临床药师药学监护研究

摘要:目的：探讨临床药师对特殊生理或病理状态患者的药学监护方法，为临床合理用药提供参考。方法：对1例肾移植术后4年发生急性非ST段抬高型心肌梗死患者从药物选择、相互作用、代谢、排泄等方面进行全程的药学监护，为医师的药物治疗提供合理化用药建议。结果：通过药师积极参与下的药学监护，患者好转出院。结论：临床药师参与临床药物治疗过程，为患者制定个体化的药物治疗和监护方案，可以有效保障患者用药安全，提高个体化用药水平。

关键词:临床药师;急性心肌梗死;肾移植术后;药学监护

1病例资料

患者，男，54岁，身高175cm，体重75kg。主因“间断胸痛20d，再发10h”入院。患者20d前于活动后出现心前区闷胀样疼痛，程度剧烈，伴全身大汗及双上肢无力，症状持续不缓解。就诊于中日友好医院急诊，心电图示Ⅰ、aVF导联ST段抬高0.2~0.3mv，V1-V6导联ST段抬高0.3~0.6mv，cTnI13ng/ml。行冠脉造影及支架植入术，于左前降支（LAD）置入支架1枚。术后给予阿司匹林肠溶片100mgqd、氯吡格雷75mgqd抗血小板，依诺肝素6000IUq12h皮下注射抗凝，阿托伐他汀20mgqn调脂、稳定斑块，琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mgqd抗心肌缺血，泮托拉唑钠肠溶胶囊80mgqd保护胃黏膜。7d前再次于回旋支（LCX）置入支架1枚。经治疗，患者好转出院。出院后规律服用药物。10h前患者起床后无明显诱因再次出现心前区压榨样疼痛，伴胸闷、大汗，休息后症状稍缓解。再次入中日友好医院急诊，查心电图示V1-V4导联QS波，V2-V4导联ST段抬高伴T波倒置，cTnI0.72ng/ml。患者既往2012年因“多囊肾”于空军总医院行肾移植术，术后规律口服环孢素75mgbid、麦考酚钠肠溶片540mgbid、醋酸泼尼松5mgqd、百令胶囊2gbid。入院诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，急性非ST段抬高型心肌梗死，心功能Ⅰ级（Killip分级），广泛前壁心肌梗死恢复期，冠状动脉支架植入术后状态，窦性心律，心脏扩大；②多囊肾，肾移植术后，肾功能不全。

2治疗经过

入院第1天，查体血压108/76mmHg，颈静脉无怒张，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心界向左扩大，心率87次/min，律齐，心音较低钝，各瓣膜区未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。心电图较入院时无明显变化。cTnI3.6ng/ml。血生化示：糖8.2mmol/L，肌酐109.9mmol/L，估算肾小球滤过率65.56ml/min，尿酸541mmol/L，钾3.6mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1.45mmol/L。给予原剂量口服阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片、琥珀酸美托洛尔缓释片、阿托伐他汀钙片、泮托拉唑钠肠溶胶囊、环孢素、麦考酚钠肠溶片、醋酸泼尼松、百令胶囊，加用培哚普利片2mgqd抑制心肌重构。入院第2天，查血栓弹力图示AA抑制率98.9%，ADP抑制率23.7%。提示阿司匹林抗血小板作用较强，但氯吡格雷抗血小板疗效不足。临床药师建议将该患者的氯吡格雷换为替格瑞洛，给予起始负荷剂量180mg，维持剂量90mgbid，医生采纳建议。同时，药师建议行CYP2C19基因检测。入院第3天，CYP2C19基因检测结果示CYP2C19基因检测G681A*1/*1，CYP2C19基因检测G636A*1/*1，为药物快代谢型。排除患者氯吡格雷中、慢代谢可能。患者入院以来血压维持在（90～100）/（60～70）mmHg，今停用培哚普利片。入院第9天，患者使用替格瑞洛片第7天复查血栓弹力图，ADP抑制率95.7%，AA抑制率96.9%，提示目前抗血小板治疗效果好。经治疗，患者未再出现胸痛、胸闷等不适，血压108/76mmHg，心率86次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。血生化示：谷丙转氨酶（ALT）20IU/L，谷草转氨酶（AST）18IU/L，糖5.32mmol/L，肌酐81mmol/L，估算肾小球滤过率94.81ml/min，尿酸344mmol/L，LDL-C1.37mmol/L，钾4.1mmol/L。患者好转出院。

