抗病毒药物十篇

抗病毒药物篇1

丙型肝炎（hepatitis C）最初被定义为输血后非甲非乙型肝炎，1989年Choo等成功地从受感染的黑猩猩血液中克隆出HCV cDNA，从而确认其病原体为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）。WHO统计表明，全球约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒，约占全球人口的3%[1]。HCV有6种主要基因型，其基因组差别达到30%，欧美国家以Ⅰ型为主，北美洲70%以上的丙型肝炎病毒的基因型为Ⅰa和Ⅰb。研究表明，HCV基因型在我国南方地区以Ⅰb型为主，北方地区以Ⅰb 和Ⅱa 型为主[2]。HCV感染的一个重要特点是病情轻，但极易转化为慢性感染。急性感染者15%康复，余者至少20%发展为肝硬化，最终约半数发生肝衰竭或肝细胞癌（HCC）。

治疗丙型肝炎的目标是清除HCV感染并阻止HCV感染并发症的发生。对急性丙型肝炎患者的治疗应充分估计病毒自发清除率和治疗的最佳时间；治疗慢性丙型肝炎患者的标准方案是联用长效干扰素与利巴韦林（ribavirin，RBV），但其持续性应答不理想，且药物的不良反应比较明显。丙型肝炎治疗困难的主要原因是HCV的高度变异及缺乏理想的细胞培养模型和动物模型，严重阻碍了HCV疫苗的研究和开发。丙型肝炎目前尚无有效的疫苗，因此，研究改进抗HCV药物成为当务之急。近年治疗丙型肝炎药物的改进已取得较多的成果，随着对HCV病毒各复制环节的深入研究，发现了一些有前景的药物作用靶点，并研究发现了可能成为新药物的化合物，有些已进入临床前及临床研究阶段。

1干扰素

虽然慢性丙型肝炎病情较慢性乙型肝炎轻，且进展缓慢，但一旦进展到肝硬化，疾病的进展速度和肝细胞癌的发生率则较慢性乙型肝炎高，因临床常用的“保肝降酶”药物不能有效地控制肝脏炎症，所以需要抗病毒治疗。当前HCV肝炎抗病毒治疗唯一有效的药物是干扰素（IFN）。

1.1普通干扰素

IFN是机体细胞在病毒感染或其他诱生剂刺激下产生的一组分泌糖蛋白的细胞因子，相对分子质量为20 000~90 000， 具有广谱抗病毒、抗增生及免疫调节等多种生物活性，可分为α，β，γ3类，分别由白细胞（IFN-α）、纤维母细胞（ IFN-β） 及免疫淋巴细胞（IFN-γ）产生。IFN-α与IFN-β、IFN-γ相比有更强的抗病毒作用。其治疗机制不是直接灭活病毒和直接进入宿主细胞损伤或抑制病毒，而是通过与靶细胞表面特异受体结合，细胞内信号转导后，诱导抑制病毒蛋白质合成，同时扩大对HCV抗原特异性免疫（细胞毒T细胞）和非特异性免疫（NK细胞）反应，取得抗病毒的效应。

自1986年首次报道干扰素治疗慢性丙型肝炎有初步疗效后，从治疗的情况看，IFN治疗效果尚不理想，其持续应答率较低，仅为15%~20%。但Fried 等[3]认为，治疗丙型肝炎的目标是达到丙氨酸转氨酶（ALT）持续正常及持续6~12个月血清HCV-RNA阴性。若以此为标准，IFN的治疗还是有效的。因此，干扰素仍是目前治疗慢性丙肝的首选药物。目前单独IFN标准治疗方案IFN-α3 MU，每周3次，6个月。单独干扰素治疗会引起严重的不良反应，如严重的类似感冒的症状、白细胞减少症、血小板减少症，因此有必要对普通干扰素加以改进。

1.2新型干扰素

随着分子生物学和单克隆技术的发展，研制疗效高，不良反应少的新型干扰素成为治疗慢性丙肝的方向。复合干扰素（consensus interferon，CIFN）和长效干扰素（即PEG-IFN-α）就是其中的两类。

1.2.1复合干扰素CIFN是根据11个干扰素亚型最常见的氨基酸序列，用基因工程技术合成的28肽干扰素，是近年用于临床的一种新的干扰素制剂。它较IFN-α能更强地激活NK细胞的抗病毒和抗增殖活性，如干复津（infergen）主要用于治疗慢性丙型肝炎。它有9μg与15μg2种剂型，9μg CIFN相当于普通干扰素3 MU。根据国内外初步临床多中心研究的结果表明，皮下注射CIFN 9μg和15μg，每周3次，共24周，与IFNα-2a标准治疗比较， 9μg组与IFNα-2a组治疗终末应答（end-of-treatment response，ETR）和持续病毒应答（sustained viral response，SVR）无统计学差异；15μg组ETR和SVR均显著高于IFNα-2a组，提示复合干扰素可提高干扰素的疗效。

1.2.2长效干扰素普通干扰素由于其内在的缺陷，限制了临床使用。1970 年聚乙二醇（PEG）化技术的出现为优化治疗性蛋白质的分子特性提供了新方法，用1个以― CH2CH2O ―为基础结构的大分子多聚体即聚乙二醇对蛋白质进行修饰，通过水解稳定的酰胺键将相对分子质量达40 000的聚乙二醇分子结合于干扰素产生了聚乙二醇干扰素[4]。聚乙二醇化的干扰素分子大幅度地延长了它在体内的半衰期，提高了生物利用度，增强了治疗效果，降低了毒性，每周只需给药1次，减少了给药次数。美国FDA现已批准2种商品化的Pegylated IFNs 用于治疗HCV，Peg-Intron（PEG- IFNα-2b）和Pegasys（PEG-IFNα-2a）单一用药的效果是普通IFN-α的2倍。Lindsay[5]报道，HCV感染者接受IFN与聚乙二醇联合治疗， HCV清除率比单用IFN高4倍。由于其半衰期长于IFN，可每周只注射1次，不会因每天给药引起抗药性、耐受性。国内的临床实验结果表明，PEG-IFNα-2a（180μg）单一治疗慢性丙型肝炎的SVR为41.5%。

1.3新的IFN剂型

新剂型可改善干扰素的药动学特性和生物利用度，这些系统包括血清白蛋白结合系统、非胃肠道给药的控制释放剂型、脂质体微囊、多聚氨基化的口服给药系统等，现在已进入临床试验阶段，以进一步确定其药效和安全性等指标[6]。

2与干扰素联用的药物

2.1利巴韦林及其类似物

虽然RBV对HCV抗病毒几乎无直接作用，但可作为IFN抗病毒治疗的辅助用药，Brillanti等首次发现两药联用可明显增加持续反应率。在IFN联合RBV抗HCV的治疗中，几乎所有的试验结果都表明，联合用药可增加抗HCV治疗的应答，成为治疗慢性HCV肝炎的标准方法。国际推荐治疗方案为IFN-α3~5 MU，每周3次，RBV 800~1 200 mg/d，6个月以上。RBV的作用机制还不十分明了，可能是通过作用于次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶而抑制鸟嘌呤-5'-三磷酸（GTP）的合成，使病毒合成受阻，但对HCV-RNA聚合酶的活性无明显影响。其直接抗病毒作用很弱，但能增强T细胞辅助细胞-1（Th1）的作用，减少T细胞辅助细胞-2（Th2）的作用，从而起到免疫调节的作用。

RBV类似物viramidine是一种肝脏靶向RBV的前药，它主要在肝脏中被丙氨酸脱氨酶迅速转化为RBV，所以它在肝脏中的水平比RBV高3倍，其不良反应比RBV低，目前它已进入Ⅱ期临床研究[7] 。levovirin是一种第2代RBV左旋对映体，它保留了免疫调节作用，能在体外增强Th1的细胞因子反应，在体内可以刺激机体产生广谱的抗病毒状态，并具有比RBV低得多的不良反应，在红细胞中几乎不见积累。可能是因levovirin不会在红细胞内被转化为单、二、三磷酸中间物之故。现已通过Ⅰ期临床试验[7]。

2.2 金刚烷胺

对IFN/RBV联合治疗失败者，IFN、RBV和金刚烷胺（AMD）三联疗法可能取得较好效果[8, 9]，AMD是三环胺类，具有广谱的抗病毒效果，曾用于防治甲型流感，特点是相对安全与廉价。国外研究SVR可达到23%~48%。Piai用上述三联疗法治疗12例IFNα-2b/RBV联合治疗无效的HCVⅠb型感染患者，4例获得SVR。Dantzler等对491例IFN治疗无应答慢性丙肝患者，进行PEG-IFN/RBV/AMD三联治疗，并与PEG-IFN/RBV联合治疗比较，结果显示，三联疗法耐受良好，HCV-RNA转阴率高于二联治疗。

