原料药范文
时间：2023-04-02 03:38:52
导语：如何才能写好一篇原料药，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公文云整理的十篇范文，供你借鉴。
篇1
关键词：原料药 杂质 分类 限度
在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。
一、杂质概述
杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
一般来讲普通的原料药 检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。
药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。
二、杂质的分类
1.无机杂质[3]
无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。
2.有机杂质（也称有关物质）：
主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。
对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
3.有机溶剂残留，干燥失重和水分
此三项为原料药常规的检查项目。由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药品中的残留量进行研究，进行方法学研究并控制限度。
含结晶水的药物通常测定水分，再结合其他试验研究确定所含结晶水的数目。质量研究中一般应同时进行干燥失重检查和水分测定，并将二者的测定结果进行比较。
4.晶型
许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行考察研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究；对于具有多晶型现象的药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。
5.异构体
异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的药效或生物有效性，甚至产生相反的药理活性，因此，必须作不同异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。
6.微生物限度
供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。
三、杂质控制的限度
杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容，杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容，研究的总体原则是在分析杂质谱的基础上，建立有效控制方法并制定合理限度。杂质谱的分析主要是基于药物的合成工艺及可能的降解途径；分析方法的建立要重点关注方法的专属性和定量的准确性；杂质限度的确定主要是基于安全性和生产可行性。
1.杂质限度
杂质限度的确定主要是基于安全性和生产可行性来考虑，单个的或某些已明确的杂质含量在这个限度水平下是可以确保生物安全性的。
企业应对所选定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由，对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过界定了的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的那些杂质，也认为已通过界定。杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。
建立认可标准不能高于经安全资料界定合理的水平，并且必须与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。如果没有安全性方面的问题，杂质认可标准应根据拟上市生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的正常变异及药物的稳定性特性留有足够的余地。
如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且当该认可标准超过了ICH所列的界定限度时，则必须进行进一步的研究，临床研究去获得必要的数据。
2.杂质限度的说明
对于那些具有特殊功效或产生毒性或为预料到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当，并力求鉴定他们。
对于未鉴定的杂质，所使用的检测方法和确定杂质量时所采用的假设应予明确说明。特定的未鉴定的杂质应采用适当的方法描述标记
3.分析方法
可用各种技术测定有机杂质的含量，现在一般采用HPLC法。并且该方法是经过论证并适用于杂质的检测和定量。如果只需经过验证和论证，可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。
4.对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质界定限度进行适当调整。例如，某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的。在这种情况下，应制订更低的界定限度；反之，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的界定限度可以高一些；如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的限度，对限度的改变应具体情况具体对待。
四、小结
杂质研究是药品研究的一项重要内容，贯穿于药品研发的始终，伴随着对药品研发规律的认知、质量源于设计理念的不断拓展及新技术、新方法的不断涌现，杂质研究必将会有新的突破。在进行药物研发时，应根据实际情况采取合理的方法对杂质进行考察，在考察过程中，应考虑来源、生产工艺等因素对药物安全性、有效性的影响，并有针对的进行控制。
参考文献
[1]国家食品药品监督管理局. 药物研究技术指导原则（2006年）[S]. 2006年版. 北京：中国医药科技出版社， 2006：17- 28.
[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S]. 2010年版.二部.北京：中国医药科技出版社， 2010：204-206
篇2
关键词：医药企业 原料药 出口市场
原料药作为我国唯一具有国际市场竞争力的医药制品，在我国的医药产业结构中占据了很大的比重。我国从2008年开始已经成为世界第一的原料药生产大国，但是仍然处于不断完善的发展过程中。特别是面对全球经济危机以及越来越激烈的市场竞争，我国原料药有没有形成成熟的市场理论体系和管理机制，在这样的情况下，我国原料药企业和市场有面临着新的一轮挑战和调整，原料药企业将面临新一轮的优胜劣汰和市场梳理。
一、原料药市场现状
（一）原料药国际市场现状
原料药国际市场的形成和发展也是经历了一个从无到有全面发展和进一步分工细化的过程，国际医药市场为了满足不断增大的市场需求量，规模不断扩大和完善，逐步成长并逐渐形成为国际医药市场的重要组成部分。目前，原料药产地主要为西欧、日本、中国、印度和北美五大主要生产基地，修为最大生产基地，且为净出口，日本基本自给自足，小部分进口，北美为主要进口国，中国和印度为主要出口国。因此，在与西欧市场竞争和抢占份额的过程中，中国和印度主要以生产低端通用名的原料药为主要市场，西欧则以生产高端原料药为主要形态。预计未来原料药的市场空间广大，其中仿制原料药的市场份额将可能持续扩张，而创新原料药的市场份额则会下降。
（二）我国原料药出口市场现状
我国原料药出口占据世界原料药市场四分之一的份额，成为全球最大的原料药产地，原料药出口所占我国总体医药市场份额的比重也是十分重要的。经过改革开放多年来的努力和发展，我国原料药企业经过优胜劣汰逐渐形成较为成熟的市场，出口额也呈现长期稳定增长状态，在医药监管部门的规范管理下，我国原料药生产和出口能力进一步加强，面对经融危机和国际市场竞争的挑战，我国医药产品的出口力度仍然呈现增长的良好发展趋势。我国的原料药生产企业主要分布在东部地区，并向偏远地区倾斜发展，有明显的区域产业集群化现象存在。我国原料的出口主要集中于亚洲、欧洲和北美三大市场，并且新的市场正在逐渐成长起来，我国原料药出口在国际原料要比重持续增长，在国际医药市场中的重要性得到越来越多的体现。