3分析与讨论

3.1影响患者抗血小板治疗的可能因素。该患者在行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后规律服用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，仍反复出现胸痛、胸闷等缺血症状，测血栓弹力图示ADP抑制率23.7%，提示氯吡格雷对于ADP2Y12受体的抑制作用较差，抗血小板效果差，患者可能存在“治疗中血小板高反应性”。在植入了支架的患者中，治疗中血小板高反应性与复发性缺血事件强烈相关[1,2]。氯吡格雷在抗血小板治疗中存在的差异可能与CYP2C19基因多态性、药物间相互作用及患者等多种因素有关。氯吡格雷是一种前体药物，需要被肝脏CYP450代谢为具有生物活性的代谢产物。肝脏的生物转化包括2步过程。第1步，氯吡格雷的噻吩环被CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6氧化为2-氧基-氯吡格雷。第2步，经CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19和CYP2C9催化形成活性代谢产物。CYP2C19是氯吡格雷活性代谢产物生成过程中的主要酶[3]。CYP2C19基因多态性对CYP2C19活性起着决定性作用。根据患者CYP2C19基因检测结果，为药物快代谢型，排除CYP2C19基因所致的氯吡格雷血小板高反应性。药物相互作用也可能是导致氯吡格雷抵抗的原因。部分质子泵抑制剂（PPI）是CYP2C19的底物和抑制剂，在与氯吡格雷联合使用中，不同程度地使氯吡格雷活性代谢产物血药浓度降低，从而导致血小板抑制率下降，尤其是奥美拉唑和埃索美拉唑。该患者服用的是泮托拉唑，泮托拉唑对CYP2C19的抑制作用很小[4]，临床上不会导致氯吡格雷代谢物血药浓度大幅下降，可以联用。阿托伐他汀是CYP3A4的底物，与CYP3A4具有较强的亲和力，部分体外实验显示经CYP3A4代谢的他汀类药物能减弱氯吡格雷的抗血小板作用，但目前临床仍缺乏前瞻、随机对照试验充分评价二者联用对血小板功能及临床预后的作用[5]。因此，建议选择不经CYP3A4代谢的他汀类药物，和氯吡格雷的相互作用可能会更小。环孢素A主要经CYP3A4代谢，本身也是CYP3A4的抑制剂，但目前尚无环孢素A与氯吡格雷存在临床相互作用的文献报道。患者肾移植状态及服用环孢素A在不同程度上也影响了抗血小板治疗[6]。肾功能不全会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低也会影响抗血小板药物的代谢。环孢素A对移植患者内皮细胞功能有损伤，从而继发血管壁硬化、狭窄和血管顺应性的降低，是导致血流剪应力的因素，而血流剪应力是血小板聚集和粥样斑块形成的重要始动因素。该患者肾移植术后长期服用环孢素A，既是发生急性冠脉综合征的一个危险因素，也是抗血小板治疗效果差的原因之一。3.2患者抗血小板治疗方案调整分析。替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂。其本身为活性药物，不受肝酶CYP2C19基因型的影响，起效时间为0.5～4h。与氯吡格雷相比，具有更快、更强的抑制血小板效果。替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除，受肾功能影响较小。有研究显示，对于伴有慢性肾脏病（CKD）的急性冠脉综合征（ACS）患者，替格瑞洛较氯吡格雷主要终点事件和全因死亡风险更低，同时不增加主要出血风险[7]。CKD患者抗血小板治疗首选替格瑞洛，血小板功能检测提示有残余高反应者，优先选择替格瑞洛[8]。在药物相互作用方面，替格瑞洛主要经肝脏CYP3A4代谢消除，少部分由3A5代谢。环孢素A是CYP3A4的抑制剂。替格瑞洛与环孢素A合并使用，可使替格瑞洛的Cmax和药时曲线下面积（AUC）均增加，而对环孢素A的血浆水平无影响。可见，与环孢素A联用并不会降低替格瑞洛的抗血小板作用，也不影响环孢素A的血浆浓度。阿托伐他汀和替格瑞洛的联合使用，可使阿托伐他汀酸的Cmax和AUC均增加，目前尚无可能增加替格瑞洛暴露的数据，没有显著临床意义。该患者存在反复缺血症状，血小板功能检测提示有残余高反应，肾移植术后，同时服用多种药物，CRUSADE出血风险评估50分，属于出血高危，出血风险11.9%。结合上述替格瑞洛与氯吡格雷的比较，临床药师不建议增加氯吡格雷剂量，考虑优先采用新型P2Y12抑制剂，建议将氯吡格雷换为替格瑞洛。在给药剂量上，已接受氯吡格雷负荷剂量的ACS患者，需要换用替格瑞洛时，可给予起始负荷剂量180mg，维持剂量90mgbid，且肾功能不全患者替格瑞洛无需调整剂量[8]。药师建议给予起始负荷剂量180mg，维持剂量90mgbid，医生采纳建议。患者使用替格瑞洛片第7天复查血栓弹力图，ADP抑制率95.7%，AA抑制率96.9%，提示替格瑞洛抗血小板治疗效果较前明显提高。患者未再出现胸痛、胸闷、喘憋、气短等不适，生化各项指标均正常，无出血、呼吸困难等不良事件的发生。