2.3免疫抑制剂

一般不将IFN与免疫抑制剂联合用于抗病毒治疗，只有在HCV-RNA负荷量大，单用IFN疗效不佳时才考虑采用。国外学者对糖皮质激素与IFN的序贯治疗进行了研究，结果证实，激素诱导不能提高干扰素治疗的SVR及控制肝脏坏死性炎症反应。环孢素A是最初用于治疗重型肝炎、减轻感染的肝细胞大量坏死的药物，用于HCVⅠb型慢性丙型肝炎。研究表明，IFN与环孢素A联合治疗的疗效与HCV-RNA数量有关，当血液中HCV-RNA≤105copies/mL时，IFN和环孢素A联合治疗与单独IFN治疗无差异；但HCV-RNA≥106copies/mL时，联合治疗组50%HCV-RNA转阴，比单独IFN治疗组疗效高10%。

2.4胸腺素

胸腺素α1（Tα1）是一种合成的28肽的非糖基化短肽，它可刺激T细胞成熟及NK细胞的活性，并促进各种与免疫调节有关的细胞因子的分泌。Sherman等随机将109例慢性丙型肝炎患者用IFN-α与Tα1联合治疗和单用IFN治疗，结果表明，治疗终止生化应答分别为37.1%和16.2%，HCV-RNA转阴率分别为37.1%和18.9%，持续生物化学应答（sustained biochemical response，SBR）仅见于联合治疗组，并伴有肝组织病变改善，提示联合用药疗效相加，不良反应减少。

3作用于病毒靶点的药物

PEG-IFN与RBV的联合疗法虽在临床治疗HCV上取得了很大进步，但还有一些患者不适合这种疗法，尤其是免疫妥协和HIV/ HCV共感染者，所以需研发作用于新靶点的抗病毒药物。随着病毒的关键酶及其与底物作用的三维结构模型的建立，在此领域也取得了新成果。建立许多体外检测模型用于检测病毒酶活性和发现新的抗HCV药物，研究靶点都定位在对HCV复制至关重要的各个环节，如病毒多蛋白体的加工，病毒核酸的复制，病毒基因的调控及病毒对细胞的穿入等。

3.1以病毒复制各环节为靶点的药物

3.1.1NS2-NS3蛋白酶抑制剂NS2-NS3蛋白酶是一种金属依赖的半胱氨酸蛋白酶，催化自身NS2-NS3连接的断裂。但其水解蛋白的作用和NS3蛋白酶明显不同，具有NS2-NS3连接处序列的多肽并不抑制NS2-NS3蛋白酶的活性，而NS4A衍生的多肽却可抑制其活性。突变实验证明，His952和Cys992对其水解活性起关键作用。虽然无此酶抑制剂的报道，但其体外活性检测模型正用于研制新的抗病毒药物。

3.1.2NS5B RdRp抑制剂NS5B RdRp是病毒复制过程的关键酶，它负责合成病毒的负链和正链，未感染细胞一般不会表达RNA依赖的RNA聚合酶，所以此酶的抑制剂应该有较好的选择毒性。由于大多数抗病毒药物的主要机制都是抑制病毒聚合酶，所以很多制药厂在NS5B RdRp抑制剂的研究上投入了大量的精力，现有的病毒聚合酶抑制剂按机制大概可分为2类：（1）核苷（底物）类似物，此类NS5B RdRp抑制剂以右旋RBV（D-ribavirin）为代表，需强调的是，右旋RBV的单一疗法不能减少病毒滴度。最近发现了一类新的可口服而且能对所有亚型的HCV都有作用的抑制剂，其中β-D-2'-甲基-呋喃核糖-鸟嘌呤可在体外细胞模型中被磷酸化，并且灵长类动物口服有效；（2）非核苷类抑制剂（NNI），最近专利报道了几种有望成为临床前和临床研究对象的NS5B RdRp NNI，它们的代表是苯并咪唑和苯并噻二嗪的衍生物。苯并噻二嗪类抑制剂已在HCV复制子的细胞模型中进行了较彻底的研究，毫摩尔级可在细胞模型中有效抑制HCV，且无明显的细胞毒性。JTK-003 （Akros Pharma Inc）是一种口服有效的苯并咪唑型抑制剂，研究证明，它有很好的剂量耐受性，目前正处于Ⅰ期临床研究，用于治疗对干扰素疗法不敏感的患者[10] 。

3.1.3NS3-NS4A丝氨酸蛋白酶抑制剂NS3-NS4A丝氨酸蛋白酶是研究得比较彻底的一种酶。NS3和糜蛋白酶相似，由NS3的N末端180个残基构成。它的X-射线衍射晶体结构已建立。NS3的正常活性需要NS4A和一个结构性的锌离子参与。NS3-NS4A蛋白酶易被代表其裂解位点的五肽或六肽产物抑制，这是发展其多肽类抑制剂的分子基础。迄今，研究的NS3-NS4A抑制剂分为3类：（1）共价型肽类抑制剂此类抑制剂的特点是NS3-NS4A底物的裂解位点的酰胺键被一个亲电基团代替，并可与蛋白酶的活性催化丝氨酸残基形成共价结合。具有此类机制的抑制剂称为过渡态类似物或丝氨酸陷阱抑制剂。迄今报道的此类模拟底物的亲电基团有醛基、硼酸、内酰胺、α-氨基酮和α-酮酸等[11]。虽然此类抑制剂开辟了一个新领域，但由于其活泼的化学反应性，临床应用时很可能受到限制；（2）非共价型肽类抑制剂此类抑制剂基于NS3-NS4A可被其裂解的N端产物反馈抑制的原理，BILN-2061是此类型中一个高效的抑制剂代表，Ⅰ期临床研究证明，它在健康志愿者体内有很好的药动学特性，且无严重的不良反应产生[12]；（3）非肽类抑制剂许多努力用于开发NS3-NS4A非肽类小分子抑制剂，它们的发现主要是通过随机筛选并表现出非竞争性抑制。最近报道，苯并咪唑杂环可与蛋白催化丝氨酸残基及结构锌粒子形成三重结构，二苯并咪唑就是此类机制的依赖锌粒子的高NS3-NS4A抑制剂。国内在此方面的研究也取得了进展，1,4-萘醌是一种很有效的NS3-NS4A蛋白酶抑制剂，可在体外强烈抑制蛋白酶的活性，目前已用作HCV蛋白酶检测方法的标准阳性对照药物[13]。

3.1.4NS3解旋酶/核苷三磷酸酶抑制剂NS3解旋酶/核苷三磷酸酶负责解开病毒复制时的双链中间体，也是药物研究的重要靶点。NS3解旋酶抑制剂包括两类：抑制核苷三磷酸酶NTP结合位点的硫代叠氮化合物和干扰解旋过程的取代嘧啶核苷[14]。VP-50406（Viropharma Inc）就是其中一种，已经完成临床Ⅰ期实验，现由于药动学的原因暂停研究。

3.2作用于基因调控元件的药物

核酶（ribozyme）是20世纪80年代初期发现的具有催化功能的RNA分子，它具有高度专一内切核酸酶的活性，能和特异性RNA互补结合并切割靶mRNA，从而阻断蛋白质合成。第一种抗HCV的核酶Heptazyme被设计用来切割HCV的IRES序列，已证明在体外细胞模型能抑制HCV复制，小型的动物实验提示它经过非胃肠道给药后分布于肝脏，目前已进入Ⅱ期临床试验。

ISIS-14803 硫代磷酸寡聚反义核苷酸（ISIS Pharmaceuticals Inc）是含20个碱基的硫代磷酸寡聚反义核苷酸，它能抑制IRES处病毒的起始复制，目前正处于Ⅰ/Ⅱ期临床实验。

桥接核酸（bridged nucleotide acid）是能显著抑制HCV IRES的桥接核酸（BNA）修饰的反义核苷[15]。对核苷酸的修饰和对磷酸基团的硫代可以确保在其体内不被降解，从而增加这些药物的稳定性和抑制效率。

