膀胱过度活动症的探讨发展

膀胱过度活动症(overactivebladder)是一种常见排尿功能障碍的临床表现之一，2001年9月国际尿控学会(ICS)将其定义为该名词；其特点是尿急，有或无急迫性尿失禁，常伴有尿频和夜尿[1]。中华医学会泌尿外科分会尿控学组《膀胱过度活动症临床指导原则》定义为：OAB是由尿频、尿急、急迫性尿失禁等组成的症候，这些症状可以单独出现，也可以任何复合形式出现[2]。包括不稳定膀胱及逼尿肌反射亢进，在神经性膀胱称为逼尿肌反射亢进，在非神经性膀胱则称为逼尿肌不稳定[3]；现就OAB有关的临床研究进展综述如下。

1．病因

1．1脑桥上神经系统损伤及病变

成人中枢系统的损伤或者病变都能够破坏自主性的控尿能力．出现膀胱反射亢进和急迫性尿失禁。各种中枢神经病变和中枢神经系统机能退化均可以出现急迫性尿失禁症状。如脑桥上中枢神经对排尿反射主要起抑制作用，此处病变导致抑制不足，逼尿肌反射亢进发生率为75-100%,如在在帕金森病患者，其发生率为37%-83%[4]；而一些脑卒中、脑外伤、脑肿瘤病史的老年男性急迫性尿失禁患者，则可能是相关中枢系统机能减退的原因。

1.2脑桥—骶髓间病变：

多表现逼尿肌反射亢进加逼尿肌外括约肌协同失调。脑桥反射中断后，神经系统功能重组，形成新骶髓反射弧，由c纤维传人，骶髓副交感神经元为中心；多发性硬化、脊髓损伤患者逼尿肌反射亢进约占60%一70%,可用电刺激或针灸传人神经抑制，刺激部位为阴茎、腔后神经等[5].

1.3周围神经病变及信号传导增强

糖尿病等引起的骶髓周围神经病变理论上应以逼尿肌无反射为主，但亦有报告出现逼尿肌反射亢进，可能与其病灶多发性有关[6]。在膀胱血尿屏障缺陷性疾病，膀胱微环境改变，K+增高，过强的神经信号刺激C及A一神经纤维，刺激逼尿肌，产生感觉性尿急迫或运动性尿急迫.

1.4肌肉因素：

逼尿肌本身的肌源性损害和功能紊乱也会导致逼尿肌不稳定，出现相应的膀胱过度活动情况。在膀胱出口梗阻的疾病(如前列腺增生症、逼尿肌与尿道外括约肌协同失调的患者中)由于膀胱压力升高，存在一定程度的物理性刺激，膀胱逼尿肌去神经变化，对副交感神经递质乙酰胆碱超敏感，加之梗阻后逼尿肌细胞肥大，继而呈锥状缺氧，局部自由基及脂质过氧化物聚集后，细胞膜通透性增加，神经末梢及逼尿肌兴奋性增加；另外能够引起逼尿肌形态学变化的一些疾病也会导致局部神经生长因子增加，神经元肥大，强化骶髓排尿反射，从而出现尿频、尿急和急迫性尿失禁症状[7]。

1.5身心因素致行为障碍和心理性疾病

排尿时借助腹肌用力、未排完就有意终止、经常反复憋尿、不定时排尿等不良习惯，易打乱正常条件反射，日久造成排尿功能失调。

1.6受体缺失

Debra等[8]在动物实验中证实,P2X4蛋白在膀胱充盈、接收信号的过程中起着关键作用。随着膀胱充盈并释放ATP，神经未梢被一种称为P2X4的特殊受体蛋白刺激；对于膀胱过度活动症的患者，阻断P2X4受体可以提供一条比现有方法更为有效的恢复正常排尿的途径；如果一种能够有效阻断P2X4受体的分子被发现,那么就能够增加膀胱容量、降低排尿次数，治疗OAB。

2.诊断

应用ICS或尿控学组的定义，OAB是一个经验诊断。详细询问病史非常重要，包括典型症状和相关症状。病史采集应涵盖内科、神经科和泌尿生殖系统相关疾病的诊断治疗史和治疗结果。同时需要详细的排尿日记，并进行针对性的问卷调查。

体格检查的重点在腹部、盆腔、直肠、神经系统。尿常规检查是必须的，一些需进一步作细菌学、细胞学及CT、MRI等检查;而对于排尿后残余尿测定、尿动力学检查等则要根据患者的情况有选择地应用。在排除了感染、结石、膀胱原位癌等病理状况后,即可作出膀胱过度活动症的诊断。

