黏膜系统的不良反应。本文以1例胃体低分化腺癌患者短期大量输注5－FU的案例进行临床治疗的药学监护为例，探讨药师针对此类不良事件如何开展药学监护，保障患者安全合理用。

1临床资料

1．1一般资料患者，男，72岁，体重42kg。因“确诊胃癌7个月，化疗后3个多月”于2019年11月5日入院。诊断为胃体低分化腺癌（HER－2阴性）cT4bN1MxⅢc－Ⅳ期。患者于2019年4月30日在胃肠外科行全身麻醉下行胃癌根治术，因术中探查见无法行根治术切除肿物，遂行腹腔镜探查术＋肠粘连松解术，术后恢复可。3个多月前口服替吉奥第1～14天40mg，每3周1次化疗，无明显不良反应，但腹痛、纳差无明显改善。2＋周前患者症状加重，复查CT评价疗效：稳定。13＋d前（2019年10月24日）行mFOLFOX6方案化疗第1周期：奥沙利铂85mg／m2，静脉滴注2h，第1天＋亚叶酸钙400mg／m2，静脉滴注2h，第1天＋5－FU400mg／m2，静脉推注，第1天＋5－FU2400mg／m2，持续静脉泵入48h，第1、2天，每2周重复1次，该患者化疗期间无明显不良反应。患者入院后11月6日查血常规：白细胞3．89×109L－1，中性粒细胞绝对值2．0×109L－1，血红蛋白122．00g／L，血小板145．00×109L－1，肝肾功能、心肌酶、心电图均无异常。于11月6日行第2周期mFOLFOX6化疗方案：奥沙利铂85mg／m2，静脉滴注2h，第1天＋亚叶酸钙400mg／m2，静脉滴注2h，第1天＋5－FU400mg／m2，静脉注射，第1天＋5－FU2400mg／m2，持续静脉泵入48h，第1、2天，2周为1个周期。患者14：50给予5－FU3500mg入泵，泵速6．3mL／h，约17：20患者发现电子泵报警，值班护士调整恢复正常运行，18：30患者发现电子自动泵再次报警，护士查看电子自动泵，发现5－FU药液已静脉滴注完毕。由于输入泵功能失调，理论上应继续静脉泵入48h，实际上不到220min泵入完毕。患者一般情况尚可，稍感恶心，其余无特殊表现。临床医生立即给予相应处理：（1）亚叶酸钙300mg解毒？（2）还原性谷胱甘肽1．2g保肝治疗；（3）5％葡萄糖氯化钠注射液500mL补液水化；（3）呋塞米10mg利尿。1．2药学监护实践不良事件发生第1天（11月7日），药师查看患者，诉感恶心、呕吐少量胃内容物，每天1～2次，其余无特殊表现。建议：（1）停用亚叶酸钙；（2）泮托拉唑80mg，每天1次，抑酸护；（3）密切监测血常规、肝肾功、心肌酶、心电图等。第2天（11月8日）查血常规＋肝肾功＋心肌酶＋心电图均无异常，患者出现Ⅱ度恶心及Ⅰ度呕吐，建议予甲氧氯普胺注射液10mg，每天1次，止吐治疗，继续予泮托拉唑抑酸护胃治疗，嘱患者加强营养，避免辛辣、刺激食物，避免受凉感冒及剧烈活动，卧床休息。第4天（11月10日）患者仍有恶心，进食量稍多后呕吐清水样物1次，量不多，同时诉双手肢端麻木，触碰冷水后加重。查血常规：白细胞3．09×109L－1，中性粒细胞绝对值1．28×109L－1，血红蛋白126．00g／L，血小板144．00×109L－1。患者双手肢端麻木为化疗后神经毒性，建议给予口服维生素B1及甲钴胺营养神经，嘱患者注意保暖，避免接触冰冷刺激；患者周围血白细胞出现Ⅰ度减少，建议给予重组人粒细胞刺激因子100ug，皮下注射，每天1次，升高白细胞水平。第6天（11月12日）患者恶心、呕吐症状同前，出现进食时梗塞感，伴有频繁呃逆、无明显哽噎痛，无反酸、上腹灼热、腹痛等不适。患者出现进食时梗塞感，考虑化疗药物引起的黏膜损伤，予表皮生长因子外喷舌黏膜，蒙脱石散和铝碳酸镁口服保护胃食管黏膜。第10天（11月16日）患者消化道反应加重，呕吐每日约2～3次，为胃内容物，伴有轻度上腹隐胀痛，进食梗塞感从咽喉部至食管下段处哽咽疼痛感。查血常规：白细胞1．30×109L－1，中性粒细胞绝对值0．22×109L－1，血红蛋白107．00g／L，血小板58．00×109L－1，患者出现Ⅳ度骨髓抑制及粒细胞缺乏，建议予重组人粒细胞刺激因子300μg皮下注射，每天1次，升高白细胞水平，重组人白细胞介素－113mg皮下注射，每天1次，升高血小板水平治疗；止吐、护胃治疗同前。第13天（11月19日）患者恶心、呕吐、进食梗塞感较前好转，复查血常规：白细胞0．34×109L－1，中性粒细胞绝对值0．01×109L－1，血红蛋白96．00g／L，血小板39．00×109L－1，继续予重组人粒细胞刺激因子升白细胞，重组人白细胞介素－11升血小板治疗。第17天（11月23日）无明显恶心呕吐及进食梗塞感，查血常规：白细胞3．03×109L－1，中性粒细胞绝对值1．85×109L－1，血红蛋白83．00g／L，血小板78．00×109L－1，继续同前治疗。第22天（11月28日）查血常规：白细胞4．31×109L－1，中性粒细胞绝对值2．03×109L－1，血红蛋白116g／L，血小板272．00×109L－1。患者病情稳定，无恶心、呕吐等不适症状，予出院休息。