长22~25 nt的双链RNA（dsRNA）称为小干扰RNA（small intefering RNA，siRNA）。siRNA 和细胞内的靶mRNA序列特异性互补结合，Dicer酶从互补序列的中间切断，清除特定的mRNA。siRNA能参与基因敲除抗肿瘤治疗和抗病毒治疗。siRNA是一种RNA分子，在体内能被RNA酶降解，因此保持siRNA的稳定性成为生产siRNA抗HCV药物的关键。

microRNA是细胞组织固有的一类核苷酸序列，目前的研究表明，它参与介导细胞抗病毒作用。microRNA-122是肝脏高表达的一种小分子RNA，Krutzfeldt等[16]研究发现，抑制小鼠肝脏中的microRNA-122有治疗作用。microRNA-16广泛分布于肝脏及其它脏器，经小鼠尾静脉注入antagomir-16可明显降低肝脏细胞内microRNA-16水平，提示antagomirs进入机体后广泛分布，清除对应的microRNA，这为解决肝炎病毒的多嗜性提供了依据。Catherine等[17]报道，microRNA-122有利于HCV病毒复制，antagomir-122则可抑制病毒在肝细胞内复制。

3.3单克隆抗体药物

HCV上的E2包膜蛋白与CD81和LDL受体结合介导病毒进入细胞，成为研究阻止病毒进入细胞的靶点。XTL-002（XTL biopharmaceuticals）是一种人源性、高亲和力的直接作用于病毒包膜蛋白E2的单克隆抗体，目前已进入临床Ⅰ期研究。研究表明，超过半数接受XTL-002静脉注射的患者病毒滴度明显下降，下降为原来的10%~50%，并且无严重的不良反应[18]。

4天然提取物及中药

天然提取物有很好的抗病毒活性及较轻的不良反应，虽在此领域暂还没有令人满意的药物出现，但一些新动向表明这是一个很有希望的途径。

4.1金丝桃苷

金丝桃苷（hypericin）是从金丝桃中提取的活性成分，是一种芳香族多环具有光敏感性的蒽酮类物质，在动物体外和体内模型中，无毒性低剂量的金丝桃苷可以抑制多种病毒的活性，如艾滋病病毒（HIV）、甲型流感、细胞巨化病毒（CMV），1、2 型单纯性疱疹病毒（HSV-1、HSV-2） 、EB 病毒（Epstein-Barr）等。以色列科学家发现它在体外有中和HCV病毒的能力，但Ⅰ期临床试验未显示明显的抗HCV作用，且伴有光敏感等不良反应。

4.2中药

1989年将肠道外传播的非甲非乙型肝炎的其中一类正式称为丙型肝炎之前，中医对丙型肝炎尚无明确论述。近10年来由于抗-HCV以及HCV、RNA等检查的开展，中医对丙型肝炎的研究已有报道。据报道，复方清肝冲剂等药物能明显减轻慢性丙型肝炎组织炎症，并能减轻或逆转肝纤维化[19]，周珉等研制的丙肝宁冲剂治疗慢性丙型肝炎140例，总有效率为70%[20]。

目前西医治疗丙型肝炎，除一般护肝、对症治疗外，倾向于首选干扰素。近来有学者用中药配合干扰素治疗丙肝取得了较好的疗效。邓铁涛研制的中药舒肝胶囊与干扰素联合治疗慢性丙型肝炎疗效高于单用组。舌下含化肝灵素片（干扰素） 400 U/d，同时以生黄芪、白花蛇舌草、银花、连翘、虎杖、苦参、茵陈、枸杞、甘草、女贞子、五味子、柴胡随症加减，治疗丙肝46例并以肝灵素片治疗30例为对照。结果表明，治疗组的疗效比对照组显著（P < 0.01）。

3展望

丙型肝炎的治疗史从20世纪90年代初期至今，经历了干扰素单一治疗6个月，干扰素单一治疗12个月，干扰素加RBV治疗12个月，复合干扰素加RBV及长效干扰素加RBV治疗12个月等阶段，SVR从10%左右逐渐提高到50%以上，取得了进步。但尚有约50%的患者还在等待更有效的治疗药物与治疗方法出现。基于丙型肝炎病毒IRES基因、NS3蛋白酶、NS3解旋酶及NS5B区RNA聚合酶等的反义核酸、核酶等基因治疗研究已取得进展，希望能开发出用于临床的药物。目前，国内研制抗肝炎病毒药物也非常活跃，尤其是开发传统的草药中。相信在不久的将来，将有抗丙型肝炎病毒的新药上市。

参考文献

[1]Wasley A, Alter M J. Epidemiology of hepatitis C geographic differences and temporal trends [J]. Semin Liver Dis, 2000, 20(1): 1-16.

[2]佘为民，胡德昌，袁和俊. 输血后HCV感染的前瞻性研究[J]. 中国临床医学，2002，9（2）：114-115.

[3]Fried M W, Hadziyannis S J. Treatment ofchronic hepatitis C infection with peginterferons plus ribavirin [J]. Semin Liver Dis, 2004, 24(suppl 2): 47-54.

[4]魏来. 聚乙二醇化干扰素及在丙型肝炎治疗中的应用[J]. 世界华人消化杂志，2001，9（11）：1296-1299．

[5]Lindsay K L, Trepo C, Heintges T, et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C [J]. Hepatology, 2001, 34(2): 395-403.

[6]Pockros P J. Developments in treatment of chronic hepatitis C [J]. Exp Opin Invest Drugs, 2002, 11(4): 515-528.

[7]Watson J. Prospects for hepatitis C virus therapeutics: levovirin and viramidine as improved derivatives of ribavirin [J]. Curr Opin Invest Drugst, 2002, 3(5): 680-683.

[8]Cozzolongo R, Cuppone R, Manghisi O G. The treatment of chronic hepatitis C not responding to interferon [J]. Curr Pharm Des, 2002, 8 (11): 967-969.

[9]Zilly M, Lingenauber C, Desch S, et al. Triple antiviral therapy for chronic hepatitis C with interferon-alpha, ribavirin and amantadine in nonresponders to interferon-alpha and ribavirin [J]. Eur J Med Res, 2002, 7 (4): 149-154.

[10] McHutchison J G, Patel K. Future therapy of hepatitis C [J]. Hepatology, 2002, 36 (5 Suppl 1): 245-252.

[11] Fischmann T O, Weber P C. Peptidic inhibitors of the hepatitis C virus serine protease within nonstructural protein [J]. Curr Pharm Des, 2002, 8 (28): 2533-2540.

[12] Narjes H, Yong C L, Steinmann G, et al. Tolerability and pharmaco kinetics of BILN 2061, a novel HCV serine protease inhibitor, after oral single doses of 5 to 2 400 mg in healthy male subjects [J]. Hepatology, 2002, 36 (Suppl4, Pt 2): 800-805.

[13] 陈湘红，陈鸿珊，郭巨涛，等. 酶联免疫吸附试验检测HCV NS3-4A蛋白酶活性[J]. 中国医学科学院学报，2000，22（3）：300-302.

[14] Myles D C. Recent advances in the discovery of small molecule therapies for HCV [J]. Curr Opin Drug Discov Dev, 2001, 4(4): 411-416.

[15] Imanishi T, Obika S. Down-regulation of a gene-expression by an antisense BNA oligonucleotide [J]. Nippon Yakurigaku Zasshi (Jpn), 2002, 120(2): 85-90.

[16] Krutzfeldt J, Rajewsky N , Braich R, et al. Silencing of microRNAs in vivo with‘antagomirs’[J]. Nature, 2005, 438(7086): 685-689.

[17] Catherine L J, MinKyung Y, Alissa M L et al. Modulation of hepatitis C virus RNA abundance by a liver-specific microRNA [J]. Science, 2005, 309(6): 1577-1581.

[18] Ilan E, Arazi J, Nussbaum O, et al. The hepatitis C virus (HCV)Trimera mouse: a model for evaluation of agents against HCV [J]. J Infect Dis, 2002, 185(11): 153-161.