二、我国原料药出口的市场优势和面临挑战
（一）我国原料药出口的市场优势
由于原料药的生产产业链发生国际市场的转移，其中大宗原料药的生产转向我们制造业发达，劳动力及成本更低的发展中国家，中国的成本和规模优势是中国原料药的主要出口优势。
我国政府对于原料药的生产和进出口给予了非常多的优惠和支持政策，积极支持和鼓励我国原料药进出口的发展，为医药行业发展提供了良好的市场环境，加快了医药行业的优胜劣汰和结构调整。再加上出口商品退税率增加等政治扶持政策的办法，更是推动力医药行业的兴盛。
国际原料药市场还处于持续升温和增长的状态，这也给中国原料药生产带来了源源不断的动力，并且我国也在不断促进市场产品升级，高效原料药良正慢慢兴起。好的市场前景、产品转型以及先进的市场竞争力都是我国原料药出口的重要优势。
（二）我国原料药出口市场面临的挑战
目前，我国原料药的各项成本均产生增长，导致原料药的综合成本增加，国际市场中的价格竞争优势下降。其次，我国原料药的生产主要都是技术含量较低的仿制型原料药，并且我国原料药的研发能力和研发规模也都有限，导致原料药产品的附加值较低。同时，由于我国原料药仍然存在明显的数量取胜的境地，对于原料药的质量，中国的药典标准、行业标准、企业标准都低于发达国家的标准和要求，原料药长期因为杂质和残留溶剂等超标物质导致出口受阻，影响了我国原料药的出口。还有，我国原料药生产企业还面临着严重的环境污染问题，原料药的各生产工序都会造成不同程度的环境污染，环保治理成本高，节能减排，寻求新的发展模式迫在眉睫。
除了产品自身升级压力之外，我国原料药的出口还面临着重要的管理和体系完善问题。原料药生产过程的监管和质量保证都没有标准完善的管理体系，导致我国原料药生产在生产管理、人员配备、质量保证和流程监控上都存在不足，会影响到我国原料药生产的整体质量和水平，阻碍原料药行业出口市场的发展。同时，我国原料行业相关专业人才缺失，缺少了解各目标出口国药物政策、技术标准和市场营销体系的专业人才，给我国原料药出口也造成一定的影响。
我国原料药出口的另一重要问题就是出口频频受阻，给我过原料药出口带来了较大冲击和挑战，面对我国持续增长的原料药出口数额，过过采取不同程度的反倾销、反垄断和贸易壁垒政策等，打压我国的原料药出口市场，导致我国在国际市场中的地位受到打压和下降。
三、 我国原料药出口市场的战略对策
（一）行业方面
要在激烈的国际市场竞争中占据一席之地，整体医药行业实力的加强是必须的。首先，我国医药行业要采取规模化的经营模式，告别旧的劳动密集型小企业，大规模的企业生产才能够有强大的市场竞争力和抗风险能力，有利于企业的长期和深入发展。并且企业生产要形成行业的集群，要强大我国原料药市场的竞争力，市场集群形成强大活跃的市场结构，是提升我国原料药行业整体机场竞争力和国际市场地位的重要保证。并且我国的原料药生产行业应当进行发展模式的转型，生产方向更多的向特色原料药、高端原料药迈进，调整产业结构的升级，脱离“金字塔”地层的位置，实现行业新的转型。
（二）企业方面
我国原料药企业要想在激烈的市场竞争中脱颖而出，就必须不断发展壮大自己。首先，要提高自身的核心竞争力，企业要发展，要进步，光靠低端资源型的生产模式是不行的，企业要加大自身研发和创新的能力，提高核心竞争力。其次，企业要加强自身人才素质的培养，培养专业型精通国家市场的营销管理人才。并加强企业生产的质量管理能力，达到质量管理和标准是顺利出口的重要保证。同时，还要积极面对和处理国际应诉，针对国际上的反倾销和贸易壁垒等，应当采取积极的太对不断完善自身存在问题，并加强自身国际会计和法律能力，增强自身产品质量的同时也增强国际应诉能力。还有就是原料药企业可以开拓新的市场，除了传统的欧美市场之外，可以更多的培养东欧、非洲、以及俄罗斯等低的市场。并加强外包事业，寻找重要合作伙伴，慢慢剥离出其中的低利润产品，将市场转移到更有优势的国家和地区，节能减排的同时提高企业效益。
（三）政府方面
要稳固我国医药行业在国际市场中的地位，面对严重的反倾销现象，政府方面的扶持和保护政策也是必不可少的，政府的扶持和保护可以为我国医药行业建立一个相对稳定的国内外市场环境，帮助我国医药行业稳定持续的发展。面对国外的歧视反倾销，我国政府应对加强国际交涉力度，建立良好多变合作关系，树立中国市场经济形象。政府还应当出台更多的有利于出口的政策和措施，帮助企业更好的在国际市场中竞争和发展。同时建立机敏的检测和预警机制，加强原材料国际市场信息的搜集，帮助企业合理规避反倾销，更好的拓展国际市场。
四、结束语
我国作为世界第一的原料药生产基地，在原料药出口方面取得了较好的成绩，受到日益激烈的国际市场竞争和金融危机的威胁，我国原料药出口市场面临着新一轮的挑战，对此，我国原料药出口市场应当扩大行业规模，进行行业转型，不断增强原料药企业的综合竞争实力，并加大政府的扶持和优惠政策和力度，帮助我国原料药生产企业和市场成功应对挑战，实现我国原料药行业新的转型和综合实力的增强，稳固我国在国际市场中的经济地位。
参考文献：
[1]谢满义.瑞阳头孢曲松钠原料药欧洲市场分析及进入策略研究[D].山东大学，2010
[2]裘真.从第三方服务角度分析中国原料药出口的主要问题和对策研究[D].山东大学，2008
篇3
目前我国可生产西药原料药近1500种，2002年产量达56.18万吨，占世界西药原料药市场份额的22％，出口额达29.88亿美元，增长速度保持在11％左右，同比增长28.07％。据海关统计，2003年1－5月，西药原料药出口额为15.18亿美元，同比增长73.81％，我国成为世界西药原料药的第二大生产国和主要出口国。
欧、美是我国原料药的主要出口地区。这不仅因为他们有近5个亿的直接消费人口，更重要的是，出于对资源和环境的考虑，欧、美发达国家总是严格控制原料药本地生产的品种和规模，加上高额的利润和发达的制剂技术，欧美成为两个最主要的药品制剂的输出地，这转而成为对原料药的巨大需求。特别是美国，近五年内将有2.5亿美元的专利药品过保护期，也就是说将有更多的制剂商有权力生产过去只能由一家生产的药品，显然这将会带来新一轮的原料药需求。
直面国际贸易间技术壁垒
入世以前，我国原料药生产企业就已经积极的参与了国际市场的竞争。加入WTO后，事实上已传统意义上的“国内”与“国际”市场已不复存在，国内市场只不过是国际市场的一部分。因此，产品进入“国际市场”，已成为“入世”以后原料药生产企业能否立足和发展的重要条件。国际贸易壁垒逐渐减弱，然而，随着原料药企业越来越多的接触和进入国际市场，特别是欧美市场，人们会发现，进入国际市场特别是欧美市场，会遇到很多、特别是由质量和技术要求所带来的种种非关税贸易障碍。如欧洲的质量证书（即欧洲药典适用性证书COS或CEP）和美国的GMP符合性检查。因此，了解、接受并遵循国际贸易的“游戏规则”，对企业来说变得越来越重要。也就是说，原料药企业按照WTO的相关规则积极参与原料药市场的国际化竞争，了解原料药国际市场的竞争趋势、了解主要原料药市场的准入条件，是企业进入国际市场的重要前提。欧、美是两大主要原料药市场，因此，了解及完成美国FDA对原料药的管制与认证、了解及完成欧洲药品质量证书－欧洲药典适用性证书（COS或CEP）的申请，使产品以合法身份进入这两大市场，进而进入整个国际市场，对原料药生产企业来说具有非常重要的现实意义。
FDA认证和COS证书成为国际绿色通行证
美国对原料药的管制集中体现在“符合性检查”上。即实际生产应符合特定的GMP并与提交的药物档案（DMF）相符合。任何进入美国的药品（包含原料药）都需要获得FDA的批准，并且所有有关药物的生产、包装均要求严格符合FDA的要求。对于原料药，通过FDA批准要通过两个阶段，一是DMF（Drug Mast File,药物主文件）的登记，要求递交的DMF文件详尽描述所申请药品的生产和质量管理的全过程以及药物本身的质量；二是当DMF文件登记完成后，并且美国的原料药终端用户提出申请后，FDA官员将对生产厂家进行GMP符合性现场检查，在现场检查的基础上作出是否批准该药在美国上市的决定。DMF涵盖了药品生产的全过程CMC（Chemistry,Manufacturing and Control）。
而欧洲药典证书（COS）和EDMF则主要强调C（Chemistry），即集中在对原料药质量的可控性上，必要时执行生产现场的符合性检查。1995年阿姆斯特丹条约（Treaty of Amstedam）生效以后，欧盟成立了专门的药物评价机构EMEA。EMEA将药品上市核准（Marketing Authorisation）程序分成两种，即“集中申请”和“互认申请”。这两种申请都是为消除成员国之间的上市核准结果互不承认现象，以消除成员国之间的药品贸易障碍。这两种申请程序用一句话概括就是：一个药品无论通过哪一个申请程序获得批准，所有的成员国都必须承认这种核准结果，并允许该药品在本国上市。这种互认程序于1998年1月强制生效。对于在欧盟成员国以外的国家生产的原料药，要想获得许可进入欧洲市场，原料药生产商首先要向欧洲用户提供上市申请所需要的支持性文件，即欧洲药物档案(EDMF)，供欧洲用户上市申请时使用。