4药学监护

4.1定期监测环孢素。A血药浓度患者肾移植术后4年，术后一直服用环孢素+麦考酚钠肠溶片+醋酸泼尼松抗免疫排斥。环孢素治疗指数较窄，且不同个体间高度差异使其需要进行血药浓度的监测，避免其浓度过高造成不良反应或浓度过低造成排斥反应。根据患者病史及用药方案，环孢素术后1年以上目标谷浓度参考值大于50ng/ml，目标血药峰浓度参考值是400ng/ml。肾移植术后1～5年，监测频率至少2～3月1次，同时监测生化、全血细胞计数及尿常规，结合患者症状体征，评估患者肾功能状况、免疫抑制剂治疗的安全性和有效性。患者诉近1年未行环孢素血药浓度测定，本次住院期间未测定。临床药师告知患者环孢素血药浓度测定注意事项，嘱肾内科随诊。4.2药物剂量调整。心梗后，琥珀酸美托洛尔缓释片及培哚普利要根据患者的耐受程度逐渐加至最大耐受剂量，并且终身服药。因患者住院期间血压波动在（90～110）/（60～80）mmHg，心率80～90次/min，且是肾移植术后状态，培哚普利剂量的调整与患者肾功能密切相关，因此在药物加量过程中，一定要缓慢进行，个体化滴定，密切监测血压、心率及肾功能。4.3药品不良反应监护。同时使用醋酸泼尼松、替格瑞洛、阿司匹林期间，阿司匹林通过抑制前列腺素的生成导致胃粘膜受损，导致消化性溃疡的形成及出血，而醋酸泼尼松可以增加阿司匹林致溃疡的风险。阿司匹林与替格瑞洛的联合抗血小板，会加重患者溃疡，使其难以愈合，增加溃疡出血的风险。因此，要密切监护患者消化道溃疡、出血及其他部位出血的发生。泮托拉唑钠肠溶胶囊的使用可以减小消化道溃疡及出血的发生风险。环孢素A可能引起或加重高钾血症，培哚普利抑制AngⅡ生成，导致依赖AngⅡ的醛固酮减少，钾离子排出减少，故血钾升高，在肾功能不全患者中发生率更高，因此要密切监测血钾等电解质。使用替格瑞洛片期间，应密切监护患者胸痛、胸闷等缺血症状的发生，是否出现消化道不适及出血，呼吸困难等不良反应。

5小结

肾移植术后合并急性冠脉综合征的患者，其病理生理状态及吸收、代谢功能等均存在特殊性，疾病可能随时进展，抗免疫排斥药物与冠心病二级预防治疗药物种类较多，并将伴随其一生。因此，药物的安全性、有效性、相互作用及患者依从性对于患者是至关重要的。如何让患者获得最适宜的、安全、有效的个体化药物治疗，是临床药师的工作内容及责任，需要临床药师参与到患者治疗中，为医生、护士、患者及家属提供专业的药学技术服务。

作者:申瑞 毛敏 单位:1.乌海市人民医院临床药学室 2.中日友好医院药学部