抗病毒药物篇2

【关键词】抗乙肝病毒药物;活性成分；机理

乙型肝炎(HBV)是由乙型肝炎病毒引起的一种传染性肝脏疾病,具有传染性强,发病率较高等特点，是全球性的影响人类健康长寿的主要疾病之一。据统计,全球每年约有100万人死于乙肝病毒感染相关疾病。同时乙肝与肝硬化和原发性肝癌的发生也关系密切，所以降低乙肝病毒感染率、有效治疗慢性乙肝对人类生命健康有重大的意义。

1抗乙肝病毒药物

1.1核苷类药物新一代核苷类似物分嘧啶衍生物和嘌呤衍生物两大类,前者代表的有拉米夫定,后者有泛昔洛韦、喷昔洛韦化学名2’,3’-二脱氧-3’-硫代胞嘧啶,是治疗艾滋病的核苷类HIV逆转录酶抑制剂[1]。为1999年获得FDA正式批准使用的临床治疗乙肝病毒的新药,是一种有效的乙肝病毒DNA聚合酶和逆转录酶抑制剂,其三磷酸代谢物对乙肝病毒复制的链终止作用远远大于其作为三磷酸胞苷的竞争性抑制作用.其主要作用机制是抑制HBV聚合酶,从而抑制HBV的增殖,拉米夫定对HBVDNA的抑制作用及治疗HBV感染的短期疗效已得到肯定。

1.1.1泛昔洛韦(Famciclovir,FCV)

FCV是喷昔洛韦(Penciclovir,PCV)的6-脱氧衍生物的二乙基酰酯,生物利用度高，能抑制共价闭合环状DNA(cccDNA)的形成和加工,可有效抑制病毒的复制,可明显降低血清HBVDNA水平,促进肝功能的恢复。

1.1.2阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)

化学名9-{2-[(双特戊酰氧甲氧)磷酰甲氧]乙基}腺嘌呤,于2001年底完成了抗肝炎病毒的Ⅲ期临床试验,2002年美国FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。阿德福韦是腺嘌呤核苷类似物,同拉米夫定的作用类似,可以强有力地抑制乙肝病毒DNA复制,使HBVDNA的滴度迅速降低或转阴,据报告其有效率同拉米夫定接近或更高。有一项研究包含185例慢乙肝患者,随机采用阿德福韦酯或安慰剂进行治疗,连续48周,结果显示,阿德福韦酯能够使慢性乙肝患者出现显著的组织学、病毒学、生物化学改善,未发现任何阿德福韦耐受相关性HBV聚合酶突变；而且安全性与安慰剂相同。

1.2多糖类化合物

如香菇多糖、猪苓多糖、草分枝杆菌多糖及其它多糖:人参多糖,黄芪多糖,褐藻多糖,云芝多糖,冬虫夏草多糖脂质体等。多糖类化合物大多具有免疫调节作用,能增强患者的体液免疫和细胞免疫,打破慢性乙肝患者免疫耐受状态,有利于病毒的清除和抗2HBs,抗2HBe的产生,促进HBsAg滴度降低和阴转,抑制乙肝病毒复制,同时,多糖类化合物对肝细胞具有保护和促进细胞再生作用[2]。

1.3胸腺肽

作为免疫调节剂,胸腺肽可增强机体干扰素及白介素―2的分泌,增强CTL细胞的功能,但通常认为其对HBV的直接抑制作用较弱。胸腺肽的治疗适应证与α干扰素相似,但其单药抗病毒疗效较α干扰素及拉米夫定差。但改善症状作用较好[3]。

1.4干扰素

a干扰素是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质,是被FDA最早批准的用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物；是目前公认的治疗慢性乙型肝炎的首选药物,但其疗效仅可使25%～40%的病例获得有效应答。其作用机制包括两条途径:直接抗病毒作用和免疫调节作用。干扰素与细胞的特异性受体作用后,引起细胞内一系列变化,产生一种特异性因子,和细胞内抗病毒蛋白的基因抑制物相结合,解除抑制,激活抗病毒蛋白基因,产生抗病毒蛋白。而INF2α可以通过激发细胞内腺苷酸激酶而抑制乙肝病毒蛋白质的合成,并具有重要的免疫调节作用。它通过增强自然杀伤细胞的活性,及提升对被感染细胞的识别能力,从而促进细胞溶解和病毒清除。干扰素价格较贵,使用不方便,不常作为肠胃用药，类似感冒症状的副作用和血小板减少,肌肉疼痛,发烧,暂时性脱发等的副作用也限制着其临床应用效果。目前临床上已采用重组干扰素,以及干扰素与其它抗病毒药物结合疗法进行临床治疗乙肝病毒感染试验。

2展望及前景

目前慢性乙肝及其相关进展性疾病患者在抗病毒治疗过程中，还面临着耐药性这一难以克服的“绊脚石”。耐药在治疗的任何阶段都有可能发生。所以要着眼于乙肝病毒循环复制机理,控制乙肝病毒的复制,清除体内乙肝病毒,抑制病毒突变株的产生。避免停药后的“反跳”症状仍是今后药物化学研究者摸索研究的方向。尽可能地长期抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

因此，加强开发强肝、保肝的抗病毒的新药及研究药理与应用,将为提高人民健康水平,防治肝病作出新的贡献。

参考文献

[1]Blair Jarvis and Diana Faulds. A review of its therapeutic po2tential in chronic hepatitis B. Drugs , 1999 , 58 (1) : 101～141

抗病毒药物篇3

普通干扰素a-2b对于非亚裔乙肝患者疗效较好，使用半年后，乙肝病毒DNA转阴率大约为40％左右，发生乙肝病毒e抗原/e抗体血清学转换率大约为18％，一旦获得血清学转换后，巩固时间较长，不易复发。

聚乙二醇干扰素a-2a疗效优于普通干扰素，聚乙二醇干扰素a-2a治疗乙肝是目前国内外均比较认可的药物之一，该药疗程为6～12个月，大约有65％的患者出现乙肝病毒DNA转阴，其中，出现乙肝病毒e抗原/e抗体的血清学转换者约占50％，个别病例发生了乙肝病毒表面抗原转阴，患者一旦获得应答，疗效持续时间较长，但是该药药费昂贵，难以普遍推广使用。

干扰素治疗亚裔人种的乙肝患者疗效远不如非亚裔人种，这是因为亚裔人种的乙肝患者多数是由围生期垂直传播而来，乙肝病毒在体内长期存在，但是肝功却趋于正常，血清乙肝病毒DNA载量较高，感染30～40年后才发生乙肝病毒e抗原/e抗体血清学转换，感染40年后易发展为肝硬化和肝癌。随访研究表明，这些患者用干扰素治疗后，即使出现乙肝病毒e抗原/e抗体血清学转换，仍有91％患者的血清中用PCR可测到乙肝病毒DNA，其肝硬化和肝癌的发病率仍较高。

拉米夫定 在我国使用已超过7年时间，累计治疗病例数超过10万人次，该药抑制乙肝病毒速度较快，一般80％以上的患者使用该药2个月以内可以出现乙肝病毒DNA载量明显下降，1年时乙肝病毒DNA阴转率达到60％左右，但是乙肝病毒，DNA转阴之后，发生乙肝病毒e-抗原/e抗体的血清学转换比较困难，1年转换率只有39％左右，继续服用拉米夫定，有可能引起病毒变异而发生耐药现象，发生变异的现象主要为YMDD、YIDD和YVDD突变，病毒变异可能导致抗病毒治疗失败和恶化，发生变异的病例数以每年15％～25％的速度递增，因此，目前拉米夫定已经退出美国最新修订的乙肝治疗规范一线选择药物，比较推荐恩替卡韦和阿德福韦，理由是这两种药物长期使用，不易发生病毒变异，疗效较为持久。

恩替卡韦　抑制乙肝病毒速度最快，早期应答率高达90％以上，接受治疗的患者多数获得乙肝病毒DNA转阴，使用该药2年内没有发生病毒变异现象，使用3年后约有2％的患者发生病毒变异。从病毒的抑制速度和效力来看，恩替卡韦最为有效，但是恩替卡韦正式上市使用时间较短，尚难以证实该药的长期效应。在已经使用的患者中发现乙肝病毒DNA的阴转率相当高，但是发生乙肝病毒e抗原/e抗体的血清学转换比较困难。这就表明服用该药需要长期持久，这样药物的费用自然成为一个问题，许多患者无力支付高昂的药费。

抗病毒药物篇4

张先生是某公司销售部经理，患有慢性乙肝10余年。去年5月，张先生体检发现，ALT(谷丙转氨酶)85单位／升，HBV DNA7.5×108拷贝／毫升。他听说派罗欣的e抗原血清转换率较高，就要求医生给他使用该药。一年疗程结束后，张先生花了7万余元，但检查结果表明自己仍为“大三阳”，HBVDNA仍阳性，他心中很郁闷。一次偶然的机会，张先生遇到了同样患有慢性乙肝的王先生。王先生HBV DNA 6×106拷贝／毫升，ALT300单位／升，用拉米夫定治疗2年后，乏力感消失，食欲恢复正常，检查结果显示HBV DNA转阴，“大三阳”转为“小三阳”，仅花了1万多元。为什么自己跟人家治疗的效果、费用差别这么大?张先生十分不解。