3.治疗

过去认为，只要OAB病人的日常生活不受影响就无需治疗。OAB的首要治疗通常采取行为、药物等保守治疗，现在认为一旦诊断患者可能有OAB，就要认真考虑是否需要治疗，了解患者是否有治疗的要求，因此，初期的治疗要围绕病人的症状对其生活质量的影响有多大这个问题确定治疗路线。由于OAB是一个症状诊断，因此其治疗只能是缓解症状而非针对病因，不可能达到治愈。目前的治疗包括行为行为治疗、药物治疗、神经调节以及外科手术。

3.1行为治疗

行为治疗包括病人健康教育、及时或延迟排尿、膀胱训练、盆底锻炼等。告诉患者下尿路的“工作原理”，使患者清楚地知道应对策略；排尿日记不仅可以增强患者的自我防范意识，而且还可以使医生清楚地了解到症状何时发生及其严重程度，据此教会患者简单的饮食控制知识，制定出定时或预防性排尿及膀胱训练的方法。此外，盆底锻炼可增强盆底肌肉的力量，对不随意的逼尿肌收缩可产生强有力的抑制。近年来应用生物反馈的方法对盆底肌肉进行物理治疗，在恢复下尿路功能方面确实达到了其它治疗方法难以获得的疗效。林丽莎等[9]应用加拿大Laborie公司生产的盆腔生物反馈电刺激治疗仪治疗OAB，发现其疗效与托特罗定相当，不过该方法的作用仍然存在很大的争议。据报道，行为矫正治疗可使尿失禁发生的改善率达50％以上[10]，联合药物治疗则可使尿失禁平均减少84.3%[11]。

行为治疗的局限性：需要病人的积极配合，否则会影响治疗的效果，其次医师治疗的方法缺乏有效性也可影响行为治疗的应用，膀胱训练虽可单独施行，目前建议与药物治疗结合以提高疗效

3.2药物治疗

药物治疗容易被大多数OAB患者接受，因而药物治疗是()AB最重要和最基本的治疗手段。

3.2.1逼尿肌的收缩通过激动胆碱能M受体介导，因此，抗毒蕈硷(M)药物被广泛应用于治疗OAB.

单纯作用抗胆碱药托特罗定(Toherodine)主要为M2受体阻断剂，有轻度受体阻滞作用。Mattiasson等的一项研究表明托特罗定对OAB患者的疗效和耐受性较好，并且其疗效能被简化膀胱训练所增强[12]。另外，托特罗定在治疗儿童OAB中有较好的疗效[13]。

混合作用抗胆碱药奥昔布宁(Oxybunin)该药既是抗毒蕈碱药物又是钙离子通道阻断剂，与M1和M3受体的亲和力较强。盐酸奥昔布宁为最新口服长效奥昔布宁抗胆碱能药，主要代谢产物是N—desethyl—Oxybutynin，它仍保留奥昔布宁的原始药理特点，且作用浓度更高，因而产生较强的作用；盐酸奥昔布宁膀胱内用药能改善其生物活性，从而降低代谢产物的浓度，减少了药物的副作用[14]。另外，奥昔布宁还有皮下注射型，其副作用如口干比口服药小，且相对安全有效、耐受性好[15]

3.2.2作用于细胞膜通道的药物

钾离子通道激动剂与钙离子通道阻断剂被用于OAB的治疗。本文主要讨论钾离子通道激动剂。钾离子通道激动剂由于其膀胱非选择性，在松弛膀胱的同时也能舒张血管平滑肌，从而引起低血压。动物试验表明新型ATP敏感钾离子通道激动剂(A-278637和A-151892)具有较好的膀胱选择性，可能对OAB症状治疗有较好的效果,也有动物离体试验对钙激活钾离子通道激动剂(2-氨基-4-氮杂吲哚)治疗OAB进行研究，获得了积极的结果[16]。

3.2.3作用于外周神经系统的药物

辣椒辣素和Resiniferatoxin(RTX)是Vanilloid家族的两个成员.VanilloidI型受体(VR1)是C类传入神经纤维表面的离子通道，它控制膀胱的排尿反射，并受神经生长因子(NGF)的上调。膀胱过度活动时VR1的浓度增加，辣椒辣素和RTX通过香草基酰胺在膀胱内与VR1相连，通过减少感觉神经对NGF的吸收干扰vR1的上调[17,18].过去几年的研究表明血管内注射辣椒辣素和RTX能增加膀胱容积，减少神经性或非神经性逼尿肌过度活动时急迫性尿失禁的发生[18]。RTX较辣椒辣素更具应用潜能，其用药方式和用药剂量还在研究中。