2讨论

亚叶酸钙主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解救剂。而亚叶酸钙和5－FU联合使用时，亚叶酸钙主要作用是增强5－FU在肿瘤治疗中的疗效。5－FU抗肿瘤作用主要是通过在体内参与核苷酸的合成，阻断核苷酸的正常转化，从而抑制DNA的合成。5－FU在体内代谢为脱氧氟尿嘧啶核苷酸，结合并抑制胸苷酸合成酶，而阻滞肿瘤细胞的DNA合成，诱导癌细胞凋亡，有效抑制癌细胞增殖。亚叶酸在体内很容易转化成5，10－亚甲基四氢叶酸，该转化物能够稳定脱氧氟尿嘧啶核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，进而增强对该酶的抑制作用，从而促进5－FU对DNA的抑制。与此同时，亚叶酸钙在增强5－FU的同时也会增加其毒性，因此，对于短期大量输注5－FU再使用亚叶酸钙是毒药而非解药。针对该患者情况，医生在患者短期大量输入5－FU后给予亚叶酸钙治疗，会加重5－FU的不良反应，建议停用亚叶酸钙。根据文献报道，静脉滴注5－FU所致的不良反应主要为消化系统和血液系统不良反应，较少出现神经系统毒性、黏膜损伤、皮肤过敏、咳嗽等不良反应［1］。静脉滴注5－FU相关不良反应的发生与年龄、疗程、剂量强度具有相关性。针对该案例，临床药师对该患者的不良反应进行如下药学监护：（1）消化系统不良反应。5－FU最为常见的化疗毒性是消化系统毒性，以恶心、呕吐、腹泻等为主要表现。该患者短时间大量泵入5－FU后，当天诉感恶心、呕吐少量胃内容物，每天1～2次；之后逐渐加重，第10天呕吐每天约2～3次，均为胃内容物，并伴有轻度上腹隐胀痛。治疗上予以甲氧氯普胺注射液止吐，泮托拉唑抑酸护胃，嘱患者加强营养，避免辛辣、刺激食物。同时需注意监测电解质，以免因呕吐过于频次导致脱水、电解质紊乱等。（2）血液系统毒性。5－FU化疗后常引起骨髓抑制、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等血液系统不良反应，其中以骨髓抑制为代表，3～4级骨髓抑制会导致化疗方案减量或者中断，严重影响临床疗效和患者的生存质量［2－3］。该患者使用5－FU后第4天出现白细胞、中性粒细胞绝对值、血小板减少，然后逐渐加重，第10天出现Ⅳ度骨髓抑制及粒细胞缺乏，建议使用重组人粒细胞刺激因子升高白细胞，重组人白细胞介素－11水平升高血小板治疗后，第22天患者白细胞、粒细胞、血小板水平均恢复正常。（3）其他。在5－FU化疗过程中，除了常见的消化系统毒性和血液系统毒性之外，患者还可能会出现手足综合征、神经系统毒性、黏膜系统损害、心脏毒性、咳嗽等不良反应［4］。患者使用5－FU第4天后出现双手肢端麻木，属于神经毒性，患者该反应较轻，经对症治疗，嘱患者注意冷刺激后3d症状消失。患者使用5－FU第6天后出现进食时梗塞感、胃黏膜毒性，症状逐渐加重，经对症处理后7d后逐渐好转。同时密切监测患者心脏毒性，该患者未出现该反应。该患者化疗方案中除了5－FU外，还有奥沙利铂。神经毒性和过敏类反应是奥沙利铂的主要不良反应，另外，还有血液毒性、肾毒性和心脏毒性等；涉及多个系统损害，以呼吸系统损害、全身性损害及中枢及外周神经系统损害为主，临床表现复杂多样。不良反应用药前30min内更易发生，6h内发生的占85％以上［5］。奥沙利铂最严重可出现过敏性休克，多数发生在多次化疗后，多数患者在静脉滴注奥沙利铂2～30min内出现［6］。该患者在用药6h内均未发生相关不良反应，但后期出现的血液毒性、神经毒性也可能与奥沙利铂有一定的相关性。为有效减低奥沙利铂不良反应的发生，应注意药学监护并注意以下几点：（1）用药前仔细询问患者的过敏史，对铂类化合物过敏者禁用；（2）用药时需减慢滴速，延长滴注时间，降低不良反应发生率；（3）警惕奥沙利铂过敏性休克的发生，特别是用药前30min内，加强监护，密切观察，备好抢救设备及药品；（4）用药期间注意保暖，避免各种冷刺激，减少神经毒性发生。5－FU静脉给药后，药物在人体内的PK参数符合二室开放模型，并呈一级动力学消除［7－8］。其半衰期为10～20min，消除半衰期为20h，是细胞周期特异性药物，其作用具有时间依赖性。经研究证实，5－FU持续静脉滴注的方式较静脉注射有更好的疗效和更低的毒性反应发生率［9－10］。目前，在临床治疗中，5－FU通常以持续静脉输注方式给予，最好能够维持24h持续泵入。静脉滴注时间不得少于6～8h。本案例因输入泵故障导致患者输注5－FU时理论上需持续泵入48h，实际输注时间不到220min，大剂量短期内输注5－FU导致血药浓度急剧增加，因5－FU呈时间依赖性，增加药物剂量或者加快给药速度一般不会提高疗效，反而会增加药物的毒性，比如消化道反应、骨髓抑制、口腔黏膜炎等不良反应。针对该不良事件，临床药师积极参与临床，协助医师制订治疗方案，并对该患者出现的不良反应进行药学监护，为保障患者安全合理用药提供帮助。

作者：吴运莉 潘道苇 敖曼 卢蕾 单位：贵阳市第一人民医院