EDMF程序决定了原料药生产商必须向每一个用户提供EDMF，而且欧盟药管部门也不向生产商颁发任何的证明性文件。根据1999年12月22日生效的欧洲议会公共卫生委员会AP－CSP（99）4决议，由欧洲药典委员会的27个成员国启动了一个新的证书程序， 并规定，只要申请人获得了证书，原料药生产商只需向欧洲客户出示并提供复印件，欧洲客户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在27个成员国中的任一国上市。
截止到2003年7月底，欧洲药品质量理事会EDQM共签发COS 证书1398份，其中有关化学药品的证书875份，占62.6%。中国只有18家制药企业的30个产品获得COS证书，全部集中在化学药品，没有生物制剂，仅占全球颁发证书总额的2.1%。而中国的主要竞争对手印度共取得141份COS证书，占10.1%，约是中国的5倍。
目前，COS作为一个地区性的证书程序，其影响已远远越过欧洲地区。美国、加拿大、澳大利亚、日本等国家，已明确地或在事实上承认了COS在原料药品质量评价方面的效力。因此，全球的原料药生产商纷纷着手COS的申请。
从COS发放数据来看，显然与我国原料药生产和出口大国的地位极不相称，在与印度的竞争中已明显处于下风。目前我国西药原料药出口的主要竞争对手是印度，我国在青霉素、维生素、扑热息痛、地塞米松、糖精钠、柠檬酸等产品上具有较大优势。因此，作为原料药的生产企业来说，应努力争取在欧盟的注册，取得原料药合法进入欧盟市场的通行证。
值得强调的是，目前无论是美国还是欧洲，生产现场的GMP符合性检查所遵循的是国际协调会议（ICH）所制定的原料药统一GMP（ICH Q7A）。特别是2003年7月以来，DMF和COS申请文件的写作强制执行通用技术文件格式（CTD）。1997年9月瑞士日内瓦原料药国际协调会议（ICH for API）以后，参会有关各方致力于在以后的国际医药贸易中达成统一的技术标准，最大限度地消除非关税的技术贸易壁垒。这次会议的最大成果之一是1998年3月由美国FDA牵头，起草了统一的“原料药GMP”，即ICH Q7A。特别是1999年秋，欧盟和美国达成了原料药的GMP互认协议（MRA），双方同意协议生效后，在原料药的贸易过程中，相互承认对方的GMP认证结果。
遵守游戏规则，积极参与国际竞争
对中国广大医药企业和企业家来说，由于长期的行政保护，中国医药企业普遍不具备与国际医药企业、特别是欧美发达国家医药企业进行市场竞争的能力。这主要表现在两个主要的方面：一是技术和产品的水平较低，二是严重缺乏对不同国家和地区相关医药法规和市场规则的了解和掌握。
篇4
头孢噻肟钠是广谱抗生素，属第三代头孢菌素类药，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和某些厌氧菌均有很强的抗菌活性，特别是对革兰氏阴性菌的杀灭作用更强，明显优于第一，二代头孢菌素。本品与庆大霉素、阿米卡星合用对绿脓杆菌有协同作用。它主要抑制细菌细胞壁的合成，使细菌分裂受阻，从而产生杀菌作用。
头孢噻肟钠无菌原料药是珠海联邦公司的另一拳头产品，具有较长的生产历史和较为成熟的生产工艺，加上高素质的人才、完善的管理制度、先进的设备、严格的操作规范及质量检验，其含量和等级在同类产品中均处于领先地位，受到同行和客户的肯定和好评。
本品的主要特点是：广谱、耐酶、高效，达峰迅速，疗效可靠，毒性极小，价格合理，肌内注射的生物利用度高达91％，体内分布广泛，可迅速分布至各组织体液中，分布容积高于其他第三代头孢菌素类药，在炎症组织中的药物浓度较非炎症时更高。对金黄色葡萄球菌和其他菌产生的B－内酰胺酶高度稳定，其耐受力超过一般的B－内酰胺酶抗生素，基本上不受此酶水解。可用于由葡萄球菌属、链球菌属（肠球菌除外）、肺炎链球菌、奈瑟氏菌属（脑膜炎双球菌、淋病双球菌等）、流感嗜血杆菌、沙门杆菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌、肺炎克雷白杆菌、产气杆菌、沙雷氏杆菌等菌所致的全身性和局部感染：如呼吸道感染、泌尿道感染、败血症、脑膜炎尤其是婴幼儿脑膜炎、细菌性心内膜炎、骨和关节感染、腹腔感染、生殖系统感染等。
头孢噻肟钠血浆蛋白结合率为30％～45％?熏半衰期为1～2小时。一个剂量的头孢噻肟钠中有74％～88％经肾排泄，其中原型排出的约为60％?熏在尿液中有很高的浓度，仍有杀菌作用。本品的24％在肝内去乙酰基，形成仍有较好抗菌作用的去乙酰头孢噻肟钠，与母体物呈协同作用。但其特殊的临床药代动力学也应引起我们足够的重视：如对严重肾功能不全者，半衰期会延长，故应用本品时须适当减量；正在接受血液透析的病人，每日0．5～2g，但在透析后应加药一次；对于新生儿的半衰期会延长，故须适当减量。
篇5
关键词：原料药；出口；面临障碍；对策建议
原料药即API（Active Pharmaceutical Ingredient），是药物制剂中起治疗作用的成分，即活性成分。原料药是我国医药行业主要出口产品，同时也是唯一具有竞争力的产品。作为全球原料药最大的生产国与出口国，近年来，中国原料药的出口也面临着一些问题。中国原料药产能过剩，附加值低，且成本与贸易壁垒不断增加，使得原料药生产与出口企业面临着很大的经营压力。基于此，本文分析中国原料药出口面临的障碍，并为出口的推动提供对策与建议。
一、中国API出口现状
（一）出口呈现量增价减趋势
中国医药保健品进出口商会公布的数据显示，近年来中国原料药出口总额基本呈增长趋势，但有量增价减的态势。由表1所示，中国原料药的出口总额从2010年的203亿美元逐步增长到2014年的258.57亿美元，平均增速约6.24%，呈现较稳步增长的状态。然而，在经济复苏减慢，中国货物出口总额同比下降1.8%和2%的2015与2016年，原料药出口额也略有降低。与此同时，原料药出口数量从2010年的498万吨到2016年的827.24万吨，一直保持着稳定的增长。但是，对于出口均价来说，除2012与2014年有着非常小的涨幅之外，其他年度均呈现下降的态势。特别是2016年，在原料药出口数量增长率达到13.04%的情况下，出口均价11.59%的跌幅使得出口额出现小幅下跌。因此，整体来说，近年来中国原料药出口呈现量增价减的趋势。
（二）亚洲为我国原料药最大出口市场
近些年来，中国原料药的出口市场结构基本没有发生太大变化，且相对比较集中。亚洲一直是中国原料药出口的最主要市场，出口额占总额的一半左右，其次是欧洲、北美洲与拉丁美洲市场。2015年，以上四大洲市场累计占据中国原料药出口额的96.46%、出口数量的93.02%。从出口国别上看，我国原料药出口国家与地区数量呈缓慢增长趋势，从2013年的183个增加到2015年的196个。其中，印度为中国原料药最大的出口目的国，2016年前三季度中国出口到印度的原料药金额占据中国原料药总出口额的15%以上。其次为美国、日本、韩国与德国。
（三）民营企业在原料药出口中越来越重要
近三年来，中国原料药出口企业的数量增加，从2013年的9260家到2015年的9805家，在2016年的前三个季度，已有9413家企业进行原料药的出口。在2000年，从事原料药出口的民营企业只有276家，占总企业数量不到20%，而在2015年，其数量飙升到7762家，占总企业数量的79.16%。同时，国有企业的占比从2000年的71%下降到如今的不到10%，企业结构发生了互换式的变化。不过近年来，民营企业出口原料药金额占据总出口额的比重不到60%，而参与原料药出口的三资企业与国有企业数量虽然只有20%左右，可是其出口金额却超过40%，仍具有非常重要的地位。
（四）我国原料药出口品种多样
近年来，中国原料药的生产线越来越丰富，至2016年，我国已经可以生产24大类2000多个品种的原料药中的1600多种。2015年，中国有265个海关编码的原料药出口，其中有9类产品出口额超过了5亿美元，有19类产品出口额超过了3亿美元，有78类产品出口额超过了1亿美元。其中，中国大宗原料药出口比重m有逐渐下滑的态势，但其至今仍是中国出口的主要原料药产品，其中更是以抗生素类、维生素类与激素类等原料药为主。
二、中国原料药出口面临的障碍
（一）原料药行业集中度低，产能过剩
