靶向药物十篇

靶向药物篇1

张阿姨的老伴不久前确诊了肺癌，张阿姨不想让他知道病情，就来门诊咨询医生，听说现在有一种口服的治疗肺癌的“神药”，不用放化疗和手术，也可以起到很好的疗效，不知道可不可以买来服用。

张阿姨口中的神药就是近年来肿瘤治疗中脱颖而出的靶向药物，以肺癌为例，靶向药物的出现可以使晚期肺癌患者生存期较传统治疗方法延长近2年。这些靶向药物价格也不菲，其实“神药”使用不当，不仅没有效果还会耽误患者治疗，以致人财两空。

什么是靶向药？

所谓“靶向”就是针对性的意思。靶向药物可以作用于肿瘤细胞上特有的信号通路，达到杀伤肿瘤细胞，同时不损伤正常细胞的效果。

靶向药物的使用

在肿瘤治疗中，靶向药物就是精准诊断基础上的精准治疗，通过精确的找到疾病治疗靶点，并对疾病状态和治疗过程精确监测，最终实现对不同患者和疾病不同状态精准治疗，达到提高疾病治疗效果的目的。

使用前检测药物作用靶点

正如前所说，靶向药物发挥作用必须有作用的靶点，这些靶点就是基因是否突变的状态。以EGFR基因为例，多项研究表明中国NSCLC患者突变率大约为30%，腺癌患者突变率为50%，不吸烟腺癌可高达60-70%，鳞癌患者突变率较低，但仍有约10%的突变率。患者必须存在突变的靶点才能从靶向药物治疗中获益。这就要求患者用药前去专业医疗机构进行检测，明确基因突变的状态。

肺癌目前靶向药物作用靶点有EGFR、ALK和ROS-1三种。针对EGFR突变靶向药物有吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼（目前我国只批准吉非替尼为一线治疗药物，阿法替尼我国未上市）。针对ALK和ROS-1突变的靶向药物有克唑替尼。

使用中进行实时监测

1.副反应监测：吉非替尼等靶向药物的不良反应发生率在50%以上，但通常比较轻微，常见不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮）和腹泻。较少见但严重的不良反应为间质性肺炎，发生率约为1%，如果处理不当或不积极可能导致患者死亡。因此服药期间患者如果不适一定要随时就医。

靶向药物篇2

然而，遗憾的是，以传统化疗为主的全身治疗对肝癌的疗效很差，迄今为止，几乎所有问世的化疗药物都应用于肝癌，但有效率很低，几乎没有超过20%。而且，从延长病人的生存期而言，尚没有一种传统的化疗药物有确凿的证据表明能延长肝癌病人的生存期。原因之一在于肝癌本身对化疗药物比较不敏感，不像血液系统肿瘤那样对化疗药物敏感。原因之二是传统的化疗药物选择性差，只要是增生快的组织都容易受到化疗药物的损害。因此，寻找肝癌特异性的治疗靶点成为当前研究的热点。如果找到了肝癌特异性的治疗靶点，针对这个靶点的治疗就会成为特异性的治疗，只对肝癌细胞有杀伤力，而对正常的组织影响不大。这样的治疗方法，就是分子靶向治疗。

分子靶向治疗通常是针对肿瘤生长的关键分子，而该分子是决定肿瘤生物学行为的关键分子。例如这些分子或决定肿瘤的增殖，或决定肿瘤的血管形成，或决定肿瘤的转移等等。此外，这些关键分子还要具备癌组织特异性表达的特性，即这些分子在肿瘤组织表达很高，而在正常组织内表达很少，如果抑制了该分子，对正常组织的功能影响不大。例如，用单克隆抗体或化学合成的小分子化合物特异性地抑制该分子，就能够抑制肝癌的增殖，引起肿瘤细胞的死亡，抑制肿瘤的转移，同时对人体的毒性不大。

目前分子靶向治疗已经开始应用于肝癌的治疗。有些药物已经被批准用于肝癌的治疗，例如，针对癌细胞增殖的信号Raf和肿瘤血管内皮生长因子受体VEGF R2的多靶点药物索拉非尼已经在欧洲、美国和我国上市，并批准为肝癌的治疗药物。已经进行的III期临床试验显示，对晚期的肝癌能够延长病人的生存期。其他的分子靶向药物，如针对和癌细胞增生有密切关系的表皮生长因子受体的小分子化合物酪氨酸激酶抑制剂（埃罗替尼）以及针对肿瘤血管形成的血管内皮生长因子VEGF的单克隆抗体已经进入II期临床试验，初步结果显示对肝癌有效。

靶向药物篇3

关键词 硒 表观遗传修饰 表观标志物抑制剂 抗癌药 开发

中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）03-0075-04

Selenium compounds ― looking forward to be developed as epigenetic targeting selenium-containing anti-tumor drugs*

ZHU Huiqiu1**， HUA Yan1， WANG Mingli2***

（1. Anhui Huaxin Pharmaceutical Co. Ltd.， Hefei 230000， China； 2. Anhui Medical University， HeFei 230032， China）

ABSTRACT Selenium compounds can produce an intervention effect on the abnormality of epigenetic modification and then repress the occurrence and metastasis of tumor. They can be used as the inhibitors of some tumor specific epigenetic markers and expected to be developed as a new type of epigenetic targeting selenium-containing anti-tumor drugs.

KEy WORDS selenium； epigenetic modification； inhibitors of epigenetic markers； anti-cancer drugs； development

硒最重要的生物学功能是抗癌，并以多种机制发挥其抗癌作用。近年来的研究发现，硒又可对表观遗传学调控机制异化产生干预影响，特别是对在肿瘤发生机制中的特异性靶点进行干预，进而阻抑肿瘤的发生及转移。硒化物是某些肿瘤特异性表观标志物有效的抑制剂。硒的这个功能不仅对临床肿瘤诊断、治疗、预防具有现实意义，更为“含硒表观靶向抗癌药物”开发提供了科学依据。“含硒表观靶向抗癌药物”是期待开发的新型抗癌药。现就近些年在这些方面的相关研究作一简要介绍。

1 表观遗传学

什么是表观遗传学？从孟德尔遗传规律讲，亲代（一代）把遗传信息传递给子代（二代），主要由携带遗传信息的脱氧核糖核酸（DNA）分子中碱基的排列顺序（即碱基序列）来决定，并在细胞核内遗传。但人们在研究中发现，在DNA碱基序列以外还有一套调控机制，包括 DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA等，它们在不涉及改变DNA碱基序列的情况下，影响转录活性并调控基因的表达，改变机体的性状，并且是一种可以预和逆转的遗传机制。这种非孟德尔遗传现象，称作表观遗传学[1-2]。

2 硒对表观遗传修饰异常产生干预及逆D作用

肿瘤发生发展的主要生物学原因是原癌基因活化和抑癌基因失活[3]。研究显示，DNA甲基化水平同这些基因的表达密切相关。通常情况下，甲基化水平同基因表达呈负相关，甲基化程度越高，基因表达活性越低，甲基化程度越低，基因表达越活跃[4]。

DNA甲基化主要表现为基因组整体甲基化水平降低和局部CpG岛[在哺乳动物中富含胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸的一段DNA称为CpG岛]甲基化程度的异常升高，人类基因组的甲基化主要发生在CpG岛[5]。

研究表明，实体瘤普遍存在基因组广泛低甲基化现象，低甲基化使原癌基因活化，癌细胞异常增殖；低甲基化还使肿瘤转移增加，例如胃癌的甲基化水平越低，癌细胞浸润、转移的倾向越明显[6]。

CpG岛的甲基化程度异常升高，会导致某些抑癌基因表达沉默，进而参与肿瘤的发生发展。在正常情况下，CpG岛为非甲基化。当肿瘤抑癌基因的启动子区域（CpG岛）过度甲基化，就会使抑癌基因的表达沉默。其间DNA甲基转移酶（DNMT）家族中的DNMT1发挥着重要的调控作用，它的高表达导致抑癌基因在CpG岛失活。所以，CpG岛高甲基化成了多种肿瘤特异性表观标志物，已成为临床多种肿瘤早期诊断的依据和指标[7]。

近年来，作为表观遗传学调控机制之一的组蛋白修饰在肿瘤研究领域受到越来越多的关注。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同调控，而编码HAT或HDAC的基因如果发生染色体易位、扩增等突变会导致某些肿瘤的发生。

可见，DNA甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传修饰异常是肿瘤发生的另外一个机制。而近年研究发现，硒通过靶向干预可逆转甲基化和乙酰化异常的过程，从而抑制肿瘤的发生及转移。硒化物成了潜在的治癌新药物，是亟待开发、临床应用前景可观的“含硒表观靶向抗癌药物”。

2.1 硒对DNA甲基化产生干预作用

研究表明，膳食硒通过干预表观遗传过程显示出其抗癌潜力，膳食缺硒时组织呈现整体低甲基化[8]。Davis等[9]早些时候研究发现，给大鼠喂食缺硒膳食，其肝脏和结肠都出现显著DNA低甲基化，而经硒处理的人结肠癌细胞株Caco-2 DNA甲基化水平显著高于未经硒处理的对照组，据此研究者认为，膳食缺硒会增加肝脏和结肠肿瘤的发生。Remely等[8]研究表明，膳食硒营养缺乏会引起动物组织和人体结肠癌DNA低甲基化。我国学者徐世文等[4]通过实验也发现，饲料硒缺乏可导致鸡肌肉组织 DNA甲基化水平降低。硒对DNMT有抑制作用，缺硒会导致DNMT活性增加，使原癌基因活化，引起结肠癌等多种肿瘤发生。保持硒等营养素均衡摄入，有利于维持DNA甲基化正常水平及抑制DNMT活性[6]。

CpG岛DNMT1的高表达是使抑癌基因失活的重要机制。抑制DNMT1靶酶活性，使失活的抑癌基因复活，是肿瘤治疗中探索的新途径。硒在多种肿瘤中有去甲基化的生物学功能，能诱导失活的抑癌基因重新活化和表达[3]。研究发现，硒可以直接干预DNA甲基化，抑制腺癌细胞株DNMT的高表达[8]。膳食硒干预DNA甲基化的方式之一是通过去甲基化过程来调节DNMT1活性的；研究还证实，亚硒酸钠和苯甲基氰酸硒（BSC）、1，4-苯双（亚甲基）氰酸硒（p-XSC）两种合成硒化物对人大肠癌细胞核提取物中DNMT的活性都有抑制作用[10]。

各方面的研究验证，硒对DNA甲基化产生干预影响，是靶酶DNMT有效的抑制剂。

2.2 硒干预影响组蛋白的乙酰化

近年来，国内外学者研究发现，组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的发生密切相关。HDACs家族中的HDAC1高表达可明显增加肿瘤细胞的增殖能力。在食管鳞癌、前列腺癌等多种肿瘤中均发现HDAC的高表达，靶酶HDAC已成为首选的攻击靶点。