肉毒毒素：肉毒毒素能阻止神经肌肉接头处胆碱能神经末端乙酰胆碱的释放，从而引起逼尿肌的麻痹。但肉毒毒素在膀胱内的具体作用机制未阐明；研究表明逼尿肌内注射肉毒毒素-A能提高膀胱的容积及降低排尿压力，从而改善脊柱损伤或神经源性OAB患者的症状，且疗效持续6个月以上；肉毒毒素不能越过血脑屏障，无中枢毒性，副作用能达到最小限度，耐受性好；它能抑制感觉神经介导的膀胱收缩，从而缓解盆腔的疼痛[19,20]。另外，也有报道肉毒毒素B对OAB有效[21]。用肉毒毒素治疗OAB症状存在着发生尿潴留的危险，其安全性和有效性尚有待多中心随机试验的评估[22]

3.2.4作用于中枢神经系统的药物

目前研究较多的是5一Hr受体阻断剂(包括三环类抗抑郁药)。Lee等的研究证实了部分具有抑郁倾向的OAB患者，其体内5一HT功能发生了改变。另外中枢神经系统中的阿片受体、a受体、GABA受体等均被证实参与膀胱的排尿功能，因而可以作为治疗OAB症状的靶点;其中，选择性a受体阻断剂对儿童OAB患者有效[23].

3.2.5其他药物

相关研究表明P物质受体拮抗剂、ATP受体(rex3)拮抗剂、NK拮抗剂、前列腺素(PG)受体拮抗剂、雌激素、不全梗阻性膀胱内皮素(ET)拮抗剂等均对改善OAB症状有利。其中，雌激素可用于绝经后女性OAB患者的治疗；ET拮抗剂可用于前列腺增生症所致不全梗阻性膀胱的治疗。目前所使用的治疗OAB药物的机制是作用于中枢或外周运动神经系统，阻断其活性成分或刺激其抑制成分。以后我们可以将目光集中于中枢或外周的感觉神经系统，用药物阻断其神经传人或传出途径。新型的治疗OAB的药物应可在不同水平上发挥作用：中枢(大脑皮质、中脑、脊髓)或外周(外周运动传出神经通路、外周感觉传人神经通路)。

3.3神经刺激

电刺激能引起肌肉的收缩、激活神经反射和调节中枢神经系统的一些功能。骶神经根调节下泌尿系功能，电刺激骶神经根可用于尿失禁和尿潴留的治疗。骶神经电刺激是利用介入技术将一种短脉冲刺激电流连续施加于特定的骶神经(s3或s4)，以此剥夺神经细胞本身的电生理特性，人为激活兴奋性或抑制性神经通路，干扰异常的骶神经反射弧，进而影响与调节膀胱、尿道括约肌及盆底等骶神经支配的效应器官的行为，起到“神经调理”的作用。SNS刺激装置植入的过程如下：①通过手术切开方法将含四个电极的电极头插入S3或s4骶神经孔，并固定于骨膜；②在髂嵴下后方上臀部另取一切口放置电刺激器，连接电极与刺激器，一周后启动刺激器；③患者可自行调节电刺激幅度至舒适的感觉水平。

3.4手术治疗

手术治疗的方式主要有膀胱扩大术和尿流改道两种方式，一般用于保守治疗无效或失败后，是最后的治疗方式。本病手术治疗方法很多，主要有逼尿肌横断术，膀胱自体扩大术，肠道膀胱扩大术，尿流改道术等，需注意是但手术前必须权衡利弊，要考虑到病人不适的程度、潜在的病变、一般情况，尤其是病人自己的意愿。

3.5其他治疗方式

去神经治疗和电磁治疗对治疗OAB也有一定的作用，但它们的疗效并不能被肯定。一项对盆底磁刺激(MagneticStimulationofthePelvicFloor，MSPF)治疗OAB症状的疗效评估显示，MSPF能显著降低逼尿肌不自主收缩的幅度，增加膀胱容量，但疗效不稳定，目前尚不能证实MSPF的长期疗效[24]。

4.总结

综上所述，OAB患者多采用行为疗法和药物疗法的联合应用。过去几年的研究表明，行为和药物的联合治疗比单一治疗的效果要好；如果行为和药物的联合治疗效果不佳，一般应用神经调节疗法来缓解病人的症状，包括骶神经和外周神经的电刺激；对于神经调节治疗无效及症状较重的OAB患者，可以考虑用膀胱扩大术或尿流改道等手术治疗。

由于OAB严重影响患者的生活质量，现已经被越来越多的人认识，投入的研究也会不断加大，OAB的治疗发展方向主要包括：①其他类型的作用更特异的新药物的研制与改进；②手术治疗技术的改进；③应用组织工程学技术体外培养膀胱组织，用于膀胱扩大术；④器官特异性基因技术用于逆转神经源性的OAB症状。总之，绝大多数的OAB患者的临床症状可以得到有效控制或减轻，从而改善患者的生活质量。

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