经过几十年的发展，中国已成为全球最大的原料药生产国，而其面临的产能过剩问题也越来越明显，给中国原料药出口带来了很大的压力。很多大宗原料药都有着技术门槛低、生产易复制以及产品同质化严重的特点，因此越来越多的企业投身于原料药的生产与出口业务之中。中国获得原料药生产资格与批文的企业数量持续增加，从事原料药出口业务的企业也在不断增长，至2016年已超过万家，呈现小而散的特点。日本从事原料药生产的企业从2000年的1400多家下降到如今的300多家，且前10家集中度超过了51%。而2016年，我国原料药出口20强企业累计出口额只占中国原料药出口总额的12%，行业集中度低，竞争非常激烈。随着企业数量的增多，中国现有企业也仍在不断大规模建设生产基地，盲目扩张产能，导致整个行业处于供大于求的状态。虽然我国已经采取一些措施来抑制低端原料药产量的继续扩大，可是随着出口需求越来越饱和，我国现阶段产能过剩的问题依然非常严重。
（二）成本持续上升，企业利润空间降低
近年来，我国人力、财务、环境等成本都在逐渐上升。一是人力成本上升，2014-2016年国内多次上调了最低工资标准。随着中国平均工资的增长，传统的劳动力优势已经越来越小，企业承受的人力成本越来越大。二是财务成本上升，由于我国原料药主要出口市场印度、俄罗斯、巴西等地均陷入经济衰退，并有很多国家面临货币的贬值，违约风险增加，也增加了中国原料药出口企业的财务成本。三是环境成本上升，原料药行业属于高污染高耗能的行业，在生产过程中会产生大量废水、废气与废物，与此同时，中国的环保力度越来越大，强制高污染行业进行整顿，原料药生产企业不管是被迫停产还是投入治理设施，都使得其环境成本越来越大。在原料药企业面临各方面成本逐渐升高的同时，原料药出口均价却不断降低，导致中国原料药出口利润不断被压缩，企业经营压力巨大。据统计，2015年中国的化学原料药行业亏损面达14.3%，居整个医药工业亏损首位。
（三）国际标准提高，贸易壁垒增加
中国原料药进入各个国家市场，都需要满足其各项规定条件。比如，原料药想要进入美国市场需要有DMF文件，进入欧洲市场需要COS证书，同时产品质量需要满足国际GMP规范，而申报的时候也要提交符合药事法规要求的文件。同时，这些要求正在不断严格化。2011年6月，欧盟了针对原料药的62号令，要求从2013年7月起所有出口到欧盟的原料药都需要出具出口国监管部门的书面材料；2014年3月，欧盟又颁布了GMP附录15修订草案，对药品生产工艺和场所做了更为严格的规定；2014年9月美国颁布了《药物供应链安全法案》，制定了更严格的杂质检测方法。随着各国原料药出口标准的严格化，其监管强度与飞行检查频率也在提高，2015年1月，欧盟现场检查中发现中国某原料药企业有17条缺陷与造假行为，收回其GMP证书；2015年6月，因认为另一原料药企业的生产条件未达到标准，欧盟EMA对其生产的一系列无菌阿莫西林产品了禁令；2015年9月，美国FDA禁止中国某企业15个原料药产品进入美国市场。随着各国原料药标准的提升与贸易壁垒的增加，中国原料药出口面临巨大挑战。
（四）出口原料药产品大多在价值链低端，转化能力弱
世界原料药主要进出口参与市场为中国、印度、欧洲与美国，其中印度原料药的出口利润率大约为17%，美国约为15%，而中国却不到10%。近些年来，由于成本与环境压力，欧美国家已经逐渐转型，放弃了自行生产大剂量低利润的化学原料药从中印两个国家进口，转而投入到小剂量的特色与高效原料药的研发与生产之中，且占领了高端原料药的市场。而对于我国最大的竞争对手印度，也会从我国低价进口处于上游的中间体原料，在本国进行加工之后成为高附加值的原料药，再进一步出口到中国或者其他国家，其在高端市场的占有率也远远高于中国。因此，中国出口的原料药大都是处于价值链底端的低价值产品，而且中国现阶段原料药生产技术水平与其他国家还有很大差距，其转型过程仍然很艰难。
三、中国原料药出口的对策建议
（一）优化生产工艺，促进绿色创新
我国原料药行业的原料及环境成本的不断上升，严重制约了原料药企业的可持续发展。中国原料药生产企业需要优化生产工艺，降低生产成本。一些发达国家在人工成本与原料成本均远远高于中国的情况下，却能够生产出更为便宜的原料药。比如青霉素类原料药，我国使用的是发酵法来生产，而发达国家使用基因工程的方法改变了其生产途径，使成本降低了40%以上；再如维生素C，我国使用两步酶法生产，而发达国家使用一步酶法，同样降低了较多的成本。因此，我国政府与企业应该设计或引入原料药生产的新设备与新工艺，提高生产效率，减少生产过程中资源的浪费，从根本上降低原料药生产过程中的成本。此外，企业应该提高环境保护的意识，促进绿色创新，使用清洁生产方法生产原料药，减少因环保法规的严格化带来的停产整顿风险，参与我国工业行业绿色生产的可持续发展战略。
（二）采取各种措施克服技术壁垒
随着各个国家原料药输入标准的日趋严格，我国原料药出口遭遇了很多壁垒。为了应对这一问题，我国政府与企业可以从以下方面来缓解：第一，增加技术投入，提高原料药产品的质量，生产出超越“标准”的原料药产品，以应对突如其来的标准严格化；第二，严格立法，提高原料药GMP标剩既能积极靠拢国外GMP认证，也能淘汰部分落后产能；第三，重视人才利用，不仅仅是重视原料药生产技术方面的人才，也要充分利用具有丰富经验，熟悉各个国家原料药认证标准与认证、出口流程的人才，避免因不符合出口目的国流程与标准而造成的损失；第四，提高政府监管强度，增大对出口原料药GMP现场检查的力度与频率，以确保其在出口之前便能达到出口目的国的各项要求。
（三）加快结构升级，提高竞争优势
现阶段我国的原料药出口主要集中在低附加值低价值与低利润的上游大宗原料药上，即使中国已经成为全球原料药最大的生产国与出口国，可是在世界原料药市场上仍然没有多少话语权。原料药产业转型升级迫在眉睫，且是医药工业“十三五”规划的重要内容。一般来说，原料药行业与企业的升级基本会沿着“大宗原料药”到“特色原料药”到“制剂”的路径演进。然而每个国家、每个企业的发展与状态都是不同的，因此我国的原料药企业应该根据具体情况选择适合自己的发展路径，提升技术水平，在提高原料药产品附加值的前提下，专注某些有潜力的原料药产品，发挥工匠精神，形成差异化竞争力，推动原料药产业向特、精、优的方向发展。
篇6
【摘要】
目的在临床前研究中，考察棉酚原料药的理化性质和稳定性。方法采用红外光谱图、薄层色谱法（IR、TLC）等方法进行理化鉴别，以相关评价指标为依据考察棉酚的稳定性。结果研究方法操作简便、灵敏度和准确度高、重复性好。结论棉酚对高热、光照、高湿均不稳定。
【关键词】 棉酚 理化性质 稳定性
Abstract：ObjectiveTo investigate the physico-chemical property and stability of Gossypol．MethodsIR and TLC methods were used to identify the characterization，and the stability was investigated on the base of correlated evaluation index．ResultsThe method was convenient，sensitive，accurate and repeatable．ConclusionThe stability test showed that Gossypol is unstable under the high fever，light and humidity．
Key words：Gossypol； Physico-chemical property； Stability
棉酚(Gossypol)又称棉籽醇，是一种天然存在于锦葵科的黄色酚类化合物，化学名为2，2′联二萘-8，8′二醛基-1，1′6，6′7，7′六羟基-5，5′二异丙基-3，3′二甲基，结构见图1。可溶于多种有机溶剂，如丙酮、氯仿、乙醇及乙醚等，但不溶于水及低沸点的石油醚。现代医学研究表明，棉酚具有抗生育作用、抗肿瘤作用、抗病毒和抗菌作用等［1～3］。
目前，在临床前研究中尚无棉酚原料药理化性质及其稳定性研究的文献报道。本实验对采用新工艺自制的高纯度棉酚进行了理化性质和稳定性研究。
1 器材
日本岛津UV-2401PC紫外分光光度计；Nicolet-380型智能傅立叶红外光谱仪；德国SartoriusBP211D电子天平；北京泰克X-5型显微熔点测定仪；宁波东南RXZ-300C型智能人工气候箱；中国上海科学院2X-91旋转蒸发仪；成都唐氏AKRY-1860艾柯超纯水机。
棉酚对照品(美国SIGMA公司，Lot20k4057)；棉酚样品(自制，批号：071016、071228、080313)；聚酰胺薄层层析板(安徽皖西硅源材料厂，批号：071126)；氯仿、正己烷、冰醋酸均为分析纯；水为超纯水；其余试液均按《中国药典》(2005版)Ⅱ部附录XVB配制。