目前，人们通过体内、体外的研究鉴定出了硒、丁酸盐、曲古抑菌素A（TSA）等一些HDAC的抑制剂，这些抑制剂可在体外诱导多种肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡[2]。Somech等[11]通过临床试验表明，HDAC抑制剂对人体白血病及实体瘤进行治疗，表现出明显的抗肿瘤增殖效果，研究者认为，各类HDAC抑制剂是另一类新型抗癌药物、“癌症治疗的新工具”。

Xiang等[12]的研究证明，硒可以通过下调DNMT和抑制HDAC活性，活化人前列腺癌LNCaP细胞系中因高甲基化沉默的基因GSTP1， APC和CSR1。这些基因是具有保护免受氧化损伤的抗癌活性物质、化学致癌物解毒剂或肿瘤抑制剂。

甲基硒酸（MSA）是近年来新研制成的一种人工低分子量有机硒化合物，是很具潜力的抗癌制剂。Kassam等[13]通过对弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系（DLBCL）w外研究首次发现，MSA可以抑制该细胞系HDAC的活性。研究者认为，有关MSA抑制HDAC活性的作用以前从未报道过，从而为人们提供了硒元素一种新的机制，MSA是日后临床试验中可以使用的硒化物。

我国科研人员胡琛霏[2]通过蛋白质免疫印迹的方法，检测到MSA可抑制食管鳞癌细胞系HDAC的活性，降低HDACl和HDAC2的蛋白表达，引起细胞内组蛋白乙酰化水平显著升高；同时，还检测到硒甲硫氨酸（SLM）对食管鳞癌细胞系KYSEl50细胞和MCF7细胞的作用，在SLM处理细胞24 h后，细胞中组蛋白去乙酰化酶的活性也显著降低。

这些年，越来越多的含硒组蛋白去乙酰化酶抑制剂被发现和验证。亚硒酸钠、酮C甲基硒丁酸盐（KMSB）、甲基硒代半胱氨酸（MSC）、甲基硒丙酮酸（MSP）等硒化物都可以抑制HDAC活性，提高组蛋白乙酰化水平，作为潜在的HDAC抑制剂，发挥其抗肿瘤的作用[14]。Fernandes 等[15]介绍，KMSB 和 MSP在体外作为HDAC的竞争性抑制剂发挥抗癌作用；还报道，合成的SAHA含硒类似物（5-苯甲酰戊氰硒）二硒醚和5-苯甲酰戊氰硒对不同肺癌细胞株HDAC抑制效果比SAHA更好。SAHA是氧肟酸类HDAC抑制剂，是目前在临床上以皮肤T淋巴细胞瘤（CTCL）为适应症而广泛应用的表观靶向抗癌药物。这也提示，含硒类抑制剂对靶酶HDAC抑制效果优于无硒类抑制剂。

为何上述各种硒化物都可靶向抑制DNMT和HDAC活性，研究发现不管其结构如何改变，硒都是这些化合物生物活性的中心元素，发挥着关键作用，硒的这一生物学功能对含硒抗癌药物的开发具有重要的指导意义[16]。

2.3 硒对非编码RNA调控机制产生干预效应

表观遗传学的一个重要调控机制是非编码RNA。非编码RNA是指不能翻译为蛋白质的RNA分子。近年来，非编码RNA一族中的微小RNA-200（miR-200）受到人们的高度关注。研究发现，miR-200家族中的成员微小RNA-200a（miR-200a）与肿瘤的发生发展关系密切，miR-200a在肿瘤组织中呈现明显低表达。因此，miR-200a的表达下调是肿瘤发生的重要因素之一，miR-200a也成了肿瘤特异性表观标志物[17]。

胡琛霏[2]通过TaqMan芯片，检测了MSA处理食管鳞癌细胞后细胞中微小RNA（miRNA）的变化情况，发现MSA可以上调细胞中miR-200a 的表达水平，miR-200a 表达升高后，负性调控Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）的表达，使Keap1蛋白水平下降，上调转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）蛋白水平并提高其转录活性（Nrf2活性受其细胞质接头蛋白Keap1的调控），从而活化Keap1-Nrf2信号通路。而Keap1-Nrf2信号通路在抗氧化、预防肿瘤发生等诸多方面有重要作用[18]。

体外研究显示[19] ，人脑膜瘤组织中miR-200a表达明显低于正常组织，β-循环蛋白（β-catenin）和其下游靶基因细胞周期蛋白D1表达显著增高，二者和miR-200a呈现负相关，上调miR-200a可降低β-catenin的表达，进而阻断Wnt/β-catenin信号传导通路来抑制脑膜瘤的生长。胡琛霏课题组前期研究也发现MSA可以抑制食管鳞癌细胞系中β-catenin的表达[2] 。研究已证实，Wnt/β-catenin信号通路的激活和高表达可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及抑制肿瘤细胞的凋亡[20]。

由此可见，MSA可能介导、调控着miR-200a表达及参与复杂的分子调控网络，从而抑制肿瘤发生及转移。

3 展望

加强硒与表观遗传学之间关联的研究，有着重要的生物医学意义。它有可能解释硒化学抗肿瘤的新机制，从理论上证明硒元素可能具有表观遗传学的效应[21] 。综上所述，硒在肿瘤形成中对表观遗传修饰异常产生干预影响，靶向抑制肿瘤特异性表观标志物，逆转表观遗传修饰发生异化过程，使我们认识了硒化学抗癌的新机制、新作用，硒化物是潜在开发的新型靶向抗癌药物。Fernandes 等[15]指出，硒化物都是癌症治疗药。目前，非表观类含硒靶向抗癌药如硒唑呋喃、依布硒啉、乙烷硒啉等早已进入临床研究[16]，展示出很有希望的临床应用前景。而含硒表观靶向抗癌药物是亟待开发的抗癌药“富矿”，加快开发含硒表观靶向抗癌药物，可为临床肿瘤治疗增加一种“新的工具”，为癌症患者战胜病魔增添一份新的希望。人们热切期盼“含硒表观分子靶向抗癌药物”早日问世。

致谢：本课题研究得到华中科技大学徐辉碧、黄开勋两位教授和安徽医科大学张文昌硕士的支持，在此表示衷心感谢。

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靶向药物篇4

目前,靶向治疗药物已经得到临床广泛应用。虽然靶向药物与化疗相比不良反应发生率较低,严重程度较轻,但靶向药物导致的一些特殊不良反应已引起临床的广泛关注,特别是心血管不良反应。在2008年的美国临床肿瘤学会(asco)年会上,靶向治疗药物心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。

心血管不良反应可以发生于多数靶向药物,包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子(vegf)有关的酪氨酸激酶抑制剂(tki),甚至已经成为一些多靶点药物最常见的不良反应。

心血管不良反应主要包括以下4类:高血压、左心室射血分数(lvef)下降、心肌缺血或心肌梗死(mi)和qt间期延长。对肿瘤科医师来说,熟练掌握靶向治疗药物心血管不良反应的诊断和处理非常重要。老年及伴有心血管疾病的患者较正常患者更易发生心血管不良反应,因此在应用靶向药物时,对这些存在心血管高危因素的患者应特别慎重并进行必要的监控。

以下主要从两方面就肾癌靶向治疗药物可能导致的心血管不良反应作一简要介绍:一是各种心血管不良反应的发生情况;二是靶向药物心血管不良反应发生的发生机制。

一、心血管不良反应的发生情况

1.高血压

高血压是抗血管生成抑制剂的共有不良反应。虽然标准的降压药物对此十分有效,但在较少的情况下,贝伐单抗或tki引起的高血压可能危及患者生命(如恶性高血压),也可能引起对眼、脑、肾和(或)肺的损害。

一项荟萃分析表明,使用小剂量(3、5、7.5 mg/kg)贝伐单抗治疗患者的高血压发生率为2.7%~32%,大剂量组(10、15 mg/kg)的发生率为17.6%~36%。对照组仅有1.7%的患者发生3级高血压,然而,在贝伐单抗小剂量组和大剂量组分别有8.7%和16.0%的患者发生了3级高血压。该研究结果表明,贝伐单抗可以显著增加所有级别高血压的发生率。小剂量组发生高血压的相对危险为 3.0(p<0.001), 而大剂量组的相对危险为7.5(p<0.001)。

一项舒尼替尼与干扰素对比一线治疗晚期肾癌的临床研究(n=750例)结果显示,舒尼替尼组患者高血压的发生率为24%,而干扰素组仅为1%(p<0.05)。舒尼替尼组患者3级高血压发生率为8%,干扰素组仅为1%(p<0.05)。

索拉非尼治疗晚期肾癌的ⅲ期临床研究(target研究)表明,索拉非尼组患者高血压的发生率为17%,而安慰剂组为2%,多数为2级高血压(10% 对1%;p<0.0001)。索拉非尼组3~4级高血压的发生率为4%,而安慰剂组仅为0.4%(p<0.01)。target研究中与药物相关的严重高血压发生率较低(1%对0%)。整个治疗过程中,仅1例患者因高血压而中止治疗。

2. lvef下降或慢性心力衰竭(chf)

美国学者于2007年发表于《柳叶刀》的研究表明,在接受小分子、多靶点tki抗肿瘤药物舒尼替尼治疗的无伴发心脏病的75例胃肠间质瘤(gist)患者中,8例(11%)发生心脏不良事件,其中6例(8%)在中位治疗33.6周后发展为nyha 3~4级充血性心力衰竭。使用获批剂量舒尼替尼的36例患者中分别有10例(28%)和7例(19%)lvef下降超过10%和15%。该结果提示,临床医师应密切监测使用舒尼替尼治疗患者的心脏功能,一旦发生心脏不良事件,应立即调整剂量、停药或(和)开始心衰治疗。该研究结果一经发表,立即引起医学届对靶向治疗药物心脏毒性的极大关注。

2008年2月,美国斯坦福大学研究者在asco泌尿生殖高峰论坛上报告,在该大学综合癌症中心接受舒尼替尼治疗的48例患者中,12.5%(6/48例)发展为有症状的3~4级心力衰竭,该研究结果高于既往的报道。

2008年asco会议上,有学者对已经发表的各类文献进行总结后指出,由靶向药物导致的心脏功能不全发生率不同,其中贝伐单抗为3%,舒尼替尼为19%~28%,索拉非尼为3%。因此研究者指出,靶向治疗药物的心脏毒性不容忽视,应引起临床医师的重视。