在医疗实践中，许多患者和张先生一样，只看HBV DNA滴度高低，而忽略了ALT的高低。王先生使用拉米夫定前，ALT为正常值上限的6倍，说明当时体内清除乙肝病毒的免疫反应强烈，因而抗病毒疗效较好。在体内清除乙肝病毒免疫反应强势时，外来的抗病毒药物才能有较强的抗病毒作用，因而王先生抗病毒效果明显。而张先生虽然用了e抗原血清转换率较高的派罗欣，但抗病毒前ALT低于正常值上限的2倍，体内免疫清除能力较低，即使使用价格昂贵的抗病毒药物，疗效也不尽人意。

何时需抗病毒治疗

究竟什么情况下应该进行抗病毒治疗呢?根据我国制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，对慢性乙肝的抗病毒适应证做了如下建议：①HBV DNA≥105拷贝／毫升(e抗原阴性者为≥104②ALT≥正常值上限的2倍(如用干扰素，ALT应

不需抗病毒治疗的人

对达不到上述治疗适应证者，应每3～6个月随访一次肝功能、HBVDNA、甲胎蛋白和B超等，必要时行肝穿刺检查，尤其40岁以上的患者行肝穿刺更为必要。免疫耐受期和非活动性乙肝病毒表面抗原携带者，即使HBV DNA阳性也不需抗病毒治疗。要取得较佳的抗病毒疗效，慢性乙肝病人必须把握好抗病毒时机。

选好抗病毒药物

在医疗实践中，用什么样的抗病毒药物治疗乙肝，病情不同，选择也不一样。目前治疗慢性乙肝的抗病毒药物主要为两类。一类为干扰素，分为普通a干扰素和长效干扰素，后者又包括聚乙二醇(PEG)干扰素a-2a(商品名派罗欣)、聚乙二醇(PEG)干扰素a-2b(商品名佩乐能)；另一类为核苷(酸)类似物，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定。无论e抗原是阳性还是阴性，只要符合抗病毒治疗适应证，以上两大类抗病毒药物皆可使用。

建议用干扰素

1　如无使用干扰素的禁忌证，可首选干扰素治疗，尤为非母婴传播、ALT在正常值上限的5倍左右者，疗效更佳。干扰素不但有抗病毒作用，还有免疫调节作用，e抗原血清转换率也较高(聚乙二醇干扰素较普通a干扰素的e抗原血清转换率更高，e抗原血清转换是乙肝病情稳定的标志)。但干扰素需注射用药有感冒样症状和白细胞降低等不良反应。

2　年轻人或急于生育者也可选择干扰素治疗，因其不但e抗原血清转换率高，而且疗程相对稳定，一旦疗程结束即可正常工作。

建议用核苷(酸)类似物

1　对使用干扰素有禁忌证、干扰素治疗失败者或年龄较大者，应选用核苷(酸)类似物。

2　伴发肝硬化者宜选用核苷(酸)类似物。代偿性肝硬化患者，最好用核苷(酸)类似物治疗，考虑到长期治疗需要，推荐使用耐药率低的恩替卡韦，但拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定也可使用，如拉米夫定和替比夫定发生耐药，可以阿德福韦酯与以上二者之～联合使用。因干扰素有导致肝功能失代偿等并发症的可能，所以需十分慎重，如认为有必要使用干扰素，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。失代偿性肝硬化患者，忌用干扰素，否则可导致肝衰竭，可选择阿德福韦酯或恩替卡韦，或参考代偿性肝硬化用药原则。

抗病毒药物篇5

精神药物是主要作用于中枢神经系统、影响精神活动的药物。而精神病治疗药分抗精神病药物、抗抑郁药、抗躁狂药和抗焦虑药等几大类。抗精神药物是治疗精神病性症状的药物，又称神经阻滞剂或强安定剂、抗精神病药物中毒往往与用药剂量偏大有关，但也可发生于一般治疗剂量时。其临床表现：早期呈嗜睡状态，表情淡漠、缄默少动或兴奋不安、无力、眩晕、恶心、呕吐、心悸、血压轻度下降、尿潴留、共济失调、震颤、肌张力增高等;有的可有急性锥体外系反应，如静坐不能、动眼危象和角弓反张等。严重中毒时，呈昏迷状态，腱反射消失、呼吸困难、体温升高达40℃，大汗淋漓、脱水、血压下降、周围循环衰竭，有的可有癫痫发作，呼吸抑制，体温降低、血压持续下降、四肢远端冰冷、皮肤苍白或发绀、尿量减少，进一步可有肾衰、酸碱平衡失调和电解质紊乱、心肌损害和肝功能损害而导致死亡。通过近几年对多例中毒患者的抢救及护理，针对不同病人病情特征，对症处理，加强对此类病人的护理，提出几点急救原则及护理措施，以及应用抗精神药物治疗中如何做好护理。

1 急救原则

一旦发生应立即停药，防止毒物继续吸收，排毒解毒，对症处理，维持生理功能，预防并发症。

2 急救及护理措施

(1)应将病人安置在单间病室，设专人护理，加强基础护理。立即停止服用抗精神病药物，遵医嘱给予洗胃、吸附与导泻。(2)严密观察生命体征的变化和意识障碍的程度，针对不同症状对症处置，注意观察药物治疗作用与不良反应。(3)遵医嘱给予利尿、解毒保肝药物静脉滴注，必然时给予留置导尿。(4)低血压的处理：补液，纠正血容量不足，若血压仍未回升，可给予升压药，禁用盐酸肾上腺素。(5)中毒引起的高热应用一般的解热药多不见效，应给予物理降温，体温在36℃以下时应注意保暖，使用热水袋时防烫伤，保持床铺干燥、平整和清洁，定时翻身，防褥疮发生。(6)保持呼吸道通畅，做好口腔护理，随时吸痰，间歇或持续吸氧，做好二便护理，预防并发症。(7)意识不清病人应注意维持水、电解质、能量代谢平衡，给予鼻饲饮食，保证营养的摄入。昏迷病人给予抗感染治疗，可用抗生素和肾上腺素以控制或预防感染。(8)若有兴奋不安躁动者，必要时给予保护性约束，防止跌伤、坠床等意外发生。(9)因抗精神病药物可降低大脑皮质抽搐阈值，故易发生癫痫大发作或持续癫痫发作，应密切观察病情变化，及时发现发作先兆，尽早采取防范措施，为防止癫痫大发作或持续癫痫发作造成骨折、窒息或舌咬伤。发作时首先保持呼吸道通畅，病人原处平卧，松解衣领和裤带，迅速将牙垫或压舌板放入口腔内上下臼齿之间，并用手托起下颌，在胸背部及腰部各置一薄枕，适度保护四肢关节，给氧，随时吸痰。遵医嘱肌注或静滴安定，密切观察详细记录抽搐发作的频度、每次发作持续时间和间歇时间，注意脉搏、呼吸、血压、瞳孔及意识的变化，保护肢体，防损伤，做好基础护理，加强皮肤、口腔、二便护理，及时作特别护理记录，落实各项安全护理、躯体生活护理。同时保护好静脉通道，以利抢救，做好各种记录，认真交接病情。(10)在中毒症状缓解后，仍需密切观察48～72h，以防再次发生虚脱和昏迷，嘱病人多卧床休息，避免过早下床，防止血压下降发生虚脱。

3 抗精神病药物治疗中的护理

抗精神药物的副作用较多，且有些药物的治疗量与中毒量较接近，作为护士必须了解药物的性能，中毒的临床表现及应急处理的能力，坚持执行服药制度，并做好心理护理工作。

3.1 认真执行服药制度，确保治疗效果 精神病人由于自知力缺失，不承认有病而拒绝服药，或由于诸多原因对服药持消极态度,出现拒药、藏药等行为。故服药时应做好三查八对：三查，取药时查、摆药时查、放回药时查;八对，床号、姓名、药名、剂量、浓度、用法、时间、病人面貌。做好拒药病人的说服解释工作，服药后认真检查病人手、口、杯，防止病人藏药，影响治疗或发生意外，注意观察病人服药后的反应，如有不良反应，及时交班并报告医生处理。

3.2 掌握药物治疗相关知识，严密观察病情变化 护士应掌握常用药物的开始剂量、增加幅度、治疗剂量、中毒剂量等有关知识;必须熟悉药物的基本知识及其副作用的临床表现和护理，认真观察治疗后的反应，及时处理各种不良反应，确保用药安全。