2 方法与结果
2.1 理化性质
2.1.1 熔点与溶解度取60℃减压干燥至恒重的棉酚样品适量，以X-5显微熔点测定仪(使用前已校正)测定，每份样品重复测定3次。按照溶解度测定的方法，考察样品的溶解情况。棉酚的熔点为180.0～182.0℃，在丙酮、氯仿、甲醇、乙醇及乙醚中易溶；在环己烷、高沸点石油醚中微溶；在水、低沸点石油醚中不溶。
2.1.2 薄层色谱以重蒸氯仿为溶剂，配制质量浓度为0.2 mg·ml-1的棉酚对照品及样品溶液，分别以自动定量点样器点样20 μl于聚酰胺板。于20℃条件，以正己烷-氯仿-冰醋酸(80∶20∶7)为展开剂上行展开1 h，自然光下目视观察，棉酚样品斑点与对照品一样，呈现亮黄色，比移值Rf为0.60。
2.1.3 红外吸收光谱按《中国药典》2005年版Ⅱ部附录Ⅳ C红外分光光度法，采用溴化钾压片法测定。见图2。红外吸收光谱特征与棉酚结构相符。
2.2 稳定性实验
2.2.1 对照品储备液的制备
称取棉酚对照品约2 mg，精密称定，重蒸氯仿溶解并转移至100 ml容量瓶中，定容至刻度，即得。
2.2.2 检测波长的确定
以对照品储备液在紫外全波段扫描，其在364.5，288.5，211.5 nm处均有较强吸收。而364.5 nm处吸收峰无干扰，且正态分布，故选定364.5 nm为检测波长。
2.2.3 标准曲线的制备分别精密量取对照品储备液1.0，2.0，3.0，4.0，5.0 ml至10 ml容量瓶，定容至刻度，摇匀，得系列浓度的棉酚对照品溶液。以重蒸氯仿为空白对照，在364.5 nm处测吸光度，以吸光度(A)为横坐标，质量浓度(C)为纵坐标进行线性回归，得标准曲线方程C=17.27A-0.066 7，(r=0.999 8，n=5)，在2.0～10.0μg·ml-1范围内C与A呈良好的线性关系。
2.2.4 精密度实验
称取棉酚对照品约1mg，精密称定，重蒸氯仿溶解并转移至50 ml容量瓶中，按“2.2.3”项下同法处理，分别于0，15，30，45，60，120 min测定棉酚含量，计算日内精密度；1次/d，一共6次，计算日间精密度。结果日内RSD为0.9%；日间RSD为1.5%，表明棉酚比较稳定，重复性较好。
2.2.5 重复性实验称取6份棉酚样品约1 mg，精密称定，重蒸氯仿溶解并转移至50 ml容量瓶中，定容至刻度，按“2.2.3”项下同法处理，测得含量的RSD为0.8%。
2.2.6 回收率实验以样品处理原液(33.37μg·ml-1)为对象，分别精密量取3份2.0 ml至3支10 ml容量瓶中，各加入棉酚对照品溶液(23.20μg·ml-1)1.0，2.0，3.0 ml，定容至刻度，按“2.2.3”项下方法处理。每个浓度平行处理3份，测定总含量。平均回收率为101.18%，RSD为1.4%。表明UV法测定棉酚含量的方法回收率较高，能够满足定量分析的要求。
2.2.7 温度影响实验
取样品适量，均匀平摊于表面皿内，厚度小于5mm，置人工气候箱内，于40℃恒温条件下放置10 d，分别在5，10 d取样。评价指标包括：外观性状、样品含量(%)、TLC、熔距(℃)。经过10 d高温的变化，表明棉酚对高温不稳定。结果见表1。表1 棉酚高温稳定性实验（略）
2.2.8 湿度影响实验取样品适量，均匀平摊于表面皿内，厚度小于5mm，置人工气候箱内，于相对湿度75%、温度25℃条件下放置10d，分别在5、l0d取样。按“2.2.7”项下方法操作。经过10 d高湿的变化，表明棉酚对高湿不稳定。结果见表2。表2 棉酚高湿稳定性实验（略）
2.2.9 光照影响实验取样品适量，均匀平摊于表面皿内，厚度小于5mm，置人工气候箱内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10d，分别在5，10 d取样。按“2.2.7”项下同法操作。经过10 d高湿的变化，表明棉酚对光照不稳定。结果见表3。表3 棉酚光照稳定性实验（略）
3 讨论
3.1 定性鉴别
在薄层鉴别方法中，分别就其分离效能、检测灵敏度、比移值Rf等参数进行了考察。棉酚以正己烷-氯仿-冰醋酸(80∶20∶7)为展开剂展开效果最好，斑点圆整，Rf值适中。一般定性鉴别时，点样量以20μl为最佳；相关物质检查时，以30μl为最佳。在该薄层色谱条件下，最低检出限为1.0μg。
3.2 含量测定
棉酚及其类似物的含量测定，主要有手性高效液相色谱法［4］、电化学检测高效液相色谱法［5］和红外法［6］。这些方法普遍存在着样品前处理复杂、昂贵、耗时费力等缺点，远不能适应棉酚的快速准确地测定。而我们采用的紫外法具有分析仪器普及率高、简便、价廉、快速、灵敏度高等优点。但注意在分析过程中应尽量避光操作。
3.3 稳定性实验
棉酚在高温、高湿、强光条件下均不稳定，含量明显下降，尤以光照影响最为明显。因此，棉酚原料药及其制剂产品应在避光、阴凉、干燥处保存。
参考文献
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［3］Baram NI，Ismailov AI，Ziyaev KL，et al．Biological activity of gossypol and its derivatives［J］．Chem Nat Compd，2004，40(3)：199.
［4］Cass QB，Oliveira RV，Pietro AC．Determination of gossypol enantiomer ratio in cotton plants by chiral higher-performance liquid chromatography［J］．J Agr Food Chem，2004，52(19)：5822.
篇7
1 清洗方案准备阶段
（1）对车间生产所涉及到的生产设备或者生产区域进行仔细、全面的考察，以难以清洗的、具有代表性的部位作为取样点。
（2）选择生产中最难溶解或清洗的物质作为待检测物，以清洗结束后允许的最大残留量最为合格标准，通过相应的检验得出含量，用来确定设备清洗的程度，必要时可以考察清洗剂的残留量。限度标准有以下三个原则。
①分析方法客观上能达到的程度。如浓度限度在百万分之十，适用于生产液态的产品。此限度只适用于残留物能溶解到下批产品中且能均匀分布到整个批次的产品中去。
②生物活性限度。指下一批产品每日最大的使用剂量中，允许上一批产品的残留量不得超过最小日剂量的千分之一，此限度适合于高致敏性和高生物活性的药品。
③以目测检验为依据的限度。如不得有目视可见的残留物质。此项为半定量标准，为限度标准的补充项。
某些情况下，假如需要清洗的某活性成分的化学稳定性较弱，或在清洗和之后的存储条件下不稳定，反应生成其他物质，若该物质对人有相对较大的毒性，则必须限制其在该产品中的含量。此种情况下，制定相应残留物的限度时必须考虑此类物质对下一批产品带来的影响。
若设备或区域清洗后立即投入下批次的生产，应保证在清洗的过程中设备或区域不被污染，按相应的规定控制微生物的级别。
（3）准备待检测物质的标准品，并绘制标准曲线。
（4）清洗剂的选择。
清洗剂的要求有：易溶解残留物、不对设备产生损坏、清洗剂自身易被清洗。若在清洗过程中用到有机溶剂，则参考ICH中“残留溶剂指南”的规定：一、二级溶剂不能作为清洗剂，三级溶剂可以作为清洗剂，且在下一批次的生产中，溶剂的残留浓度不得超过初始溶剂浓度的0.5%。
（5）清洗方法的选择。
清洗方法的制定应综合考虑产品、设备、工艺的特点，保证清洗的重现性和验证结果的准确性。清洗方法有以下几个方面。
①确定清洗人的工作职责和清洗工作中应注意的关键点。
②确定清洗的主体及详细的要求。
③使用的清洗剂的名称、配制方法、数量。
④使用的清洗工具及其清洁和存放的要求。
⑤清洗方式和相应的要求。
⑥清洗频率。
⑦清洗有效期及超过清洗有效期的办法。
（6）取样方式的确定。
目前较为认可的取样方式主要有最终淋洗水取样和擦拭取样。
①最终淋洗水取样。此方法适用于设备内表面较为光滑，管道较多且长度较长，或擦拭取样不易接触到的情况。具体方法：按照流洗水的流经路线，选择最下游一个或几个排水处作为取样口，按照微生物和化学检验样品的取样规则，收集清洗最后一次淋洗的水样。或淋洗结束后，加入一定量的工艺用水，在设备内循环后在规定位置取样。
淋洗水样需要检验残留物的浓度和微生物污染水平。残留物的检测必须根据检出的灵敏度规定清洗量。无菌药品生产涉及到的淋洗水的可见异物和不溶性微粒应符合无菌药品的标准。
②擦拭取样。此法适用于设备和设施表面残留物的测定。用洁净的或含有乙醇的棉棒擦拭相应的位置，对最为难清洁的部位取样，考察最难清洁的部位的残留物水平，以此来评价整个生产设备的清洗状况。
具体操作方法：