3.心肌缺血或mi

一项回顾性研究结果显示,75例对伊马替尼耐药的患者在接受舒尼替尼治疗后, 2例患者发生了mi。

target研究结果显示,索拉非尼的心肌缺血或mi发生率较安慰剂高(2.9%对0.4%),虽然其发生次数的绝对值都很小[索拉非尼组12例(2.9%)对安慰剂组2例(0.4%)],但在临床应用中也需要引起注意。因此,在应用索拉非尼时,临床医师应该注意观察患者的心血管相关症状,出现异常的患者要及时接受心电图检查,如果患者已经发生心肌缺血,要及时减量或停药。服用索拉非尼后发生mi的患者,建议中断治疗,必要时永久停药。

4.qt间期延长

临床前研究表明,舒尼替尼和其活性代谢物su012662相互作用于人类eag基因编码的钾通道(herg k+)。此外,舒尼替尼诱导体外浦肯野纤维动作电位持续时间延长,可诱导猴子qt间期延长。在有关舒尼替尼的tqts研究中,当药物浓度是治疗浓度的2倍时,即口服剂量为150 mg时,可以观察到qt间期延长。目前美国fda尚无有关预防舒尼替尼引起qt间期延长的指南。到目前为止,还没有关于索拉非尼可引起qt间期延长的证据。

二、靶向药物心血管不良反应的发生机制

vegf对维持正常血压具有重要作用。临床前动物实验和体内实验均表明,vegf可以调节血压。在一项vegf缺血治疗的临床研究中,观察到vegf可使收缩压下降22%。vegf可诱导内皮细胞释放一氧化氮(no)和

前列环素(pgi2)等物质,促进血管舒张。血管内皮细胞中vegf受体的下游,磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)和丝裂原活化蛋白激酶(mapk)信号级联对内皮型一氧化氮合酶(enos)的诱导和no的产生起着重要作用。因此阻止vegf受体信号将会减少血管舒张剂的产生,从而导致血管阻力和血压升高。血管生成抑制剂阻断mapk 和akt通路,导致血管或血管周围细胞的pgi2和no释放减少,可能直接引起高血压。

血管生成抑制剂引起高血压的机制可能不仅仅是因为血管舒张作用减少,也可能是因为抑制血管新生后小动脉数目减少所致。众所周知,毛细血管和动脉密度的不适当下降可能会使外周血管阻力增加,从而导致高血压。近年来研究者发现,索拉非尼引起的高血压主要是由于血管硬化所致,而与体液因素或容积扩张无关。在索拉非尼治疗过程中,高血压与所有调节血压的体液因素如儿茶酚胺和醛固酮的失调没有相关性。这些研究结果进一步支持了“血管生成抑制剂对血压的影响取决于血管本身”这一观点。

作用于vegf信号通路的靶向药物导致的高血压发病率增加促使研究者提出:血压升高可作为vegf信号通路抑制剂疗效的生物学标志物。这是一种值得前瞻性研究的新型、价廉、容易检测的疗效预测手段。

外周血管阻力增加与血容量负荷过重相似,两者均可引起高血压和lvef下降,而且均发生在充血性心力衰竭之前。因此,高血压与lvef下降密切相关。研究者确立了vegf与血管生成的关系。他们研究了血管生成基因治疗的作用,发现表达vegf和胰岛素样生长因子1(igf1)的β细胞能够通过增加心脏血管生成改善左室功能。该研究和临床观察均表明,血管生成抑制剂可以使lvef下降。一项动物实验结果提示,在小鼠动物模型和大鼠心肌细胞培养中,舒尼替尼可导致心肌线粒体损伤和心肌细胞调亡,这可能是舒尼替尼引起lvef下降和chf的一种作用机制。

血管生成抑制剂引起qt间期延长的确切机制尚不明确,但最合理的假说是:这些药物的三维立体结构独特地作用于herg k+,导致qt间期延长。引起患者qt间期延长的危险因素包括肿瘤患者遗传性复极化变异,存在合并疾病,患者有潜在疾病或因肿瘤治疗导致qt间期延长等。

靶向药物篇5

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新增肺癌病人约60万，是癌症死亡原因之首。随着肺癌治疗方面的研究进展，已发现对于具有某种基因突变的肺癌患者，靶向治疗与化疗相比会使患者获益更多。

目前对肺癌大致可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80%～85%。对于早期肺癌患者多采用可能包括手术在内的综合治疗方法；而对于晚期非小细胞肺癌患者来讲，传统上是以化疗为主。但由于化疗在作用于癌细胞的同时也作用于正常细胞，不可避免带来较大的副作用，增加了患者的痛苦。随着肺癌精准医疗的不断进展，发现肺癌有一些特殊的基因改变。针对肺癌患者基因突变的不同类型，可选择相应的靶向药物。由于靶向药物只作用于特定的癌细胞，与化疗相比，其疗效与安全性更佳。

常见的肺癌基因突变类型有EGFR、ALK、KRAS等，在不同人种中基因突变类型的分布不尽相同。欧美肺癌患者中EGFR突变约为10%～15%，而在中国的非小细胞肺癌患者中高达50%，针对EGFR的靶向药物可说是为中国肺癌患者度身订做。

本次在国内获批的阿法替尼是第二代EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。临床研究结果显示，阿法替尼是目前医学界第一个也是唯一一个与最好的化疗方案相比可延长最常见EGFR突变类型肺癌患者生存的TKI7-8。与第一代EGFR TKI 吉非替尼相比，阿法替尼降低肺癌进展风险和治疗失败风险达26%，治疗两年后接受阿法替尼治疗的无进展患者数是接受吉非替尼治疗的两倍。

据悉，该药物在被批准用于治疗EGFR突变阳性的肺癌患者的同时，还被批准用于含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学非小细胞肺癌患者。

靶向药物篇6

【关键词】靶向给药系统；靶向源动力；脂质体

Advance of the research on targeting drug delivery system ZHAN Xiao-Yong，ZHU Qing-Yi.Guangzhou Kingmed Center for Clinical Laboratory,Guangzhou 510330,China

【Abstract】 Objective To summarize the development of targeting drug delivery system. Method Based on the database of ScienceDirect and Pubmed，searched for the articles with targeting delivery system and development as their keywords. Result A great deal of related articles were found and only 16 of them were chosed to summarize and discuss. Conclusion Targeting drug delivery system is a novel commendable type of pharmacology preparation which will dramatically elevate the therapeutic efficacy of certain disease. However, some problems containing the stability and carrier materials safety are found in the preparation of targeting drug delivery system, if these problems are solved, it must bring us a bright future for the clinic use of this system.

【Key words】 Targeting drug delivery system;Targeting dynamia;Liposome

近30年来，医药科学发展迅速，药物种类呈现突出的增长。新药物不仅在制剂品种上大幅提高，而且在质量与剂型方面较之以前也有很大的发展。这些制剂类型按照历史的发展主要分为四代，即常规制剂、肠溶制剂，缓释制剂、靶向制剂。靶向制剂即靶向给药系统（Targeting drug delivery system，TDDS），它与第三代制剂一样，属于药物控制释放系统，涉及到药物学、生物学、化学、化工、材料学等诸多领域。给药系统（Drug delivery system）是20世纪60年代欧美科学家首先提出的一种新概念，具有给药量少，作用大，毒副作用小的优点。靶向给药系统诞生于20世纪70年代，是一种新的制剂技术和工艺，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织，靶器官，靶细胞的给药系统。靶向给药系统也是一种药物载体系统，具有将药物选择性的传输并释放于靶组织、靶器官或者靶细胞，使靶区药物浓度增大，降低其他非靶部位浓度以减少毒副作用的特性[1]。靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂，随着研究的深入，研究领域的拓宽，从给药途径，靶向专一性及特效型方面都有突破性进展，靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂[2]。

1 靶向给药系统的分类

靶向给药系统最初的定义是狭窄的，专指具有抗癌作用的一些制剂，随着新工艺设备的使用，优秀载体物质和辅料的诞生及应用，靶向给药系统发展迅猛。传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类，现将靶向给药系统的分类简述如下（表1）。

2 靶向给药系统的设计理论

靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。该系统的靶向机制可以分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向。根据这些靶向理论可以设计出基于不同机制的靶向给药系统[2]。

2．1 生物物理学特性设计靶向给药系统 生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同，选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效。Brused等[3]通过实验证实未经修饰的100～200 nm的微粒系统进入血液循环后很快被网状内皮系统（RES）巨噬细胞从血液中清除，最终达到肝Kupfer细胞溶酶体中，而50～100 nm纳米粒系统能进入肝实质细胞中；10 nm微粒可以阻滞于毛细血管床，达到肝脏、肾脏和荷瘤器官中。基于这种原理，可以将药物制成不同大小的纳米粒子实现对于不同器官组织的生物物理靶向，或者将药物包裹于可生物降解的生物相容性高分子纳米粒子中, 以实现缓释与生物物理靶向。

2．2 生物化学靶向理论设计靶向给药系统 生物化学靶向是根据药物微粒或者药物载体微粒表面电荷、表面疏水性质和表面吸附大分子的不同，可以达到不同的器官以实现靶向性而设计。根据药物微粒表面吸附大分子的不同可以达到不同器官，以实现主动靶向给药。Pino等[4]研究表明，内皮血窦腔面富含糖残基，用外源凝集素试验证明含有甘露糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰半乳糖胺残基, 而内皮外膜无上述糖残基，因此利用糖残基与血红蛋白、免疫球蛋白特异结合的特性实现骨髓的主动靶向给药。根据药物微粒表面电荷的不同也可以实现靶向给药。De-Byuyn等[5]证明内皮细胞血窦面存在唾液酸及一对神经氨酸酶不敏感的未知阴性离子，实验发现，在微粒被摄取的内皮细胞周围无唾液酸存在，而该阴离子物质浓度显著升高，揭示这种局部高浓度可能与内皮细胞摄取血循环中的微粒进入骨髓有关。

2．3 生物免疫靶向理论设计靶向给药系统 生物免疫靶向是利用生物的受体、免疫机能而设计的靶向给药系统。该系统利用受体介导的内吞作用或者抗体与配体结合的特性，实现向细胞的靶向运输。在肝病的靶向给药研究中，Morell等[6]发现哺乳动物肝实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R），该受体可以专一的识别以半乳糖为端基的糖蛋白，以这类糖蛋白为载体，或者将此糖蛋白结合到高分子载体的表面，就可以将药物靶向至肝实质细胞，主动向肝溶酶体细胞转运，而受体重新回到细胞膜，发生受体循环，可以重复利用。ASGP-R介导系统对肝有较高的亲和性，且肝脏吸收迅速。该类大分子可模拟去唾液酸糖蛋白，达到肝靶向的目的。在肝非实质细胞中还存在甘露糖受体，甘露糖基化的蛋白作为其配体可以与其结合，基于这种原理，可以利用甘露糖受体设计出靶向至肝非实质细胞的给药系统。 抗原抗体的结合实质上是抗原表位与抗体超变区中抗原结合点之间的结合。由于两者在化学结构和空间构型上呈互补关系，所以抗原与抗体的结合具有高度的特异性。利用抗原抗体特异性结合的特性，以抗体作为靶向给药载体通过注射途径将药物运送到靶区部位也是基于生物免疫靶向理论设计靶向给药系统。

