动物源医疗器械风险管理研究

【摘要】本文结合工作过程中遇到的实际问题，认为动物源医疗器械生产过程风险控制应从人员控制、厂房设施控制、物料控制、工艺流程控制、病毒灭活过程控制、产品放行控制六个方面加以严格控制，将风险管理融入动物源医疗器械生产的全过程，供动物源医疗器械生产企业生产过程风险控制参考。

【关键词】动物源医疗器械；风险管理；病毒灭活；质量管理

《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）第二十四条规定：医疗器械研制应当遵循风险管理原则[1]。作为医疗器械生产企业应严格遵守医疗器械风险管理的相关要求。YY/T0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》[2]作为风险管理的一个通用要求，是所有医疗器械生产企业风险管理过程中都应该参考的依据。YY/T0771《动物源医疗器械》[3]作为动物源医疗器械风险管理的专用要求，对风险管理应用，来源、收集与处置的控制，病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子去除与灭活的确认，传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除和/或灭活及其过程确认分析的原则四个方面提出具体要求。这两个标准仅对医疗器械产品风险管理的识别、评价、控制和跟踪验证提出明确要求，并未对动物源性医疗器械生产企业生产过程风险控制提出明确要求。所以本文以YY/T0316、YY/T0771标准为契机，对动物源医疗器械生产过程风险管理从以下六个方面进行了分析研究。

1人员控制

1.1资质要求

动物源医疗器械生产负责人、质量负责人和研发负责人除具有《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》[4]规定的生物学、免疫学等相关专业知识和实践经验外，还需要具有医疗器械风险管理的意识和能力，最好具有植入性医疗器械或动物源医疗器械相关工作经验。生产操作人员应为专用操作人员，应具有动物学、免疫学、病原微生物、病毒等基础知识，并具备安全防护的基础知识和操作技能，考核合格持证上岗，每年并接受新知识、新方法、新技术的再培训。所有操作人员应定位为企业的关键人员，不得随意变更。人员变更等同于医疗器械企业负责人、质量负责人、生产负责人、技术负责人变更一样，变更需要启动内审程序。

1.2操作要求

动物源医疗器械因其本身就存在病毒或传染性因子感染以及免疫原性风险，生产操作过程中应严格做好生产前和生产后产品的区分。预处理前和处理后、清洁前和清洁后、病毒灭活前和灭活后均应严格区分，并在不同的操作间进行操作，防止交叉污染。进入生产区的操作人员应严格按照《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》的规定进行操作，在做好清洁、消毒的同时还应做好相应的病原微生物防护。前处理操作人员更应做好个人防护，应选用连体工作服，每班进行清洁和消毒，生产操作应严格遵守病原微生物操作的相关要求，体表有伤口的人员禁止进行生产操作。

2厂房设施控制

动物源医疗器械原材料为动物的脏器、附属物以及衍生物。若采用动物脏器及附属物为原材料，需要从动物活体上取得，采集后需要进行前处理操作，并未采用相关病毒灭活工艺进行病毒灭活，所以可能携带病原微生物、病毒或传染性因子。因此为了更好地防止污染和交叉污染，降低病原微生物和病毒传播风险，前处理厂房设施应严格与其他操作间分开，并设置相应的送风、排风装置，排除的空气应进行相应处理，满足环境排放要求，降低非必要危害。在生产操作过程中，操作间应保持相对负压，防止对其他操作间及环境产生污染。厂房应设置相应的门禁装置，严格限制人员进出，并防止其他非操作人员进入操作间。人流、物流走向应设置合理，并按工艺要求设置相应的工艺房间。应严格将预处理清洗前与清洗后分开，病毒灭活前和病毒灭活后分开，应设有工艺器具的清洁、消毒、存放区域。所有操作间均设置紫外灯，方便每班操作后消毒，同时采用其他有效杀灭病毒和微生物的消毒方式每周交叉进行。

3物料控制

动物源医疗器械相对于其他医疗器械来说，其原材料来源特殊，除对定点养殖单位和定点屠宰单位的场地、供体种系、地理来源、供体检验、供体原材料认证、可追溯性、采集处置、贮存和运输等各方面严格要求外[5]，还应在生产过程中做好状态标识。操作区域、暂存间、运输容器具均要有明显的生物风险状态标识；生产物料流转应严格执行双人复核，确认好产品标识和状态标识后方可流转；流转过程中应做好详细的记录，记录品名、批号、数量、工序、操作人、操作日期、状态等信息；同时做好相应防护工作，较少在外暴露的时间，防止产品污染和交叉污染；生产过程产品的废弃物应每班统一收集，采用75%乙醇浸泡两小时，或采用其他适宜的方法处理后用专用垃圾袋进行收集，交相关部门并做好交接记录，由相关部门联系有资质处理的单位进行处理。