①擦拭面积的确定。擦拭面积应以获取的残留物的量在监测方法的线性范围内。一般可取25 cm2或100 cm2。
②用适量的溶剂沾湿药签，挤压除去多余的溶剂。
③平稳而缓慢的擦拭取样点的表面，擦拭的过程应覆盖整个表面，然后用药签的另一面进行擦拭，但路线与之前的方向垂直。
④擦拭结束，将药签放在试管内，将盖旋紧。
⑤按步骤“②”浸湿药签，直接放至试管内并旋紧，最为对照品。
⑥所有使用的试管应注明产品名称、号码、取样位置、取样日期、取样目的等。
擦拭取样用于微生物取样时，应使用无菌的擦拭棒，取样步骤同上。
（7）检测方法的确定
所选检测方法应对被检测物质有足够的专属性和灵敏度。若无法定的检测方法，则需对新开发的检验方法做科学的验证。
（8）验证方案的起草和培训
验证方案的内容有：验证目的、验证人员、待检测物质、限度标准、清洗方式、检验方法及取样方式。为保证清洗规程的可靠性，验证至少重复3次，并且所有的数据均应符合限度标准。
2 清洗实施阶段
2.1 清洗实施前期
验证方案批准后，所有的工作必须按照该方案进行，包括清洗、取样、检验。获取数据后，进行结果评价，得出结论。若得出的结论无法保证清洗达到预定的目标，则需详细查找原因，针对查找出的原因，进行相应的改进，然后进行再次的验证，直至结果达到预期的目标。
当试验结束且达到预期的目的后，即可起草验证报告。报告的内容有以下几个方面。
（1）清洗方案执行情况的具体描述，并附清洗记录。
（2）检验结果及其结论，并附检验报告和检验记录。
（3）若有偏差，应有说明，并附偏差记录和调查。
（4）此次验证的最终结论。
2.2 清洗实施后期
（1）清洗方法经过验证，判定合格，应将其纳入清洗规程，进行日常监控并确定再验证的周期。
（2）当发生某些变化时，应重新进行清洗方法的再验证，验证完成后，对相应的清洗规程进行修改。
变化举例：
（1）清洗用的清洗剂改变，或者清洗程序有调整时。
（2）生产新产品且相对更难清洗时。
（3）清洗涉及到的设备或厂房有重大变更时。
篇8
【关键词】： 达沙替尼 残留溶剂 色谱法 毛细管气相
【分类号】：R927;O657.7
【正文快照】：
达沙替尼是一种新型ABL和Scr家族酪氨酸激酶抑制药[1],为对伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病患者提供了一个有效的治疗选择[2]。本品在合成过程中溶剂有二氯甲烷和甲醇,结晶过程中溶剂有二甲亚砜和乙醇,起始原料还可能含有甲醇、吡啶、二甲基甲酰胺等残留溶剂[3-6]。其中吡啶
【共引文献】
1 周丽;肖军海;;抗伊马替尼耐药的Bcr-Abl抑制剂的设计、合成与评价[J];国际药学研究杂志;2013年04期
2 刘晓宇;陈旭冰;陈光勇;;达沙替尼合成图解[J];化工时刊;2011年06期
3 安康;关建宁;杨浩;侯雯;万嵘;;达沙替尼合成工艺改进[J];精细化工中间体;2011年02期
4 王福东;杨名宇;李龙;李云耀;卢茂芳;方渡;李荣东;彭东明;;克卓替尼中间体4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶的合成[J];精细化工中间体;2012年05期
5 黄玉;吕华;陈建秋;严拯宇;;HPLC法测定达沙替尼含量及有关物质[J];海峡药学;2013年07期
6 黄睿;何小兵;陈中豪;熊远珍;;达沙替尼的合成研究[J];化学与生物工程;2013年10期
7 侯巍;戚厚磊;周爱新;朱小庆;;抗肿瘤药物达沙替尼的合成工艺研究[J];精细化工中间体;2014年06期
8 石岭;王运律;;甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病引起男性乳房女性化1例报道[J];临床血液学杂志;2015年01期
篇9
原料药市场发展趋势
2005年，印度API的销售额为20亿美元，位居全球第三。而国际预计，2006-2010年，印度的销售额将以年均19％的超高速递增。2010年，印度的API全球销售预计将达48亿美元。
与印度和中国相比，意大利就要倒霉得多。由于多年的快速增长，政府和API行业在政策和硬件升级换代上都未能跟上市场发展的步伐，现在的API行业完全不能为其今后潜在的增长提供相关的硬件支持。例如，劳动力成本昂贵、行业内官僚作风盛行和企业间缺乏竞争意识等，这些问题的存在预示着意大利API产业正在逐渐失去昔日的威风。2005年，意大利API全球销售额为32亿美元。意大利仿制化工医药协会预测，到2010年，此销售额将只能增加1亿美元，达到33亿美元。
2005年，中国API全球销售额为44亿美元。这表明，在短期内中国将不会受到印度和意大利的挑战，将完全控制世界第一的地位。预计，中国API销售将以17％的年增长率递增，到2010年全球销售额将达100亿美元。虽然这个数字是印度的两倍还多，但印度在更长一段时期后将有实力问鼎全球API生产第一大国地位。这么说的原因主要有二：第一、在三国中，印度现在有最高的年销售增长率；第二、印度生产企业的主要客户都位于世界规范市场（如欧洲和美国），而中国的销售却主要是国内市场和世界非规范市场（如东南亚、非洲、南美洲）。对生产企业而言，规范市场与非规范市场最大的不同点，就是利润存在天壤之别。
针对现实差距，中国企业当然也是头脑清醒的，他们充分利用自身的特点，变劣势为优势。现已集中化学合成的资源，瞄准低技术含量的API生产，从而暂时避开了创新药的生产和对规范市场的大规模出口。因为，与印度同行相比，中国的API生产商在向规范市场客户提供DMF（DrugMasterFile）文件和国际GMP达标的能力上具有明显的弱势，他们清楚地知道，现在还不是与印度同行较劲的时候。虽然这是客观历史原因形成的，但中国API生产商不能以此为借口而放弃对世界规范市场进行长期的规划，因为现在机会已经悄悄降临到中国，如Alpharma公司原料药生产总监KennethStokholm先生说他们为了扩大其万古霉素的全球生产能力，今年6月他们刚刚与浙江海正药业签订了在中国独资生产其万古霉素原料药的协议。这一合作将进一步稳固Alpharma公司作为世界万古霉素第一大供应商的地位，同时也是对Alpharma公司在丹麦和匈牙利已有的生产能力的一个补充。类似这样的机会在未来5年内将会越来越多地出现在中国的医药行业里。
另外，不如印度同行注重API的国际市场营销和产品的系列培养，也是导致中国API生产商缺乏竞争力的主要原因。在政府层面，虽然中印两国对创新药的知识产权问题都含含糊糊，但现在印度政府已快于中国政府在规范这方面的法规。这一举措大大增加了国外投资者对印度API生产商的投资信心。
现在，中国和印度尽管仍有不足，可两国均是向好的方面在发展。相比而言，欧洲的未来就悲观多了。由于API的成本占产品总成本的50％以上，因此谁能降低API的成本，谁就能最终占领市场。在欧洲，API生产企业的人工成本是中印两国的10倍。在中国和印度，厂房和设备的成本只有欧洲的25％-30％。欧洲企业现在惟一感到欣慰的是，他们对API生产各环节的研发和技术革新使他们现暂能与中印对手保持一定的距离优势。
在今后的5年中，全球API的销售预计将以每年8.2％的速度递增，到2010年全球API市场将达到460亿美元。除非全球其他API生产商能很快地整合到一起，否则，这个市场到时将由中国和印度统领天下。
四大原料药优势产品
我国早已是世界上第二大化学原料药生产国和主要出口国，年产量达43万吨，其中90%主要供应国际市场，年平均出口约39万吨，2002年出口额达22亿美元，化学原料制造业成为我国医药行业的一个主要支柱。在原料药物中，我国在抗感染药物、维生素、解热镇痛类、糖皮质激素、蒿甲醚等品种上有较强的竞争力。我国抗感染类药物品种齐全，主要优势品种有青霉素、链霉素、四环素和氯霉素等。
青霉素
我国抗生素产品种类齐全，2002年我国抗生素出口额达7.13亿美元。在抗生素/抗菌素领域，我国具有一定的比较优势的是青霉素、四环素、氯霉素、土霉素、链霉素、螺旋霉素以及磺胺类产品，其中青霉素规模最大，年产量超过2.2万吨，约占全球市场的70%，2002年出口额达1.59亿美元，同比增长约50%。我国青霉素生产基本上集中于华药、哈药、石药和鲁抗四家，四家产量占国内青霉素总产量的75%。四环素、氯霉素、土霉素、链霉素等产品，由于欧洲主要生产商已经停止生产，因此国际上主要产区集中在我国，但由于这些产品在西方发达国家基本上不应用于人群，而且由于毒副作用在畜牧市场也受到限制，所以市场需求并不大。