2．4 多重靶向理论设计靶向给药系统 多重靶向指的是利用以上介绍的靶向理论设计的具有两个或两个以上靶向机制的靶向给药系统。该靶向给药系统往往具有更加专一的靶向性。

3 靶向给药系统的靶向源动力

靶向给药系统按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。这些制剂的源动力各不同。

3．1 被动靶向的源动力及作用机制 被动靶向即自然靶向，它的靶向源动力来自于机体的正常生理活动。在被动靶向系统中，药物以微粒（乳剂、脂质体、微囊、微球等）为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官。被动靶向制剂的作用机制为：网状内皮系统（RES）具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小（直径0．1～3 μm）的微粒作为异物摄取于肝、脾；较大直径（7～30 μm）微粒不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而直径< 50 nm微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能[3]。

3．2 主动靶向的源动力及作用机制 主动靶向是指药物载体表面经修饰后，药物微粒不被单核吞噬系统识别，或其连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合。主动靶向的源动力在于微粒表面的特殊性质，使其能够逃避单核吞噬系统的作用，而被靶组织、靶器官或者靶细胞识别。主动靶向给药系统的作用机制为：通过周密的生物识别设计，如抗体识别、受体识别、免疫识别等将药物导向特异的识别靶。所以有人形象地将主动靶向给药系统称为“药物导弹”[7]。抗体识别是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。受体识别是因为体内某些组织和器官中存在一些特殊的受体，能选择性地识别具有特异性的配体，利用受体与配体的专一性结合，将药物与配体共价结合制成共轭物，或者在药物载体上连接受体所能识别的配体。

3．3 前体靶向的源动力及作用机制 前体靶向即活性药物衍生成的药理惰性物质的前体药物，前体药物能在体内的靶器官或靶组织经化学反应或酶反应，使药理惰性物质再生为活性的母体药物而仅在靶器官或靶组织发挥正常的药理作用，在非靶组织则不能。前体靶向的源动力在于不同器官或组织的特异的化学反应或酶反应的选择作用。

4 靶向给药系统靶向性的影响因素

靶向制剂之所以具有特定器官的靶向性，主要由于制成靶向给药系统的微粒在机体内部受到物理和生理的作用而有选择地聚集于肝、脾、肺和淋巴等组织器官中。靶向给药系统的靶向性受体受生理因素及载药微粒粒径及表面性质的影响。

4．1 体内生理因素对靶向给药的影响 体内生理因素主要是巨噬细胞的吞噬作用[8]。单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素 (IgG、补体Cb3或纤维连结蛋白fibrinectin) 和巨噬细胞上的有关受体完成。吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞的表面，然后通过内在的生化作用被巨噬细胞摄取。

4．2 载药微粒粒径及表面性质对靶向给药系统的影响 微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素及其吸附程度，同时决定了吞噬的途径和机制。例如，用戊二醛处理过的红细胞容易受IgG的调理，从而通过Fc受体被迅速吞噬；用N-乙基顺丁烯二酰亚胺处理过的红细胞则受Cb3因子的调理，以最少的膜受体接触被吞噬。有亲水表面的微粒不易受调理也就较少被吞噬而易浓集于肺部；如果亲水性表面吸附免疫球蛋白，使其表面具有疏水性，则容易被巨噬细胞吞噬而作用向于肝部；带负电荷的微粒zeta电位的绝对值越大，静脉注射后越易为肝脏单核巨噬细胞系统滞留而靶向于肝部；带正电荷的微粒则易被肺部毛细血管截留而靶向于肺部。微粒表面接有配体则可以逃避单核吞噬系统的吞噬作用，靶向到具有相应受体的细胞或组织。

5 典型的靶向给药系统

5．1 脂质体 脂质体是磷脂质分子在水溶液中排列成封闭式多双分层小球状新型药物载体，也称类脂小球或人工细胞。20世纪60年代初，Banham首先发现并制备了脂质体。70年代，人们开始将脂质体作为药物的载体并用于控制药物的释放，脂质体可将药物包封于类脂质双分子层内而形成的超微型球状载体制剂。可作为抗癌药物、抗寄生虫等药物载体，具有靶向性，还可增加药物稳定性或起控释作用。其具有制备简单、无毒、无免疫原性、易实现药物靶向性等特点而日益受到人们的重视。

5．1．1 脂质体的分类 根据结构的不同，可将脂质体分为不同的种类。主要有以下几种：① 单室脂质体，粒径

5．1．2 脂质体实现靶向给药的原理 脂质体可以通过被动靶向和主动靶向作用实现靶向给药。

被动靶向：指将表面未经任何修饰的脂质体包裹药物注入体内，脂质体由于其粒径大小的因素，具有聚集于某些组织的趋势，从而实现不同组织的靶向给药。如将未经修饰的脂质体经静脉注射，很快被网状内皮系统所摄取，集中在肝、脾、肺、淋巴结、骨髓等部位，因而实现靶向给药。如果将脂质体经肌肉或皮下注射，则有80%储存于注射部位，而皮肤外用脂质体则能进入角质层深部，甚至表皮下方的真皮层，利于在局部形成较高浓度的药物，增强药物在局部的活性，这对于皮肤外用制剂的研制有非常重要的意义[9]。

主动靶向：指在脂质体双层膜上接上抗体、受体配体、糖残基、激素等归巢装置(homing devices)作用于特定的靶器官或靶细胞，并释放出药物包被而产生作用。通过被动靶向作用实现靶向给药的脂质体主要有免疫脂质体、受体脂质体两大类。

免疫脂质体：即单克隆抗体修饰的脂质体，它通过抗原-抗体反应将脂质体结合至特定的靶细胞或器官而实现靶向给药。Park等[10]将脂质体阿霉素与具有肿瘤靶向性anti-HER2单克隆抗体相连接对大鼠体内的肿瘤进行治疗，其实验结果证明，阿霉素免疫脂质体与单纯的阿霉素相比，具有提高抗肿瘤效果及减少全身药物毒性，提高了药物的治疗指数即对肿瘤的靶向性。

受体介导靶向脂质体：即受体脂质体，利用受体与配体特异性相互作用将配体标记的脂质体靶向引导至具有配体特异性受体的细胞、组织或器官。Gijsens等[11]合成了转铁蛋白标记的PEG-脂质体，用以包裹光敏剂AlPcS4传递至Hela细胞，结果发现比单独用PEG-脂质体传递效率要高10倍，即该脂质体具有明显的靶向性。

此外，尚有一些特殊性质的脂质体用于靶向给药系统，如热敏脂质体、pH敏感脂质体、磁性脂质体等多种特殊脂质体靶向给药系统。

5．1．3 脂质体作为靶向给药系统存在的问题 脂质体作为靶向给药系统的载体具有制备简单、无毒、无免疫原性等突出的优点，但同时也存在一些不足之处。如一般脂质体作为靶向给药系统是利用其被动靶向性至网状内皮系统，如要达到特异组织、器官或者细胞的靶向性，则需要在脂质体上接抗体、受体的配体、糖链等。其次由于脂质体的脂溶性特点，它对于某些水溶性药物的包封率比较低，药物易于从脂质体中渗漏出来，这些因素影响了脂质体的稳定性。再次，常规方法制得的脂质体易于聚集和融合，这些缺点都需要进一步克服。

5．2 纳米粒 纳米粒(nanoparticles，NP)是纳米尺度范围大小的固态胶体微粒，包括纳米脂质体、纳米球、固体脂质纳米粒、纳米囊等。纳米粒作为胶态药物载体有许多独特的优点，已成为国内外医药学的重要研究方向。1976年Birrenbach[12]等首次提出纳米粒的概念和制备方法，1979年Couvrcur等首次制备了体内可以生物降解的纳米粒，为纳米粒在医药领域的应用和发展带来了希望。纳米粒具有缓释性、稳定性、安全及靶向性好的优点，在靶向给药的应用中具有独特的优势和潜在的应用价值。用于运载药物的纳米粒子，通常是一些高分子化合物，能与药物交联吸附并携带其通过各种细胞膜，但通过机制尚不十分清楚[13]。

5．2．1 作为靶向给药系统纳米粒的载体材料 作为靶向给药系统的纳米粒，其制备材料可以是天然或人工合成的高分子材料。天然高分子材料分为蛋白类(白蛋白、明胶和植物蛋白)和多糖类(纤维素和淀粉及其衍生物 、海藻酸盐、壳多糖和脱乙酰壳多糖等)，如按来源则可分为动物来源和植物来源的高分子。多糖类天然高分子材料壳聚糖目前已经有研究者将其制作为纳米颗粒并包裹药物“多柔比星”（DOX）。共聚焦成像表明该粒子是通过内吞途径进入细胞内，并在细胞内释放DOX。蛋白质类高分子载体材料主要包括动物源蛋白如牛血清白蛋白、明胶等，是最早用于靶向给药系统载体材料的蛋白质[14]。蛋白类高分子均易于代谢，并能以相对非专一的形式包埋药物。因此，可用于生物降解纳米颗粒的制备。此外，蛋白分子中的大量功能团(氨基和羧基等)有利于将药物分子专属性地连接到纳米颗粒表面，并且适于制备缀合物，通过表面修饰连接适当配体以达到受体介导的主动靶向。

用于制备纳米粒的人工合成的高分子材料包括生物可降解的聚酯类如聚乳酸（PLA），乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)，它们都是目前公认的良好的可降解生物相容性材料，其作为纳米给药载体材料的研究较多，主要作为控释骨架，具有骨架和缓释的双重作用[15] 。交链聚酯如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA，主要是聚氰基丙烯酸正丁酯（PBCA），聚原酸酯以及聚酐也用于纳米靶向给药系统的制备，而非降解型的聚苯乙烯、聚酰胺、聚甲基丙烯酸酯等也有研究报道。

5．2．2 纳米粒作为靶向给药系统存在的问题 目前，人工合成的高分子材料和天然高分子材料作为制备纳米靶向给药系统载体材料，两类材料各有利弊。它们作为新型给药系统的载体材料的产业化仍需要进一步的研究与开发[16]。天然高分子材料具有毒性低，生物相容性好的优点，但同时也有成分复杂，批间差异较大，纯化困难等缺点。人工合成的高分子材料纯度高，性能容易控制，可选择性强，但存在溶剂残留和未知毒性，生物相容性较天然高分子差的缺点[14]。所以对不同材料开发应该系统深入，这样才更能为靶向给药新剂型的临床应用奠定基础[16]。