4工艺控制

4.1前处理

因牛心包来源于健康牛屠宰后心脏外表面的包膜，除需要满足YY/T0316、YY/T0771风险管理应用，来源、采集与处置的控制，病毒和传播，传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除和/或灭活及其过程确认分析的原则等要求外，还要防止其本身携带的微生物及病毒对生产操作人员和环境造成危害。因此，设置前处理工序，去除牛心包表面的附属组织，刮除牛心包表面脂肪。一方面去除原材料表面携带的异物、血渍和脂肪，方便后续工艺的要求，起到降低脂肪含量的目的；另一方面去除表面可能携带的细菌和病毒，做到污染和非污染分开，达到清洁的目的，符合工序要求。前处理宜设置单独的预处理间，有相应的通风和排风设施，并做好相应处理，以免对环境造成污染。进入预处理间的人员应严格进行与动物源医疗器械相关的培训，做好防护微生物和病毒传染的工作。

4.2清洗

牛心包膜经预处理后方可进行清洗处理，以达到工艺要求的目的。清洗过程应严格按产品设计开发验证的作业指导书进行操作，操作过程中应对关键工艺参数进行确认，并保存相应的记录；清洗前和清洗后的工艺操作应在单独的工艺房间内进行，清洗过程中清洗前和清洗后的物料应严格区分，并做好明显的状态标识，防止混淆。

5病毒灭活

动物源医疗器械的病毒灭活工艺应满足《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》（2017年修订版）要求[6]。因其原材料选用动物的组织，因此病毒灭活工序就显得尤为重要。不管采用哪种病毒灭活工艺，只有灭活效果达到4logs以上，才可认为是有效病毒灭活工艺。生产企业除了对病毒灭活工艺验证外，日常生产过程还应严格按照病毒灭活工艺进行操作。病毒灭活前物料对产品、操作人员、生产环境均可能产生病毒传染的风险，因此病毒灭活应在单独的房间进行，并且房间内有良好的排风装置。排风装置应进行相应的处理，防止病原微生物对环境造成影响。病毒灭活后物料和人员也不得产生交叉污染，物料流转应有明确的方式。病毒灭活工序可以和前处理一并在相应的厂房内进行，并与洁净区厂房和人员不得进行交叉污染。病毒灭活建议在洁净区操作之前完成。

6产品放行

动物源性医疗器械产品放行应遵守《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南》的要求，对采购控制与进货检验、产过程控制与过程检验、成品检验与放行进行严格控制[7]。审核完成后由放行人签署放行意见，对注册体系核查阶段生产的样品一律不得放行出厂。

6.1采购控制与进货检验放行

动物源医疗器械生产企业要考察动物源医疗器械定点养殖单位、定点屠宰单位是否纳入合格供应商目录，是否年度评价合格，是否每年进行现场审计，动物源原材料养殖、屠宰过程追溯记录是否完整，采集过程是否符合要求，采集记录是否完整，运输条件和运输过程是否符合工艺要求，每批原材料是否有检疫合格证明文件，原材料入厂检验是否合格。养殖、屠宰、运输记录齐全并可追溯具备动物检疫合格证明文件方可放行进行前处理操作。

6.2过程控制与过程检验放行

动物源医疗器械生产过程应严格按照经验、批准的工艺规程和作业指导进行操作；物料限额领用准确，符合批生产指令和批包装指令要求；关键工序和特殊过程应根据验证的结果进行必要的过程参数监视和测量，并保留相关记录；生产过程应符合医疗器械生产质量管理规范的要求。6.3成品检验与成品放行动物源医疗器械成品放行应综合考虑抽样方案的科学性、代表性，原材料来源以及生产过程的可追溯性，结合成品检验情况、生产过程工艺卫生、环境卫生，确认是否完成工艺规程的所有步骤，包装标识完全符合要求后，经授权的放行人员按规定签发产品放行单批准成品放行。

7结论

植入性医疗器械结构组成复杂多样，涉及学科范围广，生产过程和生产工艺差异较大，质量体系的结构、形式和过程不一，因此很难建立一个统一的、详细的、要求明确的生产质量管理规范，目前还是以原则性的要求为准[8]。其中动物源性医疗器械作为其中一个特殊的种类，原材料来源于动物的组织及衍生物，设计开发过程复杂、周期长，除在产品设计开发阶段动物实验、临床试验、病毒灭活验证、免疫原性确认、风险管理等方面进行研究和风险控制外，还应从人员控制、厂房设施，物料管理，工艺控制，病毒灭活，成品放行六个方面进行严格控制，建立健全动物源医疗器械风险管理的质量监控体系，控制其产品质量的安全性和有效性，保证用械安全。

【参考文献】

[1]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号[A].（2021-08-26）.

[2]医疗器械风险管理对医疗器械的应用：YY/T0316—2016[S].

[3]动物源医疗器械：YY/T0771—2020/ISO22442：2015[S].

[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械：2015年第102号[A].（2015-07-10）.

[5]王宝童，马美娟.浅谈动物源性医疗器械原材料养殖和屠宰的要求[J].畜禽业，2022，33（2）：34-35.

[6]原国家食品药品监督管理总局.动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）[A].（2018-01-05）.

[7]国家药品监督管理总局.医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南[A].（2016-12-30）.

[8]张世庆，卢红，郭准，等.关于植入性医疗器械生产质量管理规范的几点思考[J].中国医疗器械信息，2017，23（3）：30-33+55.

作者：王宝童 郑静静 单位：陕西佰傲再生医学有限公司 江苏承开中药有限公司