我国青霉素项目多数集中在青霉素原料药、青霉素粉针等初级产品，而下游深加工产品――半合成青霉素发展一直比较落后，低技术含量、低加工青霉素品种占大部分。目前，世界上生产的青霉素深加工品种约有50种，而国内可以生产的仅有9种，形成一定产量的只有6种。由于企业的扩产、复产、新建投产等低水平竞争，导致市场出现供大于求的失衡态势，价格一跌再跌。2003年上半年青霉素的价格为每十亿单位90元以上，到2003年底只有60元上下。我国青霉素行业的平均成本为45～50元，市场价格已接近厂商成本。这次价格跳水对行业内企业打击很大，被业内称为“第六次青霉素大战”。2003年全年青霉素工业盐产量比2002年增加1万吨以上，达3.4万吨左右，而市场需求量仅为2.2万吨。在供求严重失衡的局面下，终于导致了第三季度的价格暴跌。
目前青霉素工业盐市场上争战的，既有原“四大龙”――华药、哈药、石药、鲁抗，又有河南华星、山西同领等“四小龙”，还有众多起死回生的中小企业。那些对青霉素等原料药领域抱有幻想的公司，在价格暴跌之中深受伤害。第三季度，全兴股份全资子公司四川制药股份有限公司亏损了1300万元。更严重的影响是，这种状况打乱了全兴股份通过医药产业改善公司业绩的重大重组计划。
受影响最大的则是具备年产量7000～8000吨(亚洲第一，世界第二)青霉素原料药生产能力的华北制药。在青霉素价格暴跌之前，华北制药已经加大了技术攻关的力度，以期提高产品的发酵单位和收率等技术指标，降低生产成本，并利用产品链较完整的优势，将青霉素原料药向技术提升空间较大的中间体和半合成抗生素转移。但所有的措施都无法抵抗价格暴跌的袭击。在第三季度，华北制药青霉素类的销量只有1.24亿元，还不到2003年上半年的20%，青霉素原料药毛利率由前一报告期的38.41%降为20.41%。2002年第三季度，华北制药实现净利润为3403.4万元，而2003年第三季度仅实现净利润628.1万元，同比下降了81.54%。
2003年国内青霉素的扩产是全方位的，既有“四大家”扩产，又有后起之秀加入，还有黄石等地的中小企业“起死回生”。通过价格跳水，可以将规模小和技术水平低、又无成本优势的企业淘汰出局。山西同领和河南华星属合资或民营性质，经营灵活、所在地环保水平要求低、劳动力成本也相对低廉，具有成本上的相对优势，估计可以在青霉素大战中存活下来。这样包括华药在内的“四大家”就多了两个强劲的竞争对手，市场版图可能要重新划分。
维生素C
除了青霉素，我国还是世界上最大的维生素类产品的生产与出口国，其中优势最大的是维生素C，1975年我国两步发酵法生产维生素C技术获得成功，80年代该技术在国内其他药厂普遍得到应用，由于该技术的先进性，使得维生素C的成本大幅下降，巨大的利润也使得国内维生素C生产企业迅速增加。在维生素领域，具有一定优势的还有维生素B6、B12，但维生素B6在与国外巨头的合资过程中已经失去控制地位，因此优势已不再。
维生素C是中国首个具有自主知识产权的原料药，产量占全球一半以上，也是目前中国原料药行业惟一可以主导国际市场价格的产品。在抗非典时期价格扶摇直上，持续8个月的高价位曾让维C厂商笑得合不拢嘴。维生素C的价格每涨1角钱，就将为中国维生素企业带来400万元的收益。
但好日子仅持续几个月，2003年9月以来价格已下挫30%～40%。目前国际市场价格每公斤4美元左右，只是最高峰的1/3。根据重庆部分医药生产厂家的信息，西南药业的阿莫西林胶囊(50粒/瓶)出厂价由原来的7.8元直降至5元左右，维生素C片(100片)出厂价由1.5元降至0.9元，跌幅达40%。重庆生产维C的制药厂数量不少，短短两三个月内，损失惨重。相较于石家庄制药集团(简称石药)、华北制药(简称华药)、东北制药(简称东药)、江苏江山(简称江山)这四大维C巨头来说，重庆的制药企业的损失算小的。
祸不单行，此时，日本、欧美等国已透露出对维C反倾销的意思。日本制药企业在岁末更是指责“中国维C占全球产量的一半以上，可能操纵国际市场价格”。说起这一点，总是一件令国人乐而开笑的事情。全球维C的生产命脉掌握在所谓的“维C六巨头”手中：中国的石药、华药、东药和江山，另外的两大巨头是国际制药“恐龙”罗氏公司和巴斯夫公司。很让国内企业“长志气”的是：连罗氏公司这样的巨无霸，在维C生产的竞争中也因遭受重创而撒手。全球市场维C的需求量一般保持在8万吨左右。而“维C六巨头”中的“中国四巨”的总产量则超过4万吨。而这4万吨的80%以上都指向国际市场。也就是说，国际维C市场50%以上的话语权掌握在“中国四巨”手里。
扑热息痛
我国在解热镇痛药生产领域具有较大的优势，主要产品为阿司匹林、扑热息痛、安乃近。阿司匹林虽然是一个非常老的品种，但由于其疗效确切，而且适应症不断扩大，所以一直有比较稳定的市场，全球阿司匹林年消耗量为五万吨，用药量为1000多亿片，其中美国占总用药量的四成。我国阿司匹林年生产能力为2.5万吨，2001年产量为1.02万吨，三分之二用于出口。安乃近也是解热镇痛类三大支柱产品之一，年生产规模达2万吨。
在全球范围内，扑热息痛年产量为7.5万～8万吨。我国年产扑热息痛约3万吨，占全球总量的35%，2002年全国的总产量为31503吨，出口额达6000万美元，同比增长约26%。从全球范围来看，这个产品市场一直为几大企业所占。我国从1959年就开始生产扑热息痛原料药，到目前已经有50多家企业生产该原料，就目前来看，这个产品在原有适应症基础上进入市场成熟期，总量增长不太明显，价格也比较平稳。2003年1～7月份，扑热息痛出口量有所下降，出口数量为1.51万吨，同比下降10.66%，从未来看，该产品利润已经相对较低，不会有更多的投资者涉入，如果没有大规模扩产的话，目前的市场局面将得以维持。
柠檬酸
我国的柠檬酸产业，较早地进入了国际市场，经过多年的努力和奋斗已成为世界第一的生产和出口大国。柠檬酸也是目前我国出口额最大的单项化工产品之一。2002年我国柠檬酸出口比1997年翻了一番，实际产量增长超过了150%，而生产能力几乎增长了200%。但由于国内人们饮食的习惯，以及市场开发不够等原因，国内需求增长缓慢，年需求量增长仅1%左右。随着快速增加的产量和缓慢增长的国内需求差距的加大，造成柠檬酸产量严重供大于求，必须依赖出口解决这一矛盾。受此因素影响，近年我国柠檬酸对欧美等主销市场出口量急剧增加。
1999年和2000年，我国对美国出口柠檬酸大幅度增加，1999年对美出口达到了35575吨。数量的快速增加和价格的大幅度下降，引发了1999年底美国对我国柠檬酸进行反倾销。由于我国企业积极应诉，最终获胜得以继续对美出口。据统计，我国柠檬酸产品从1997年开始规模进入美国市场后，经过1999年、2000年的快速发展期，目前已经占据了一定的份额，并基本保持平稳。近年来，我国对欧盟柠檬酸出口也增加很快，2001年已达到78603吨，比1997年翻了一番。
随着我国柠檬酸生产企业生产能力的急剧扩大，产量和技术水平不断提高，管理水平也越来越先进，产品成本不断降低，导致柠檬酸出口价格急剧下降，总平均价格已从1997年的1062美元/吨下降到2002年的788美元/吨，2003年6月，平均价格实际已下降到600美元/吨。价格的大幅度下降并没有使我国产品抢到更多的市场份额，相反，却形成了很多不公平的竞争行为。
我国柠檬酸遭受国外反倾销事件屡屡发生：早在2000年，美国就对中国产柠檬酸进行反倾销调查，中国胜诉；2003年3月，泰国对从中国进口的柠檬酸开始反倾销调查，泰国方指控中国柠檬酸倾销幅度达45%；2003年5月14日，乌克兰对中国生产的柠檬酸进行反倾销调查，并从10月15日起，对中国产柠檬酸征收1305的临时反倾销税，为期4个月。中国不仅是柠檬酸生产大国，也是出口大国，目前出口量已占总产量的70%～80%。中国柠檬酸屡遭国外反倾销，导致出口受阻。
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[关键词]红霉素原料药；市场现状；发展趋势；发展建议
[中图分类号]R97 [文献标识码]A [文章编号]1005-6432（2014）10-0109-02
1 红霉素原料药的市场现状
1.1 我国化学原料药市场现状
目前我国是全球最大的原料药生产国及出口国，近几年更是日益壮大，尤其是2004年前后，应该说是发展迅速的一个时期，当时中国的原料药成本低、价格低是一大特色。因此，欧美等发达国家的原料药产业逐渐转移到中国及印度等发展中国家。至今，在国外已停产的高耗能或高污染的部分原料药产品，在中国却大规模生产，然后出口到世界各地。我国原料药产业正是从这样的时期过渡发展到现在。但是2007年开始，中国原料药的发展有了历史性的转变，原料药价格几乎全线涨价，从而进入较长时间的景气周期，一直到2008年下半年金融危机开始，行情大幅下滑，到2009年第四季度开始恢复。2009年至今总体需求走势略回暖，但是价格整体走低。总体来看，2011年我国化学原料药总产量220万吨左右，自2009年金融危机以来，每年均有稳步增长，在国际市场地位已逐步确立，但原料药市场整体产能过剩、低水平重复建设严重，也影响和制约着原料药产业的健康发展。