3.3 加强药物治疗中的基础护理

3.3.1 做好饮食护理 对兴奋和抑郁病人，应督促进食，保证营养摄入。吞咽困难是常见的副反应，进食时要细嚼慢咽，必要时鼻饲或静脉营养。

3.3.2 做好二便护理 便秘和尿潴留也是常见的副反应，应鼓励病人多活动，多饮水，多食含纤维素丰富的蔬菜和水果，养成定期排便习惯，或给予缓泻剂;尿潴留时，应采取各种方式，诱导病人主动排尿，必要时给予导尿，并做解释以消除病人紧张不安的情绪。

3.3.3 做好皮肤护理 部分病人服药后出现皮肤反应，如皮疹样、荨麻疹样、湿疹样病灶，皮色素沉着，多发于春末夏初季节，常见于皮肤暴露部位，应保持皮肤清洁，保持头发、手、脚、面部的清洁，卧床病人应勤换内衣，床铺平整，定时更换体位，严防褥疮发生。

3.3.4 协助病人料理好个人卫生 恶性症候群、锥体外系反应者，大多行动不便，生活自理能力下降或丧失，应协助病人料理好个人卫生，防止跌伤、坠床等意外发生。

抗病毒药物篇6

1材料与方法

1.1资料来源在我科进行免费抗病毒治疗的普洱市或常住普洱市的,完成国家艾滋病抗病毒药物治疗数据库提供的《治疗随访表》的HIV/AIDS病人共90人。其中男性60人,女性30人,平均年龄(30.5±3.3)岁。传播途径以性传播为主60人,其次静脉吸毒20人,不明传播途径10人。

1.2抗病毒治疗的方案(1)组合方案主要有:1司他夫定(D4T)+拉米夫定(3TC)+依菲韦伦(EFV);2司他夫定(D4T)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP);3司他夫定(D4T)+拉米夫定(3TC)+茚地那韦(EFV);4齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+依菲韦伦(EFV);5齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+茚地那韦(IDV),6齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP。

1.3治疗标准和疗效观察入选标准严格按国家免费艾滋病抗病毒药物治疗标准(1)执行;用药前对病人进行用药的依从教育;用药期间分别于半个月1236个月,以后每半年一次定期检测血常规,肝功能,血生化,血淀粉酶,CD4+T淋巴细胞,HIV病毒载量。

2结果

2.1治疗效果81例病人治疗后CD4+T淋巴细胞增高,平均增高(127.38±41.81)个/UI。治疗2年以上者,CD4+T淋巴细胞平均升高(282±77.45)个/UI。病人接受抗病毒治疗后6个月病毒载量变化不明显,12个月后效果明显,其中59人(66%)治疗24个月后效果非常显著(P

2.2机会性感染的发生率90例AIDS病人治疗前3个月和治疗后6个年月内发生各种机会性感染的占56%(50/90),以卡氏肺孢子囊虫肺炎(PCP)和肺结核居多;治疗一年后,机会性感染明显减少,只有7%6/90发生。

2.3生存状况和生活质量的改善90例病人治疗前有40例(占44%)不能从事体力劳动。经抗机会性感染和抗病毒治疗后,目前能从事轻体力劳动者60人(占67%),从事中重体力劳动者20人(占22%),大部分病人至今病情稳定,只有5例死亡。

2.4抗病毒治疗后副作用情况90例AIDS病人服药后有副反应的71例(占79%)。其中:恶心,腹泻30例(占33%),皮疹25例(占28%),外周神经炎16例(占18%),肝功能异常14例(占16%),贫血8例(占59%),头痛14例(占16%)。有些患者同时出现2种或2种以上副反应。大部分病人3个月后毒副反应基本消失,病情稳定。

3讨论

抗反转录病毒治疗(ART),是近年来艾滋病研究的重大进展,西方国家采用ART治疗后,艾滋病人的生存状况得到根本改善,ART能最大程度地减少病毒载量并将其维持在检测不到的水平,使病人维持或重建免疫功能,延长生命并提高生活质量。

抗病毒药物篇7

【关键词】 尿毒症；抗菌药物；脑病；血液透析

慢性尿毒症是一种炎性反应状态，需要长期进行替代治疗，患者由于营养不良、免疫功能低下等，易患感染，使用抗菌药物的机会很大。由于尿毒症患者肾脏的排泄功能降低，致使药物半衰期延长，易造成药物蓄积，会导致尿毒症抗生素脑病，产生严重的不良反应，因此正确认识和处理抗生素脑病非常重要，我院2008～2011年共有26例尿毒症患者因应用抗菌药物导致脑病，现总结分析如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 26例患者均为住院血液透析的患者，其中男15例，女11例，平均年龄55.8岁，均符合慢性肾衰尿毒症的诊断标准。血液透析时间3个月至5年，平均3.1年。呼吸道感染病例18例，尿路感染病例5例，肠道感染病例2例，中心静脉导管感染合并败血症1例。其中使用头孢他啶针12例，剂量4.0/d，2次/d，头孢吡肟针6例，剂量4.0/d，2次/d，头孢哌酮舒巴坦针5例，剂量4.0/d，2次/d，左氧氟沙星针3例，剂量0.4/d，2次/d，本组在使用2～8 d后出现精神神经症状：如肌肉震颤、肢体不自主运动、幻听、幻视、兴奋、烦躁、神志恍惚、抽搐、昏迷等。辅助检查除有感染征象、肾功能衰竭表现外，无特异性表现，经头颅CT/MRI排除脑血管意外、脑部肿瘤及其他脑病。

1.2 治疗与转归 所有患者发现神经精神症状后，立即停用原抗感染药物，换用广谱青霉素或其他抗菌药物，给予对症及支持治疗，加强血液透析，部分行血液灌流，上述症状在2～4 d后缓解或消失，无后遗症。

2 讨论

尿毒症是由于急性或慢性肾功能不全发展到严重阶段时，由于代谢物蓄积和水、电解质、酸碱平衡紊乱及内分泌异常而出现一系列自体中毒症状的总称，可有多系统临床表现。

慢性尿毒症患者，因肾脏几乎全部纤维化，导致肾脏功能丧失，肾小球滤过率大大降低，导致药物堆积而发生中枢神经系统不良反应[1]。

尿毒症抗生素脑病是尿毒症患者抗生素在血液中浓度过高进入神经中枢，干扰正常神经递质r—氨基丁酸活性，或减少其合成，抑制了中枢神经递质氨基酸的合成和运输，使静息膜电位降低，从而导致精神异常、惊厥、昏迷等中枢神经系统毒性反应。其病因主要是由于尿毒症患者内生肌酐清除率下降，致某些抗生素药物排泄减慢，不能及时清除，造成药物的大量蓄积；其次是尿毒症患者多存在营养不良、低蛋白血症，影响药物的血浆蛋白结合率，致使游离血药浓度增高；最后是尿毒症患者由于各种代谢毒物的影响，血脑屏障和脑的通透性受损，致使脑脊液内血药浓度上升；上述因素最终导致抗生素在中枢神经系统内蓄积，出现一系列神经精神症状。

尿毒症患者常合并多种疾病，在使用抗菌药物的过程中出现神经精神症状时要高度重视，及时排除其他疾病，尤其是透析患者注意排除失衡综合征、透析不充分等。针对尿毒症抗生素脑病，预防措施及治疗最为关键的是正确诊断和及时停药，一旦出现中枢神经系统症状，应考虑到抗菌药物引起脑病的可能，注意除外脑血管意外、高血压脑病、高血糖、低血糖、低血钠、高血钾、低血钙及其他因素所致的脑病。防治中还要注意以下几点：①尿毒症患者应用抗菌药物时应注意调整用量，尤其是老年患者，注意减量使用。②掌握药物在肾功能不全及肾脏替代治疗时的代谢规律，有助于临床上合理用药和实施个体化治疗方案，从而降低药物的毒性反应，获得最大疗效，要明确药物的特性、代谢方式、排泄途径、半衰期及透析对药物的清除速度，既要考虑透析对药物浓度的影响，也要考虑患者的肾功能，争取合理应用，有条件的可监测血药浓度[2]。③严密观察病情，明确精神异常的病因，注意神经系统查体，完善血糖、电解质、肝功能、血气分析、脑电图、头颅CT/MRI等检查。④治疗上要及时停用或换用抗感染药物，给予有效的血液净化治疗，依据药物特性，选用不同的透析方式，如血液透析适用于水溶性，分子量小，分布容积小以及蛋白质结合率低的药物、毒物的清除，而血液灌流器因其有大孔的高分子聚合树脂及活性炭具有强大的吸附作用，对分子量大，脂溶性以及与脂蛋白结合率高的药物亦有好的清除效果。⑤加强对症及支持治疗，发生抽搐、惊厥的可肌肉注射或静脉应用地西泮针，兴奋、躁动的可用氟哌啶醇针肌肉注射。

总之，尿毒症患者在应用抗菌药物时，要严格掌握用药原则和药代动力学变化，必要时进行血药浓度监测，根据患者的肾功能及透析频率，调整用药剂量和给药间歇[3]，密切观察有无中枢神经系统不良反应。

参 考 文 献

[1] 王海燕.肾脏病学.北京：人民卫生出版社，1996：1700—1711.