6 靶向给药系统的前景

靶向给药系统是一种新的药物制剂类型的一种较为理想的给药方式。利用靶向给药系统的特性，可以较为精确的控制药物释放到特定的组织、器官或细胞，延长药物的传递过程，长时间的保持靶区的药物浓度，具有毒性小，生物利用度高等优点。随着靶向给药系统理论研究的不断深入，制剂工艺的不断提高以及相关学科领域的发展，今后，利用靶向给药系统作为靶向治疗，将是一些疑难疾病特别是肿瘤治疗的主流。但在靶向给药系统的研发过程中，也遇到了一些需要解决的问题：一是靶向给药系统的稳定性，特别是通过静脉注射给药靶向制剂在血液中的稳定性；二是要继续探究靶向给药系统颗粒大小与表面性质对于靶向给药系统靶向性的影响；三是需要继续发展新的靶向给药系统的载体材料，使其具有更好的生物相容性，生物可降解性以及更好的缓释速度。四是要继续探寻靶向给药系统在体内的药物动力学规律，为靶向给药系统的理论发展奠定进一步的基础。相信随着研究的不断深入，以上问题将得到很好的解决，在生物化学，免疫学，细胞生物学，药理学，材料学等多学科的协同作用下，靶向给药系统将有进一步的发展。

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靶向药物篇7

[关键词] 肝靶向;受体介导;固体脂质纳米粒;磁性导向

[中图分类号] R575 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2010)03(c)-015-04

肝脏是人体参与消化、排泄、解毒和免疫等过程的重要器官,肝脏疾病是临床常见病和多发病,有些肝病如病毒性肝炎、肝硬化和肝癌等极大地危害着人类的健康。其治疗目的主要是基于药物到达肝脏病变部位、杀灭致病肝病毒、修复受损的病变组织或消除疾病症状。临床用于治疗肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌等肝脏疾病的药物较多,但大多数药物由于在肝脏分布少、对其他脏器毒副作用大或在体内不稳定等,其临床应用受到很大限制,因此,探索肝脏疾病的有效治疗方法是当今世界面临的一个重要课题。靶向制剂(TDDS)是一类使药物浓集到靶器官、靶组织、靶细胞,既最大限度地发挥了药物的疗效,降低对其他正常器官、组织及全身的毒副作用,又可增加药物的稳定性,减少药物的用量,使制剂具有缓释或控释特性的靶向给药系统,为第四代药物制剂,是药剂学领域研究的热点之一。肝靶向给药系统(HTDDS)可将药物有效地送到肝脏的病变部位,减少全身分布,减少用药的剂量和给药次数,提高药物的治疗指数,降低药物不良反应,因此,HTDDS对肝病治疗具有积极的推动作用。近年来,关于HTDDS用于肝病治疗的研究不断涌现,特别是肝靶向药物临床治疗的积极开展,为肝病的靶向药物治疗提供了科学的理论依据和有益的临床尝试,本文就肝靶向给药系统的类型、原理及近5年来的研究新进展进行综述。

1 肝的主动靶向给药

肝脏的主动靶向是指用修饰的药物载体作为“导弹”,将药物定向地运送到肝细胞中浓集而发挥药效,其主要是利用受体-配体结合或抗原-抗体结合等生物特异性相互作用,以及利用前体药物实现药物的靶向传递[1]。

1.1 去唾液酸糖蛋白受体介导

去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)是特异性存在于哺乳动物肝细胞上数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体,可特异性识别末端带有半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的寡糖或寡糖蛋白,并与之相结合,所形成的配基-受体复合物发生微观簇集,然后内陷,复合物被细胞内吞进入溶酶体,释放出负载药物。去唾液酸糖蛋白受体并不被降解,重新被转运到细胞膜上,参与下一轮循环[1]。这种结合具有组织特异性、饱和性、分子特异性和种属性,以末端为半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的糖蛋白为载体,与药物相结合获得药物-载体共轭物,这种共轭物在体内能被ASGP-R所识别并结合,从而发挥肝靶向作用。ASGP-R为作用于靶点的肝靶向药物研究,引起了药物研究工作者的极大重视[2-4]。

1.1.1 半乳糖基聚合物的肝靶向由于半乳糖残基修饰药物在体内具有较强的稳定性,以及其修饰较为方便,且其修饰物具有较好的靶向性等诸多优点,因此,以半乳糖残基为配体修饰药物来实现肝靶向,是去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向研究中最多的[5]。磷酸伯氨喹(PP)是一类抗疟药,其对间日疟原虫红细胞外期及各型疟原虫配子体均有较强的杀灭作用,为防止复发及中断传播的有效药物。由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育以消耗辅酶Ⅱ为原料,因此磷酸伯氨喹的作用在于干扰肝实质细胞内辅酶Ⅱ的还原过程,使辅酶Ⅱ减少,因而严重地破坏了疟原虫的糖代谢及氧化,杀灭疟原虫。然而,在常规剂量时磷酸伯氨喹容易引起疲倦、头昏、恶心、呕吐、腹痛、粒细胞缺乏以及急性溶血性贫血等严重不良反应,使其临床应用受到一定限制。由于磷酸伯氨喹主要作用于肝实质细胞而发挥作用,所以,靶向技术将磷酸伯氨喹主要集中于肝实质细胞,使其他组织中的浓度降低而减少其毒副作用的特点显得非常有意义。因此,Bhadra D等[6]将聚氧化丙烯树脂(PPI)连接的磷酸伯氨喹在外部用半乳糖残基进行修饰(Gal-PPI)后,进而来研究其肝实质细胞的靶向性和其他组织的毒副作用,研究结果发现Gal-PPI与未修饰的PPI相比显著延长了体外释放度,Gal-PPI体外释放能持续5～6 d,而PPI只有1～2 d;溶血毒性实验表明,Gal-PPI要比PPI溶血减少3.5～7.0倍,因此,可以说明Gal-PPI具有比PPI较低的溶血毒性。另外,组织浓度分布数据显示:2 h后Gal-PPI在肝脏中的浓度为(50.7±5.9)%,而在脾和血液中的浓度分别为(5.50±0.05)%和(7.80±0.76)%;PPI在肝脏中的浓度为(25.70±2.89)%,在脾和血液中的浓度分别为(3.40±0.36)%和(21.80±0.89)%,这些数据说明,Gal-PPI具有显著的肝靶向性,并且,由于Gal-PPI在其他组织中的浓度下降而显著减少了不良反应。该实验充分证明了以半乳糖残基修饰的药物具有显著的肝靶向性。

1.1.2 N-乳糖酰化壳聚糖为载体的肝靶向壳聚糖为天然阳离子海洋多糖,由甲壳素脱乙酰基得到,来源广泛且价廉无毒,具有良好的生物相容性和可降解性,可作为缓、控释的制剂载体材料。以壳聚糖为起始原料,利用壳聚糖上的氨基与乳糖衍生物乳糖酸中的羧基进行酰化反应,将半乳糖基偶联至壳聚糖上,制得N-乳糖酰化的壳聚糖,以期能够被ASGP-识别,以成为新型肝靶向的载体。氟尿嘧啶是肝癌治疗中的一种主要药物,然而,其对正常组织的较强毒性多年来一直困扰着国内外科研人员,如何提高氟尿嘧啶在肝癌细胞中的浓度,并减少其在正常组织中的浓度,已成为科学家关注的对象。Zhang C等[7]成功地制备了N-乳糖酰化壳聚糖修饰的氟尿嘧啶,并通过对此修饰物进行各方面性质评价来说明其肝靶向特性。研究结果表明,修饰物与未修饰相比具有明显的优势:修饰物具有较高的包封率,具有较长的体外释放度,具有较高的肝脏浓度和较低的血浆浓度,这些特点极大地克服了氟尿嘧啶这种在正常剂量下,对肝和其他组织带来严重副作用的药物,因此,这种修饰物有助于氟尿嘧啶减少剂量的同时,而不降低它对肝癌细胞的杀死作用。另外,Lina A等[8]将甘草次酸毫微粒表面用壳聚糖修饰,来研究其肝靶向性,研究结果喜人,修饰物在肝实质细胞中的浓度是其他组织浓度的4.9倍。虽然,以N-乳糖酰化壳聚糖为载体进行肝靶向的研究报道不多,但其作为新型肝靶向的载体已体现出它的优越性。

1.2 甘露糖受体介导

近年来的研究已经发现,肝非实质细胞膜上存在有甘露糖受体,并且,在肝纤维化时,肝星状细胞膜上的甘露糖球蛋白Ⅱ受体(M6P/IGF Ⅱ)将会高度表达,利用甘露糖与血清清蛋白(M6P-HSA)为载体修饰药物,能够特异性的作用于肝星状细胞,由M6P/IGF Ⅱ受体介导进入肝星状细胞,在肝星状细胞中结合物经溶酶体降解后释放药物,从而起到肝靶向作用[9]。Adrian JE等[10]通过在脂质体上嫁接甘露糖与人血清清蛋白(M6P-HSA-liposomes),考察了这种修饰物的性质并评价了其肝靶向的效果,研究发现,这种修饰脂质体与空白脂质体相比具有较高的血液循环清除率和显著的肝脏积聚率,修饰脂质体的血浆清除率为(4.0±0.1) ml/(kg・min),而空白脂质体为(0.65±0.01) ml/(kg・min),在肝星状细胞中修饰脂质体的标记物[H3]的浓度要比空白脂质体高出1倍多,这个结果说明,以M6P-HAS为载体的脂质体具有比脂质体更好的肝靶向性,以甘露糖受体介导的肝靶向具有相当的可行性。另外,Greupink R等[11]将抗纤维化和抗肿瘤药物麦考酚酸用甘露糖和牛血清清蛋白嫁接得到了其修饰物,发现这种修饰物具有较高的包封率,体内实验显示,修饰物与原形物麦考酚酸相比,在肝星状细胞中具有明显的浓度差异,在下调肝细胞a-b-晶体蛋白mRNA的水平方面修饰物也具有显著优势,说明麦考酚酸可以通过M6P-HAS修饰实现肝靶向,因此,可以借此减少给药剂量而降低毒副作用。