1.2 红霉素原料药的市场现状
红霉素原料药主要产品包括：硫氰酸红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素等，这几大产品在金额上占有红霉素市场90%以上的份额。在产量规模上硫氰酸红霉素、阿奇霉素分别排在第一位和第二位。硫氰酸红霉素作为红霉素下游原料药的起始原料，是主要的中间体，具有不可替代的作用，它下游延伸的产业链比较长。
目前，世界上红霉素生产国主要集中在中国和美国、印度、西班牙、克罗地亚等，在20世纪80年代，全球产量在800吨左右，占全球抗生素总量的3%，90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大幅度增长。1990年和2000年的产量分别达到1500吨、3500吨，目前为9000吨左右，成为世界抗生素市场上第三大类药物。
我国于1958年开始生产红霉素，起始产量很少，年产量仅为几吨。其后20年间产量增长缓慢，年产量在20～30吨徘徊。改革开放以来，产量有了大幅增长。1982年达到90吨，1990年产量为220吨，2002年产量为1000吨，目前生产能力约为14000吨，实际产能的发挥不到3/5。我国有红霉素原料药生产批文的企业近40家，多年来的市场调整使产量向优势企业集中。现在很多厂家已经停产或转产，仍在生产的企业只有五六家，生产的增长由分散型向规模化转变。现在红霉素上游产品生产厂家主要集中在启元药业、宜都东阳光、新疆科伦等；红霉素衍生物生产厂家主要集中在江浙沿海一带，主要有国邦药业、浙江震元、石家庄欧意药业等。近年来，我国红霉素原料药生产出口虽然在量上不断增加，但出口产品结构不合理、科技含量低，出口企业低水平重复建设严重、效益下滑，行业自律性较差、出口环境恶化等诸多因素都影响和制约着我国红霉素类原料药的进一步发展。
2 红霉素原料药的发展趋势
据调查资料显示，世界各地在抗感染药市场中所占的比例大体是：美洲31%，亚洲31%，欧洲27%，非洲和大洋洲合占11%。但是近年来，新品种不断上市，产品生命周期缩短。国际市场抗生素竞争还是异常激烈的，如头孢菌素类药品虽然增长速度已经放缓，但仍为当今世界市场上销售份额最大的抗生素，约占45%。过去几年，由于各国医院频繁使用各种头孢菌素类制剂，导致细菌耐药现象出现，尤其一些儿科疾病对常用头孢菌素的耐药现象尤为严重。美国临床医学界发现：以阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素为代表的第二代红霉素制剂对9种临床常见儿科感染性疾病疗效尤为显著，所以近年来美国各医院第二代红霉素用量激增。据国外医学媒体报道，美国目前每天约有100万名患儿在使用第二代红霉素。同时，第二代红霉素制剂在治疗“社区获得性肺炎”（目前美国老年人中发病率较高的一种常见肺部感染性疾病）时，疗效也优于现有的其他抗生素制剂。
多年来，红霉素及其衍生物也是我国医药市场上最畅销的抗生素产品之一，它和青霉素类、头孢类、喹诺酮类药物成为我国抗感染药的四大支柱产品，已占到抗生素市场近15%的市场份额。在我国基本医疗保险目录中，红霉素片剂、胶囊剂和注射剂被列为抗感染药的甲类产品，其衍生物克拉霉素、阿奇霉素被列为乙类产品。由于红霉素及其衍生物疗效可靠、价格低廉、副作用小等特点，占据了大环内酯类抗生素市场份额的80%左右，正处于销售成熟期。从红霉素原料药在我国医院用药数据表明，阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素分列医院用药的前三位，三者在医院用药中，占领了红霉素原料药整体用药近90%的市场份额，而且近几年该份额基本没有变化。其中阿奇霉素仍然保持遥遥领先的地位，在2004—2012年都在红霉素原料药家族中位于医院用药的第一位；罗红霉素、克拉霉素排名稍有波动，但是用量与同类其他产品相比仍然有绝对优势。从抗生素的需求角度分析，虽然抗生素有一定的替代性，并且国家严格控制抗生素滥用现象，但是每年的需求仍保持增长势头。
因此，无论是需求量上增长还是产品本身的特殊性，未来几年仍有不可替代的位置。在没有新品种进入市场以前，阿奇霉素和克拉霉素的需求将继续增长。但是随着降价及处方管理、限抗令等政策因素的影响以及其他新型抗菌药的上市竞争，大环内酯内类抗生素市场增长速度可能不会很快，该类药品中二代红霉素原料药产品将替代部分一代产品。
3 促进我国红霉素原料药市场发展的建议
一是因应外部环境，构建可持续发展愿景。目前整个世界红霉素原料药产业仍在继续成长，这些成果是由包括中国在内的各国红霉素医药企业的努力而得来。然而，过去五年来，由于医疗保险环境及科技快速发展，整个世界红霉素原料药产业界也正在急速改变。此外，我国对发展红霉素原料药产业，需要考量适合的切入点，争取时效，建立强有力的绝对竞争优势：强产品竞争力、大生产规模、高市场占有率三位一体。另外，我国红霉素原料药生产出口企业需要培育可持续竞争优势，而创新是可持续竞争优势的核心，差异化创新是培育我国红霉素原料药企业持续竞争优势的关键和必然选择，中国要建立自己的创新模式，主要是在现有基础上进行差异化创新，开发、延伸系列产品或服务，即提品或服务差异化，在产业范围内树立独特性，建立“人无我有，人有我优”的相对竞争优势战略。
二是加强政策引导，突出政府宏观调控职能，合理布局区域和产业结构。政府部门，应着眼长远、立足当前，协调红霉素原料药生产出口企业制定产品出口的中长期规划，结合不同医药产品的特点，实施不同的发展战略，将长远规划与近期发展相结合，巩固现有出口市场，采取针对性举措，力争重点产品、重点市场取得突破性进展。在现阶段，结合红霉素原料药出口企业产品和区域优势，建设国家医药出口基地。鼓励出口企业研究开发和生产适应国际市场的品种，优化布局，推动产业集聚，促进结构调整，培育地区性的规模竞争优势，并发挥其窗口、辐射带动作用。目前，中国红霉素原料药的生产出口分工出现多极化的趋势：一方面，一批中国原料药生产基地脱颖而出，靠成本和规模竞争的初级产品，逐步向宁夏、新疆等中西部地区转移，而主要依托技术和工艺优势的下游原料药品种逐步向江浙沿海一带集中；另一方面，部分上游优势原料药企业，为了更好地适应市场竞争和长远发展，都在积极主动地向下游原料产业链延伸，逐步打造上下游原料联动、优势传导、自成体系的市场新格局。
三是整合各种资源，提升企业研发能力。第一，加强上游的研究。国内在培养人才、基础设备及研发经费三方面应进一步加强。近年来，我国虽然在红霉素菌种选育和生产技术上取得了一些进展，但红霉素生产技术特别是发酵水平与国外先进水平比，还存在一定差距，从而影响到产品的质量和成本。生产企业应主动和大专院校、科研机构合作，进行技术攻关，抓好菌种选育等工作，赶上和超过世界先进水平。在研究经费方面，欧美各国在医学研发经费往往达总科技预算的40%以上，而国内却只有6%左右；从长远发展考虑，应逐步增加研究经费及设施的投入，才能为提升红霉素原料药产业的竞争力打好基础。第二，建立适合国内的研发模式。绝大多数的欧美红霉素原料药生产的规模与投资都有限，其发展策略主要是把握有专利性的产品或技术，再利用合作或合约的方式将产品引入市场。这种重点式的研发方式，很适合国内现况，值得现有红霉素优势企业学习和借鉴。
四是进一步改善财政、金融、税务等部门的工作职能，为出口企业创造宽松良好的国内市场环境。随着红霉素原料药出口企业的国际和国内市场竞争的加剧，生产企业面临能源原材料涨价、出口退税率下调、环保成本加大等压力不断增加，从而使企业经营资金紧缺、库存增加、退税缓慢、效益下滑等现象日趋严重。政府相关部门应从生产到销售、资金等环节，不断改进工作作风，加大对优势企业的扶持力度，为他们扩大出口，创造良好的国内市场环境。政府相关部门应加强政策扶持，强化部门协调，建立商务部、财政部、税务总局等相关部门参与的促进医药产品出口的部际协调机制，制定医药产品出口发展规划与战略举措，协调解决我国医药产业国际化过程中的重大问题。
4 结 论
展望未来，为适应市场变局、贸易自由化及尊重知识财产权，国内红霉素原料药市场的发展，除应尽快摆脱粗放经营的状态，扭转低水平重复建设的现象，突现资源的优化配置，形成不同品种间的产业集约化分工生产，在互赢基础上达到共同发展，为我国建设资源节约型、环境友好型的社会作出贡献，更需以国际市场为导向，进行业界整合，生产出口企业应不断夯实基础，加强企业自主研发能力，进一步提高生产技术水平，坚持走创新型和科技型的出口发展道路，再由政府相关部门和行业协会从市场竞争信息、市场认证准入服务等方面的配合，我国在该产品的国内和出口市场上就会从“质”和“量”两个层面上有大的突破。尽快缩小与发达国家的差距，把我国红霉素原料药企业做强做大，是我国医药工业国际化道路的必由之路。
参考文献：