抗病毒药物篇8

关键词：乙型肝炎病毒;拉米夫定;耐药机制；综合疗法；核苷类似物

 

拉米夫定作为抗乙型肝炎病毒(HBV)的一线药物已广泛应用于临床，但随着临床的长期应用，HBV变异的问题越来越突出地暴露出来。本文就其作用机制、耐药变异及临床对策等方面问题进行阐述。 

 

1 拉米夫定的药物作用机制 

 

拉米夫定主要通过抑制HBV-DNA多聚酶达到抑制HBV-DNA复制的作用。拉米夫定在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酸盐(L-TP),并以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中,与胞苷酸竞争性掺入HBV-DNA链的合成,导致DNA链合成中止。在乙肝病毒的复制过程中,前基因组RNA作为模板逆转录全长的HBV-DNA负股,这一步与逆转录病毒类似。拉米夫定同时也是逆转录酶抑制剂,能有效阻止病毒核酸的合成。在慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期,拉米夫定抗病毒治疗同时,还可以抑制肝纤维化和改善肝功能[1],多层面改善慢性乙型肝炎患者的肝组织,减少肝硬化和肝癌的发生[2,3]。但是,拉米夫定对细胞核内HBV的cccDNA没有作用,故难以彻底消除HBV,当停药后,核内cccDNA又继续进行复制,因而需长期用药治疗。 

 

2 乙型肝炎病毒对拉米夫定的耐药机制 

 

2.1 HBV对核苷(酸)类似物耐药的分子生物学基础 

在人体内HBV的复制很快,每天可产生1012～1013个新的病毒颗粒,在HBV复制周期中涉及逆转录环节,而HBV的逆转录酶缺乏校正功能,因此,在HBV每一个复制周期中,HBV变异率也较高,每个碱基的错配概率约10-50,故HBV变异较为常见,变异率比其它DNA病毒大约要高10倍左右。 

2.2 HBV 耐药的类型 

2.2.1 基因耐药(genotypic resistance),指HBV基因组某些位点发生变异而导致耐药。这种变异与耐药性有直接因果关系,通过检测特异性变异位点的核苷酸序列可推断HBV耐药性。 

2.2.2 表型耐药(phenotyaic resistance)，即用体外细胞培养方式,直接测定某种药物对HBV的抑制作用。通常以抑制病毒复制率达50％以上(IC50)所需的药物浓度来评估其敏感性。IC50升高<5倍者仍被认为敏感,升高5~10倍为部分耐药,>10倍为耐药。 

2.2.3 临床耐药(clinical resistance)是指临床出现病毒复制不能被抑制,或HBV复制一度被抑制后又出现HBV-DNA反跳,同时伴有丙氨酸转氨酶(ALT)升高。如血清HBV-DNA转阴后出现HBV-DNA反跳。

2.3 HBV耐药的机制 

LMV等核苷(酸)类似物的作用靶点是HBV的带有逆转录酶活性的DNA聚合酶,该酶由P基因编码,当P基因自然发生变异或在药物的压力下发生变异,引起DNA聚合酶空间结构改变时,LMV的抑制作用丧失或减弱,出现病毒耐药。最常见的HBV耐药变异发生在其DNA聚合酶的YMDD(酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)基序上。Bartho lom ew 等[4]检测了与拉米夫定长期应用相关的DNA 变异。他们发现了YMDD主型区发生耐药的点突变通常有两种形式。一种为第741位鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代(GT),其编码的550位的蛋氨酸变为异亮氨酸(YMDDY IDD); 另一种为第739位腺嘌呤被鸟嘌呤取代(A G), 其编码的550位的蛋氨酸变为颉氨酸(YMDDYVDD)。这两种变异均导致了拉米夫定与多聚酶亲和力的下降或消失。YIDD和YVDD变异所诱导的HBV耐药已得到较多体内外实验的证实。 

 

3 发生变异后的治疗对策

由于停用拉米夫定会造成野毒株再现,有加重甚至使病情恶化的危险,因此继续应用拉米夫定是比较慎重的行为。我国拉米夫定临床应用专家指导小组的指导意见为:若AT<2ULN,临床情况良好,ALT<5ULN,无黄疸,可严密监视下继续用药;若ALT>5ULN,伴出现TB>85.5mmol/L,A<35.0g/L,PTA<60%,出现明显失代偿的临床表现,HBV-DNA高于治疗前水平,应停止拉米夫定治疗。将来,联合治疗可能会成为较为普遍的治疗方式，具体来讲，对于已经产生拉米夫定耐药的患者,可加用阿德福韦治疗，要比单用阿德福韦好，也可换成恩替卡韦治疗,但有产生恩替卡韦耐药的危险性，也可加用替诺福韦。对于阿德福韦耐药的患者,可加用拉米夫定治疗,此种治疗可能优于拉米夫定单用;对于未出现过拉米夫定耐药者,也可换成恩替卡韦治疗。 

总之，LAM使不适合IFN2α治疗HBV的患者有了第2治疗选择，不良反应轻、治疗方便是其优点。但其耐药性的产生是影响其应用的重要缺陷,如何减少耐药、避免耐药是研究重点。而新型的核苷类似物等抗病毒药物的应用提供了新的可行性治疗措施，几种核苷类药物或核苷类药物与其它药物(如免疫调节剂)的联合或序贯治疗HBV感染,是今后防止耐药、提高疗效的重要研究方向之一。 

 

参考文献： 

［1］ 林向飞,林秀英,韩清锡.拉米夫定对慢性乙型肝炎肝硬化患者的疗效观察［J］.中华肝脏病杂志,2002,10(4):304. 

［2］ 金荣华,郎振为,姚光弼.慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗后肝组织学的改变［J］.中华肝脏病杂志,2003,11(9):555-557. 

抗病毒药物篇9

【关键词】 儿童病毒性呼吸道感染；抗病毒药物；临床疗效；安全性分析

儿童病毒性呼吸道感染在临床上是一种并不罕见的呼吸道疾病，由于儿童免疫力较低，容易发病且发病率较高，在儿科疾病中居于首位，如果得不到及时的治疗甚至会死亡[13]。因此该疾病受到越来越多儿科专家们的关注，将该疾病作为重点研究课题。广东省惠州市第一人民医院儿科2011年4月10日2012年12月10日接收70例儿童病毒性呼吸道感染患者，现报告研究分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院儿科2011年4月10日2012年12月10日接收70例儿童病毒性呼吸道感染患者，随机分为抗病毒中药组（A）和抗病毒西药组（B），每组各35例。男37例，女33例，年龄2～11岁，平均（5.8±0.6）岁，病毒感染类型：流行性感冒病毒25例，呼吸道合胞病毒18例，副流感病毒13例，腺病毒14例。所有患者经过临床诊断和实验室检查项目均确诊为病毒性呼吸道感染。两组患者的性别、年龄、病毒感染类型等均无显著性差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 A组服用午时茶颗粒剂量：1～4岁，1/4袋，4～7岁，1/3袋，7～12岁，1/2袋，均2次/d（北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂生产，12 g/袋，生产批号：20110322），B组服用利巴韦林颗粒，15～20 mg/（kg·d）（四川百利药业有限责任公司生产，50 mg/袋，生产批号20110123），服用疗程均为3 d。

1.3 疗效评价[4] （1）观察两组服用抗毒药物后的临床疗效，包括治愈率、显效率、无效率和总有效率；（2）评价两组服用药物后的安全性，安全性评价标准包括1级，2级，3级，4级。