1.3 胆酸为载体的肝靶向

根据肝细胞对胆酸有很高的摄取能力这一特征,利用胆酸将药物导向肝脏是一条有效途径。胆酸转运体包括位于人体小肠细胞的钠依赖性胆酸转运体(hAsBT)和肝脏细胞膜表面的钠离子-牛磺胆酸转运多肽(NTCP),它能特异性地与胆酸及其一系列衍生物结合,从而将其吸收进入细胞内部而发挥作用。近年来,人们对以胆酸为载体的肝靶向药物的研究不断深入,文献报道的有多肽、降脂药、抗病毒药、抗肿瘤药、降糖药及硝酸酯类药物等与胆酸结合的肝靶向药物[12]。通过细胞及动物实验研究表明,药物与胆酸偶联后,不同程度地增加了药物的肝吸收,降低了药物的毒副作用。有些药物,如胆酸与硝酸酯偶合物(NCX-1000)已进入临床研究阶段[13]。抗HBV药物拉米夫定和抗肿瘤药铂螫合物的胆酸结合物的报道已经证实,其结合物的稳定性和肝选择性靶向都有优异效果[14-15]。

2 肝的被动靶向给药

肝脏的被动靶向即又称为自然靶向,是指载药微粒被巨噬细胞尤其是肝的Kupffer细胞摄取,因此能通过正常生理过程运送至肝、脾等靶器官使药物浓集,在非靶向部位如心、肾等器官含量较少,而显著降低毒副作用。

2.1 毫微粒

毫微粒是一种固态胶体药物释放体系,是将药物溶解、夹嵌、包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒,是毫微球和毫微囊的统称,其粒径大小为10～1 000 nm,由大分子物质构成,并可作为药物载体。毫微粒具有被动靶向性,主要在于其粒径大小,粒径为50～200 nm的毫微粒进入循环系统后,并不直接释放入全身循环,而是被网状内皮系统(REs)摄取,使得大部分药物在肝脏内蓄积而实现靶向性。Li FQ等[16]用牛血清清蛋白包裹制成了阿魏酸钠毫微粒(SF-BSA-NP),这种毫微粒的粒径为100～200 nm,包封率可达80%以上,载药量为16%,体外缓慢释放药物;体内组织分布显示,SF-BSA-NP在心、肺、脾中的浓度很低,在肝中1 h为66.28%,12 h达80.91%,是阿魏酸钠(SF)溶液型的2.5倍。另外,杨云霞等[17-18]以聚氰基丙烯酸正丁酯为载体,制备了米托蒽醌毫微球,并对其肝癌的抑瘤作用进行了评价,结果显示,毫微球明显降低了米托蒽醌的毒副作用,提高了肝癌的抑制效果。虽然,以毫微粒为载体来实现肝靶向,具有相对简捷的制备工艺,但是,近年来对其的研究报道有所下降,可能由于成型的制备工艺对于其他抗肝病药物达不到粒径范围要求,使得其他药物制成毫微粒时肝靶向性不佳。

2.2 固体脂质纳米粒

脂质体作为定向药物载体而发挥肝靶向性质已具有较长的历史。药物被脂质双分子层包裹后,可选择性的被肝脏网状内皮系统吞噬,使药物浓集于肝脏,发挥肝靶向潜能。然而,脂质体具有在体内外不稳定、药物易于渗漏等特点,导致其肝脏药物浓度减少,靶向性不显著。近年来,以单纯用脂质体来修饰药物而发挥肝靶向的报道非常少见,较多集中在脂质体外层,再用特异性配体修饰来提高其肝靶向性,如近期报道的甲基壳聚糖包裹苦参碱脂质体,其要比单纯苦参碱脂质体的肝靶向性显著提高[19]。

为了克服脂质体的缺点,提高药物肝靶向性能,研究者基于脂质体的理论基础,开展了一种新型纳米粒载药系统-固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLNs)。SLNs系指以固态的天然或合成类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体材料,将药物包裹或内嵌于类脂核中,制成粒径约为50～1 000 nm的固体胶粒给药系统,其具有毫微粒和脂质体的双重特点,起到可控制药物释放、避免药物泄漏以及良好的靶向性等优点,使得包裹药物在体内泄漏减少,提高了网状内皮系统吞噬率,从而大大地提高了药物在肝脏中的浓度,发挥显著的肝靶向作用,因此,将药物制成固体脂质纳米粒而发挥肝靶向性,已成为近年来科研人员研究的热点。固体脂质纳米粒为载体的肝靶向研究,现在主要集中在一些抗肝纤维化和抗肝炎的药物上,有拉米夫定、水飞蓟素(SM)、苦参素和阿克拉霉素等。水飞蓟素在临床上对多种肝病,如急慢性肝炎、各种肝损伤、肝纤维化和早期肝硬化,具有优良疗效,然而,其溶解性差、口服吸收差、富集于肝脏的药物浓度低等缺点,影响了其临床疗效。为此,何军等[20]采用冷却-匀质法将SM制成固体脂质纳米粒(SM-SLN),并对其稳定性和肝靶向性进行了评价,研究发现SM-SLN平均粒径为(170.67±12.04) nm,其包封率和载药量分别为(87.34±3.06)%和(2.20±0.10)%。SM-SLN的各组织器官浓度结果显示,肝脏相对于血浆和其他器官的靶向效率值(t)均大于1,说明,SM-SLN冻干剂具有明显的肝靶向性。另外,对于氟尿苷二丁酸酯、氧化苦参素和阿克拉霉素A固体脂质纳米粒肝靶向性研究也证实,固体脂质纳米粒载体具有包封率高、载药量大以及肝靶向性显著的优点,尤其是苦参素固体脂质纳米粒对肝脏的相对靶向指数高达360%[21-23]。近年来的研究报道充分说明,以固体脂质纳米粒为载体实现的肝靶向具有相当的可行性和优异性。

3 肝的物理化学靶向给药

肝的物理化学靶向是指利用肝脏的物理因素或化学因素的改变而改变药物载体的性质,最后释放药物的过程。肝脏的物理和化学靶向给药主要有动脉栓塞给药和磁性导向给药。

3.1 动脉栓塞靶向给药

动脉栓塞是指通过插入动脉的导管将栓塞剂输入至靶组织或器官。肝癌的动脉栓塞治疗的理论基础是建立在肝脏接受动脉及门静脉双重血供,而肝癌血供基本上来自动脉(95%)。因此,肝动脉栓塞术能引起肿瘤坏死、缩小,而不会产生肝功能衰竭。故动脉栓塞是切实可行,并且安全有效的肝靶向技术,已经通过大量动物及临床实验资料得到证实,栓塞性微球已较为广泛地用于肝癌的动脉栓塞治疗。目前,临床上已应用莪术油肝动脉灌注栓塞和沙利度胺联合栓塞治疗原发性肝癌。

3.2 磁性导向给药

磁性导向给药是指将药物和磁性材料一起包封于载体材料中,给药后可在体外近肿瘤部位施加一定强度的磁场,使药物在磁场作用下富集于肿瘤部位,即可提高靶区内的药物浓度,从而提高疗效、减少用药剂量、降低全身不良反应。如果对该前体药物载以磁性载体,使磁性前体药物在外磁场作用下定向作用于肝部,就可以实现肝靶向,从而最大程度地减少对其他组织的不良反应。磁性导向给药系统有磁性微球、磁性微囊、磁性毫微粒、磁性脂质体和磁性乳剂等。其中的磁性物质多是直径为10～30 nm的超微粒子,动物实验证明,在外加磁场的作用下,有较好的靶向作用,当外加磁场聚焦于肝脏时便有肝靶向的作用。磁性导向给药过去一直用Fe3O4或者Fe2O3作为磁性载体来包裹药物发挥靶向作用,然而,由于其较低的载药量、容易聚集、分散性差和难于控制微球的粒径和形状等缺点,使得其运用受到限制。近年来研究发现,细菌产生的磁气圈(BMs)由于其具有顺磁性、毫微米尺寸、粒径分布窄、有隔膜界面等特点,已经取代成为了新型的磁性导向给药载体[24-25]。Sun JB等[26]用BMs作为载体包裹阿霉素(DBMs),研究了DBMs的体内外抗肿瘤活性,结果发现DBMs在体内外具有与阿霉素相同的抗肝癌细胞活性,然而,具有比阿霉素明显低的心脏毒性。

磁性导向给药由于靶向性好,制备工艺简捷一直以来受到研究者的青睐,然而,磁性微粉易于在肝、肾的网状内皮系统沉积,引起栓塞的形成或造成中毒。所以,磁性导向给药在肝靶向给药方面的应用受到了一定的限制,有待于进一步的改进。

4 展望

肝脏疾病的高发病率多年来一直影响着人们的生活质量,并且,肝脏治疗药物在临床上所体现的较大不良反应也潜在地危害着人们的健康,如何提高药物的肝脏治疗效果,降低其他组织的毒副作用,已成为科研人员多年来研究和探索的热点。可喜的是,随着研究者的不懈努力,肝靶向给药系统作为一种新型的理论系统得到了不断的丰富和完善。肝脏特异性受体的不断发掘,丰富了肝主动靶向的理论体系;固体脂质纳米粒的出现,推动了肝被动靶向技术的进步;新型磁性载体的发现,拓展了肝物理靶向技术的运用,这一系列的进步都预示着人们克服肝脏疾病的美好未来。目前,随着科研者对药物-固体脂质纳米粒(或纳米粒)-特异性配体这一双重靶向性技术的探讨以及对基因治疗药物靶向性的研究[27-29],使我们有理由相信人类战胜肝脏疾病的美好前景即将到来。

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靶向药物篇8

【关键词】 靶向制剂；脂质体；微球；纳米粒；中药

靶向制剂的特点是定位浓集，高效、低毒，控制释药，血浓恒定，顺应性提高，为第四代药物剂型。在临床治疗疾病的过程中往往需要提高药物的靶向性，以期最大限度地增强药物的疗效，同时将药物的不良反应降至最低。因此靶向给药系统(TDDS)已经成为现代药剂学的重要研究内容。

1 靶向制剂的研究现状

1.1 脂质体由于脂质体天然类细胞膜结构，并且具有无毒性及生物相容性特点，在20 世纪 70 年代，Bangham 和 Ryman 首先将其作为抗癌药物载体。脂质体用作皮肤局部给药的载体已经取得嘱目的成就，用亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂质体喷雾凝胶，经研究表明能够明显的促进透皮吸收，作用大于含有等量药物的普通软膏剂和水凝胶剂［1］。

1.1.1 长循环脂质体 用聚乙二醇衍生物修饰脂质体，增加了脂质体的柔顺性和亲水性，减少了载药脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用，延长在体内循环系统的时间，故称为长循环脂质体。具有延长体内半衰期的作用，有利于对肝脾以外组织器官的靶向作用。

1.1.2 免疫脂质体 在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞的识别能力，提高脂质体的专一靶向性。原理是利用抗体、抗原间特异性识别机制，将单抗组装于脂质体表面达到靶向给药，提高药效。

1.1.3 配体修饰脂质体 体内某些组织器官上存在有特定的受体，其配体多为糖残基化合物。用特殊的糖残基与脂质体膜材结合，使其覆盖在脂质体的表面，进入体内即靶向特定的组织器官。

1.2 微球是指药物分子分散或被吸附在高分子聚合物载体中而形成的微粒分散系统，可以在体内特异性的分布，提高药物局部的有效血药浓度，降低全身的毒副作用。

1.2.1 免疫微球 是抗体抗原被包裹或吸附于聚合物微球上而具有免疫活性的微球。应用很广，除可用于抗癌药物的靶向给药外，还可以用来标记和分离细胞［2］。

1.2.2 磁性微球 由磁性材料包裹于微球中，给药后在外磁场作用下，能选择性地集中在病灶部位，大大提高治疗效果。磁性微球与外磁场结合可有效干扰细胞的有丝分裂，使DNA合成降低，肿瘤细胞生物膜的功能发生变化，有助于增加肿瘤细胞对抗癌药物的通透性，增强抗癌药物的细胞毒作用。另外，微球中的超顺磁性纳米粒子在外加交变磁场作用下，温度可上升到40℃~45℃，也有达到杀死肿瘤细胞的目的。

1.3 纳米粒纳米粒实际上属于固态胶体微粒，粒径在1~1000 nm，最小的毛细血管内径达4 nm，纳米粒很容易通过，经静注可被网状内皮系统所吸收。

2 中药靶向制剂的发展

对于药剂学的发展，第一代：常规制剂，以工艺学为主，生产以手工为主，质量以定性评价为主；第二，缓释长效制剂，以物理化学为基础理论指导，生产以机械化为主，质量控制定量、定性结合；第三代，控释制剂，制剂质量控制要求有体内的生物学指标；第四代，靶向制剂，将有效药物通过制剂学方法导向病变部分，防治与正常的细胞作用，以降低毒性的最佳的质量效果。经研究表明，冬虫夏草多糖普通制剂有显著性治疗效果。中药复方靶向制剂的研究也面临着诸多难点。因此，应该选择药味较少，疗效显著，著名中药复方来作为开展中药复方靶向制剂研究的突破口。对于中药靶向制剂体内外释放过程如何恰当的描述，是中药靶向制剂质量评价的难点和重点。现在癌症仍是严重威胁人类生命的疾病。第五届亚太癌症预防组织大会发表的《2010年癌症报告》警告说，今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。而靶向制剂被认为是抗癌药的适宜剂型。

3 结语

综上所述，靶向制剂已被国内外药学工作者在研究方面做了大量工作，虽然目前仍面临着许多实质性的问题等待突破，但还是取得了一定的进步，尤其是在抗癌药物靶向制剂研究开发方面。同时，还有一些制剂已用于临床，并得出了良好的效果。中药靶向制剂的研究正在不断的进步发展中，理想的中药剂型应该是具有稳定明确的成分指标以及可重复的临床药理效用的标准化制剂。虽然中药靶向制剂要达到这一理想目标还有很多难点，但它将是以后中药药剂学发展的一个新亮点。相信在药学、医学以及化学等多学科的共同协作努力下，靶向制剂必将有更好的发展。

参 考 文 献

靶向药物篇9

关键词：药物传输系统　脉冲式给药系统　结肠定位给药系统　受体型与免疫型靶向制剂

药物传输系统(drug delivery systems,dds)系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式，在60年代以前的药剂学中称为剂型。如注射剂、片剂、胶囊剂、贴片、气雾剂等。随着科学的进步，剂型的发展已远远超越其原有的内涵，需要用药物传输系统或给药器(device)这类术语加以表述，即原由药物与辅料制成的各种剂型已满足不了临床治疗的需要，有的将药物制成输注系统供用，有的则采用钛合金制成给药器植入体内应用，使临床用药更理想化。为克服普通制剂的有效血浓维持时间短的缺陷，出现了长效注射剂，口服长效给药系统或缓/控释制剂、经皮给药系统等一系列新的制剂。由于缓/控释制剂的特点，它的市场前景看好。缓释制剂通常是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物，使达有效血浓，并能维持相当长时间的制剂。控释制剂系指释药速度仅受给药系统本身的控制，而不受外界条件，如ph、酶、离子、胃肠蠕动等因素的影响［1］，是按设计好的程序控制释药的制剂，如零级释药的渗透泵，脉冲释药的微丸，结肠定位释药的片剂或胶囊以及自动调节释药的胰岛素给药器等等。亦有些文献对缓释、控释制剂不加严格区分，统称为缓/控释制剂。

国外现有规格不同的缓/控释制剂商品达数百种以上，其剂型亦有片剂、胶囊、栓剂、渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式，其中以口服缓/控释制剂发展最快。缓释微丸胶囊剂与缓释片相比，具有安全系数高的特点，一个胶囊是由上百粒缓释微丸组成，若有个别小丸进入胃肠道后发生迅速崩解释药的现象，其影响是微小的，而缓释片若有崩释现象，因其单次剂量比普通制剂大，其后果是不言而喻的了；而且缓释微丸胶囊不易对胃空速率慢的患者发生叠加释放的现象，以及不易受胃液ph值变化的个体差异的影响。因此，缓释微丸胶囊比缓释片更具有发展前景。

我国早在1977年版的中国药典就收载了防治血吸虫病的没食子酸锑钠缓释片，但在这方面的研究直到80年代才被广泛重视。1995年我国批准的缓/控释制剂就有7个，脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统这类口服靶向给药制剂国内研究也很活跃(目前脂质体已有批准生产的品种)。今就以下几个侧面进行概述。

1　新型缓/控释制剂研究概况

1.1　胃内滞留型控释给药系统［2，3］　可参阅有关文献。

1.2　脉冲式给药系统　根据时辰药理学研究，药物的治疗作用、不良反应和体内过程均有时间节律，这已成为设计定时释药这类控释制剂的重要依据。释药方式符合人体昼夜节律变化的规律，这是近代药剂学研究的一种新型释药模式。国外有多家制药企业正在研究开发这类脉冲式给药系统，国内亦已开始研究。

脉冲释药系统(pulsatile release system)口服时将以时控的方式在胃肠道内特定部位释放药物。这类给药系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一个血浓峰值的疾病(如失眠、哮喘、关节炎、局部缺血性心脏病等)，也适用于在肠道较下部位处释药和吸收的那些疾病(如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类等)。目前国外投入这类研究的主要有平喘药、心血管药和h2受体阻断剂及胰岛素等。引入注目的是alza公司和searle公司共同开发的维拉帕米昼夜节律脉冲释药系统商品名为calan-oros。治疗实践证明：高血压患者最佳给药时间为清晨3点左右，此时患者体内儿茶酚胺水平增高，心脏、血管收缩加强，因而最可能出问题，该给药系统晚上临睡前服用，次日清晨可释放脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要，预计该剂型很快即可上市。

1.2.1　脉冲释药片　按时控崩解机制(time-controlled disintegration mechanism)设计的一种干压包衣片可达脉冲释药之目的。其片芯由药物与崩解剂组成，其外壳是由水渗透性小的复合材料组成。调节外壳厚度与水渗透性即可控制其脉冲释药时间。例如：以盐酸硫氮 nfda1酮为模型药物(在较宽的胃肠道内可被吸收)，选用羧甲基纤维素钙(ecg-505)作崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂压制成片芯。外壳由氢化蓖麻油(hco)、聚氯乙烯(pvc)和聚乙二醇(peg6000)混合组成，采用90～94℃熔融法制粒，取20目颗粒，以干压包衣法制片，调节peg用量及外壳厚度即可控制水的渗透速率。这种系统的平均时滞为(7±1)h，此时药物在15 min内释放完毕。

1.2.2　脉冲释药微丸［4］　亦称时控爆裂系统(time-controlled explosion system，tes)。这种球形微丸的结构可分4层，从里到外分丸芯、药物层、膨胀剂层及水不溶性聚合物外层衣膜，见图1。当水份通过外层衣膜向系统内渗透，接触膨胀剂，一旦水化膨胀剂的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时，膜开始破裂，触发药物释放。可通过改变外层衣膜的厚度来控制释放药物的时间。例如，丸芯用糖丸(nonpareil)，其外层依次包上药物层、膨胀层(l-hpc)及外层ec膜，当膨胀层厚度(180 μm)固定时，ec膜层的厚度可影响释药的时滞(tl)，如胃复安tes，ec膜厚为20 μm时，tl为1 h；ec膜厚为25 μm时，tl为2 h；ec膜厚为30 μm时，tl为3h。若ec膜(25 μm)厚固定，则调节l-hpc层的厚度亦可调节释药时间，如tiap ride hydrochloride tes,在l-hpc为120 μm厚时，经历1h的时滞后释药，但衣膜6h也未破；若l-hpc为180 μm时，2h后衣膜开始破裂，6h内全破，药物释放同步进行。

tes可适用于各种理化性质不同的药物。这类给药系统国内亦已开始研究。

图1　多层微丸时控爆裂系统的横切面扫描电镜图

1.3　结肠定位给药系统［5～11］　结肠部位疾病如溃疡性结肠炎、结肠癌等要求能在结肠部位释药；此外，随着生物工程的发展，多肽类、蛋白类药物增多，这类药物通常要注射给药，因它们在胃肠道上段稳定性及吸收利用差，故不宜口服，可是在结肠段降解蛋白的酶类较少，往往吸收利用较好，若能制成结肠定位给药系统，则多肽类、蛋白类药物口服给药就有希望，因而国内外均致力于研制开发这类新型给药系统。这类给药系统通常可由下列几种材料制成。

1.3.1　ph敏感的肠溶材料　采用双层衣膜控制药物在结肠部位释放。如：将消炎痛(25%w/w)、乳糖(62%w/w)、淀粉(10%w/w)混匀，以10%(w/v)pvp水溶液湿润制粒，55℃干燥，整粒后加1%m.s，以φ 4.5 mm凹冲压片后包hpmc缓释衣层(增重35.7%，配方为：methocel k15 5.0,peg400 1.0,talc 2.0,pvp 2.5，乙醇84.0，水5.5)，再包肠衣层(增重5%，配方为：8%(w/v)eudragitl,2%dep)。这类材料易受肠道ph值变化的影响。

1.3.2　时控型材料　通常食物在胃及小肠分别滞留约3h左右，所以食物运行至结肠约需5～7h。若能控制在5～7h释药者即可达结肠给药之效。前述时控型脉冲释药系统即属此类，这类给药系统因各人胃排空速率不同，所以个体差异较大。

1.3.3　酶消化型材料　利用结肠部位特有的微生物所产生的酶，以降解高分子材料而释药，例如，偶氮聚合物、果胶等可被结肠中特有的微生物酶降解而释药。这类材料结肠定位的专属性较前两类强。