3 讨论

儿童病毒性呼吸道感染严重威胁着儿童患者的身体健康，该病在全球范围内是引起儿童高发病率和高死亡率的主要因素，已成为不容忽视的疾病[5]。该疾病不仅给儿童患者带来了痛苦，也增加了家长焦虑不安的心情，也给家庭带来了经济压力和心理压力。由此可见，及时治疗和选择治疗方案是该疾病的关键方法。

发生呼吸道感染的病毒较多，最常见的7种病毒有流行性感冒病毒、博卡病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠状病毒、腺病毒、人偏肺病毒。而儿童最为容易感染的两种病毒为流行性感冒病毒和呼吸道合胞病毒。数十年来，随着医药科技的不断发展，抗病毒药物发展的非常迅速，可以作为临床选择的药物较多，医生经常使用的经典药物包括利巴韦林和更昔洛韦且临床报道也较多。抗病毒药物还包括阿昔洛韦、干扰素、抗生素、金刚烷胺和金刚乙胺、扎那米韦等，均可用于治疗儿童病毒性呼吸道感染。

有报道研究资料表明，中药更适合治疗儿童病毒性呼吸道感染，由于它的优势在于安全性高，不良反应少，临床疗效高。其中临床报道较多的中药主要包括午时茶颗粒、橘红痰咳液、小儿感冒颗粒等。另外，中药敷贴疗法成为中医疗法的新方法。目前中药及其复方制剂治疗儿童病毒性呼吸道感染的机制尚不明确，但主要存在两种学说，一种学说认为中药可以阻断病毒繁殖、复制的过程，即直接抑制病毒作用，另一种学说认为中药可以提高免疫力，改善免疫球蛋白的水平，即间接抑制病毒过程。中药的特点是强调辨证，不仅可以起到治疗作用，还可以改善机体免疫力，具有双重作用，这也是本质上与西药不同的最大区别。

本研究课题表明，抗毒中药组的临床疗效与抗毒西药组相比差异显著（P0.05）。综上所述，中药抗毒药物治疗儿童病毒性呼吸道感染不失为一种理想的方法，疗效好且安全性高，不良反应少，尤其适用于儿童，是儿童患者值得选择的优良方案。

参 考 文 献

[1] 胡晓贞，颜乾麟.青英颗粒治疗急性上呼吸道感染临床观察.上海中医药大学学报，2007，21（4）：4244.

[2] 胡思源，刘虹，贺爱燕，等.豉翘清热颗粒治疗风热感冒挟滞证的临床研究.天津中医药，2008，25（2）：103104.

[3] KhetsurianiN，KazerouniHN，ErdmanDD，etal. Prevalenee of viral respiratory tract Infect in children with asthma.AllergyClinInununol，2007，119（2）：314321.

抗病毒药物篇10

[关键词] 艾滋病；奈韦拉平；肝损害；抗逆转录病毒治疗

[中图分类号] R978.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）04（a）-0034-02

艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的一种传染病，据我国卫生部统计，截至2012年10月底，存活的艾滋病病毒感染者和病人约38万人，艾滋病病人49万人。我国自2003年开始推广免费的HAART治疗中，部分以奈韦拉平联合其他核苷类药物作为初始治疗的首选用药[1]，奈韦拉平是人类免疫缺陷病毒I型的非核苷类逆转酶抑制剂，临床上与其它的逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染。该药最常见的不良反应，是皮疹及肝功能损害，最严重的药物不良反应是Stevens-Johnson综合征[2-3]，毒性表皮坏死溶解[4]，重症肝炎/肝衰竭和过敏反应，其特征为皮疹，伴全身症状，如发热、关节痛、肌痛和淋巴结病变，以及内脏损害，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏症和肾功能损害。初始8周的治疗是很关键的阶段。该研究观察奈韦拉平使用后出现不良反应与CD4+计数之间的关系探讨，有助于指导临床合理用药，具有重大意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

170例艾滋病患者的初治，患者已经排除了合并丙型病毒性肝炎和乙型病毒性肝炎，以及脂肪肝和酒精性肝炎。服用齐多夫定+拉米夫定+奈韦拉平或替诺福韦+拉米夫定+奈韦拉平或司他夫定+拉米夫定+奈韦拉平方案里都有NVP，CD4+细胞计数均

1.2 监测方法

CD4+淋巴细胞计数监测采用FACSCanto流式细胞仪。肝功能检查是西门子生化免疫流水线（ADVIA2400）。

1.3 治疗方法

两组初治患者使用以下方案：齐多夫定+拉米夫定+奈韦拉平或司他夫定+拉米夫定+奈韦拉平或替诺福韦+拉米夫定+奈韦拉平，每组方案中均有使用奈韦拉平抗病毒治疗，总共270例，其中A组85例，B组85例。在最初治疗的14 d为导入期。每天口服奈韦拉平（200 mg/片）联合其他抗病毒药物，14 d后奈韦拉平剂量为200 mg/次，2次/d，。若患者在导入期14 d内，200 mg/d时出现皮疹或肝损害一级，维持原方案不变，则该患者的用药剂量不增加直至皮疹消失，肝功能正常。若患者在导入期14 d内未发生皮疹或肝损害，则增加奈韦拉平剂量至治疗量，即200 mg 2次/d。

1.4 观察指标

所有患者在服药后14 d、1个月、2个月，3个月、均随访检测皮疹发生与肝损害情况。

1.5 皮疹和肝损害的处理

1级和2级皮疹服用氯雷他定等抗组胺药，3级以上皮疹立即停用奈韦拉平并更改为依非韦伦或洛匹那韦/利托那韦 。肝功能异常者增加护肝药，如1个月后ALT或AST仍然高于正常值则停用奈韦拉平，暂不更换新的药物。

2 结果

2.1 CD4+T淋巴细胞计数

表1 奈韦拉平初次治疗CD4细胞计数水平与皮疹出现的关系

注：两组比较P

3 讨论

在高效价抗逆转录治疗（HAART）中通常会出现肝损害，但以奈韦拉平方案治疗出现最多。在奈韦拉平的不良反应中，皮疹等发生率最高，其次为肝功能异常，该组病人A组皮疹和肝损害发生明显与CD4+细胞计数有关，CD4+细胞计数≥200个/μL组的不良反应发生率显著比CD4+细胞计数

早在2003年就有研究NVP皮疹的发生机制[5]，这可能与NVP代谢过程中产物的中间代谢物12-羟基化-NVP，作为抗原物质激活CD4+T淋巴细胞介导的免疫反应有关。因此，一定程度上CD4+T淋巴细胞的减少，对皮疹的发生具有保护作用。

NVP主要通过肝脏细胞色素氧化酶代谢，药物经细胞色素氧化酶代谢产生的毒性中间产物，可以通过直接损害，诱发免疫反应而引起肝细胞损害[6]，因此，一定程度上CD4+T淋巴细胞的减少，对肝损害的发生具有保护作用。

4 结论

虽然奈韦拉平的不良反应发生率较高，但多数患者通过临床积极治疗可得到缓解，如果在选择HAART治疗前，根据CD4+细胞水平，选择合理方案，可以减少奈韦拉平引起的不良反应。主要是皮疹以及肝损害。所以在CD4+细胞计数≥200个/μL所水平，应避免选用奈韦拉平的抗病毒方案。根据该试验结果，可对患者用药进行指导，及早发现药物的不良反应并采取合理的应对措施[5]，对于严重皮疹和肝功能损害应尽早停药，保证用药安全，减少并发症[6]。

[参考文献]

[1] 张福杰.国家免费制止并抗病毒药物治疗手册[M].3版.北京：人民卫生出版社，2012：109-117.

[2] Warren KJ，Boxwell DE，Kim NY，et al.Nevirapine-associated stevens-Johnson [J].Lancet，1998，351（2）：567.

[3] Dodi F，Alessandrini A，Camera M，et al.Stevens-Johnson syndrome in HIV patients with nevirapne：two case ports[J].AIDS，2002，16（5）：1197-1198.

[4] Cattelan AM，Trevenzoli M，sasset l，et al.toxic Epider-mal Necrolysis Induced By Nevirapine therapy：description of two cases and reiew of the literarure[J]Journal of infection，2001，43（11）：246-254.

[5] Shenton JM，Teranishi M，Abu-Asab Ms，et ai.Characteriza-tion of potrntial animal model of an idiosyncratic drug reaction ：nerirapinr-induced skin rash in the rat[J]. Chem ResToxicol，2003，16（9）：1078-1089.

[6] 涂国刚，李少华.肺核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平[J].中国临床药理学与治疗学，2003，8（6）：604-607.