1.3.4　其他　采用高频胶囊，在胶壳上装一个微型线圈，在高频磁场作用下线圈产生电流，引发胶壳破裂而释药。

1.4　自动调节给药系统［12，13］　可参阅有关文献。

2　靶向给药系统研究现状

在临床治疗疾病的过程中往往需要提高药物的靶向性，以期最大限度地增强药物的疗效，同时使药物的不良反应降至最低，因此靶向给药系统(tdds)已成为现代药剂学的重要内容。通常可将控释制剂分成两大类：一类专门研究如何控制制剂中药物释放的速度，即零级、一级还是脉冲式释药，抑或自调式释药等等(已在前述内容中讨论)；另一类专门研究如何控制制剂中药物释放的去向，这是一类要求更高、难度更大的新制剂，因而将其归属于靶向制剂进行单列讨论。

2.1　靶向给药制剂的分类

2.1.1　按给药途径分　全身作用靶向给药制剂，即通过口服或注射等方式给药后，能使药物导向所需发挥作用的部位；非全身作用的靶向给药制剂，即局部用药后，药物就在该部位发挥治疗作用。

2.1.2　按作用方式分　主动靶向(active targeting)给药制剂具有识别靶组织或靶细胞的大分子，以其为载体的能力；被动靶向(passive targeting)给药制剂，像脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等微粒载体制剂，对靶细胞并无识别能力，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药。

2.1.3　按药物作用水平分　一级靶向，如微粒载体制剂只能将药物输送至特定的器官；二级靶向，系指能将药物输送至某器官的特定部位；三级靶向，系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。如若能将药物制成三级靶向制剂，则可使药物在细胞水平上发挥作用，药物可专门攻击病变细胞，对正常细胞没有或几乎没有不良的影响，可使药物的疗效达到最理想的程度。

2.1.4　按物理形态分　水不溶性制剂指脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等水不溶性微粒载体制剂；另一类是水溶性的特异或非特异性大分子载体制剂，包括合成大分子与天然的生物大分子(如聚多糖、抗体、核糖、核酸等)载体制剂，药物的靶向主要凭借载体系统来实现，故又可称为药物载体系统(drug-carrier systems)。

文献资料经常采用主动靶向与被动靶向给药制剂的分类法。

在以往研究中，被动靶向给药研究较多，如脂质体等微粒载体制剂，进入机体后，可按其粒径大小分布于不同的脏器：静脉注射7～12 μm的微粒，可被肺部机械性截滤而摄取；动脉注射大于12 μm的微粒，可阻滞于毛细血管床而到达肝、肾荷瘤器官中；静脉、动脉或腹腔注射0.1～0.2 μm的微粒，很快被网状内皮系统(res)的巨噬细胞吞噬最终到达肝脏枯否氏细胞的溶酶体中。

2.2　靶向给药系统发展趋势　为进一步提高药物的靶向性［14，15］，科学家们又将能识别靶细胞的大分子连接于药物载体的表面(或与药物分子直接相联)，如：将单克隆抗体连接于含药脂质体(或毫微粒)的表面，可提高药物对肿瘤细胞的靶向性，但因实体瘤内血供差，它向瘤体内部靶向的效果亦差；进而研制人鼠嵌合抗肿瘤细胞核单克隆抗体(chtnt)脂质体，使其靶向实体瘤内的效果比单抗脂质体大为提高，这种免疫型脂质体作为药物传输系统的研究报道虽为数不多，但目前已受国内外学者的普遍关注。

研究表明多数肿瘤细胞表面上的叶酸受体，在数量和活性上均比正常细胞大得多，因而可制备叶酸脂质体，它以叶酸受体为介导，提高了脂质体对肿瘤细胞的靶向性。

叶酸脂质体易导向“健康”肿瘤细胞膜，故为非晚期肿瘤治疗药物的优良传输系统；chtnt-脂质体易穿透“不健康”肿瘤细胞膜而靶向细胞核，故为晚期肿瘤治疗药物的优良传输系统，这样两种不同的靶向脂质体可用于治疗不同生长期的广谱肿瘤。

1966年morell等发现哺乳动物的肝实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,asgpr)，该受体能专一性地识别以半乳糖为端基的糖蛋白，因而以这样的糖蛋白为载体，可将药物导向肝实质细胞(肝非实质细胞(枯否氏细胞和内皮细胞)的表面有甘露糖受体)，并主动向肝细胞的溶酶体转运，而受体本身又能重新回到细胞膜。

目前国内外对受体型与免疫型靶向制剂研究报道较多，通过这两种介导方式以提高药物的靶向性，使药效发挥得最好，不良反应降至最小。

还可将药物制成磁性制剂，以提高药物的靶向性，如含超微磁粒的盐酸阿霉素蛋白微球，动脉注射后，在靶区体外磁场的引导下，其靶区药物浓度比静脉注射同剂量的游离阿霉素高出100倍。临床试验表明，磁性制剂中的磁性超微粒子可以定期安全地被排出体外。但尚存在磁场的强度、梯度与“聚焦”问题，磁场是否会改变红细胞的机能和改变血流的方式等问题，均有待进一步研究。

低密度脂蛋白(ldl)［16］是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白。人血浆中ldl可携带血浆胆固醇总量的2/3，是细胞外源性胆固醇的主要来源。ldl体内代谢主要经由细胞膜表面的特异性ldl受体识别，从而进入细胞内被利用，在细胞内的内源性胆固醇不能满足需要时，通过调节细胞膜上ldl受体的数目和活性，以增加对ldl的吸收而增加对外源性胆固醇的利用。ldl主要经肝内特定的ldl受体清除。癌细胞常具有内源性胆固醇合成障碍，且由于其大量增殖复制，细胞膜对胆固醇的大量需求，细胞表面ldl受体的活性及数量在某些癌细胞中高出正常细胞20倍以上，因此，采用ldl荷载抗癌药物，可大大提高对某些癌细胞的靶向性。ldl是内源性脂蛋白，将它作为药物载体，即可避免脂质体、单克隆抗体等在体循环中被网状内皮系统迅速清除的问题，又可弥补一般载体存在的靶向性差的不足，这对解决当前抗癌药物化疗中存在的靶向性差、不良反应大的问题具有重要意义。

在细小的药物载体微粒进入体循环时易被res的巨噬细胞吞噬，从而影响药物到达所需治疗的靶区，故此，回避res的吞噬作用已成为药物载体靶向性的重点课题之一［17，18］。若将空白载体先用res饱和，然后再给含药载体，即可直达靶区，但此举会使机体免疫功能受损，并伴发其他疾病，故此法不可取；若以机体内源性物质如ldl为载体，则可回避res的吞噬。近年来研究较多的是回避res的免疫脂质体(res-avoiding immunoliposomes)，即在含药脂质体的表面既有igg免疫抗体，又裹以peg，见图2。这样既回避了巨噬细胞的吞噬，又可将药物导向靶细胞。peg可回避res吞噬的机制虽未完全搞清，但这与peg分子具独特结构有关，即与其强亲水性和有一定的鞣革　刃性有关，推测pge具有模仿白细胞、红细胞表面存在的多糖基因的功能。又如回避res的非离子表面活性剂囊泡(nonionic surfactant vesicles,nsvs即niosomes)，由peg2000-胆固醇衍生物(peg-ch)制成的长循环阿霉素非离子表面活性剂囊泡(long circulation adriamycin nsvs,l-adm-nsvs)，其表面上的peg层增强了该囊泡的亲水性，从而减少res的吞噬，延长血中循环时间，提高靶向性和抑瘤活性。

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靶向药物篇10

近年来，分子靶向治疗(主要是易瑞沙、特罗凯)广泛应用于肺癌治疗，由于具有使用方便、副作用小等优势，使得很多年老体弱、难以耐受放化疗的患者获得了新生，治疗范围涵盖了晚期肺癌的一线、二线、三线甚至维持治疗。但是，无论患者近期疗效如何，最终都可能会不可避免地遇到耐药或治疗失败。此时，肿瘤患者和肿瘤内科医师该何去何从?

一线分子靶向治疗失败后的治疗

虽然目前普遍认为晚期肺癌应该首选双药方案化疗，但对于表皮生长因子受体突变阳性的肺癌患者，NCCN指南认为分子靶向治疗也可以作为一线选择。如果一线治疗失败，可以再选择含铂的双药方案化疗。但是因为易瑞沙和特罗凯价格较贵，中国的绝大部分患者不会首先选择此类药物。

二线分子靶向治疗失败后的治疗

一线化疗失败后，可以二线或三线选择分子靶向治疗。如果分子靶向治疗失败，我们认为可以有3种选择：一是重新选择化疗(多西他赛、培美曲塞单药或含铂双药)，适用于一般状况较好的患者。二是选择另外一种靶向治疗药物，目前有较多文献支持易瑞沙失败后选择特罗凯，总有效率约为10％，疾病稳定率约为20％。但如果患者有更多的选择机会，并不积极推荐这种选择。三是选择最佳支持治疗，适用于一般状况较差的患者。

三线分子靶向治疗失败后的治疗

三线分子靶向治疗失败，是指此前至少经历了两种不同的化疗方案和一到两种分子靶向药物治疗，但最终治疗失败。由于患者已经经过多重治疗，历经数次病情进展，一般状况评分继续下降，复杂的病情使得可供选择的药物面临山穷水尽的境地，而且每位患者之间的治疗愿望相差甚远，部分患者已经几近绝望。此时，我们不妨尝试一下如下选择。

其一，继续原分子靶向药物治疗。本文开始介绍的患者即选择这种策略。一位韩国学者报道，18例晚期肺癌患者使用易瑞沙失败后至少接受一种化疗，再次失败后重新使用易瑞沙，部分缓解率为27％，疾病稳定率为53％，控制率达80％。推测这些患者初次对易瑞沙发生反应后，可能有小部分靶向药物依赖性肿瘤细胞残留，但随着时间推移，肿瘤重新被这些细胞占据而再次出现获益。

其二，原分子靶向药物联合单抗或化疗。体外研究表明，靶向药物联合单抗有明显协同效应。临床研究表明，特罗凯失败后给予特罗凯+西妥昔单抗，疗效并不理想；易瑞沙失败选择易瑞沙联合紫杉醇，有一定的有效率和控制率。但很难判定是化疗的效果还是靶向药物联合化疗的协同作用，尚待进一步研究。

其三，脑转移治疗失败后将原分子靶向药物加量。有研究表明，加大易瑞沙的治疗剂量可以增加脑脊液中的药物浓度，达到控制颅内病灶的目的，但仅为个案报道。但与此同时，加大剂量后，肺部及肝脏病灶药物浓度增加，可能使颅外病灶对易瑞沙耐药。