靶向治疗十篇

靶向治疗篇1

靶向治疗是指把能与靶部位高度特异性结合的物质作为载体，以有药物活性的物质(如放射性核素、化疗药物、毒素、酶、生物反应调节剂、基因以及病毒等)作为“弹头”，依靠载体高度特异的亲和性，将“弹头”物质输送集中于靶部位，通过“弹头”的生物学功能杀灭肿瘤细胞，同时可减少药物对人体正常组织或细胞的副作用。靶向治疗具有以下优点：利用载体的靶向性来提高靶部位的药物浓度，这样不仅可以提高药物的疗效，还可减少给药剂量，并可降低药物的毒副作用。分子靶向治疗是靶向治疗异性的最高层次。肿瘤的分子靶向治疗是指把肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异性)结构分子作为靶点，再使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗的目的。

众所周知，目前导致城市人群病死的第一位疾病是恶性肿瘤，其中肺癌的致死人数排在各种癌症之首。所以，靶向治疗的方法首先在肺癌患者身上试用。目前，国外已通过利用此种疗法治疗了20多万例的肺癌患者，国内也通过此法治疗了超过1万多例的肺癌患者。

肺癌分为非小细胞肺癌(腺癌、鳞癌和大细胞肺癌)和小细胞肺癌两大类。其中，患非小细胞肺癌的人占大多数。在初次去医院就诊的肺癌患者中，约有60％～80％的人其病情已属于晚期，失去了治愈的机会。晚期(Ⅲb和Ⅳ期)肺癌患者的生存期很短，中位生存期在6～10个月左右，能活到5年以上的人只有2％～4％。但这种现状目前已通过靶向治疗的方法得以改变。现举例说明：

病例1：王xx，男性，43岁，患右上肺腺癌并有纵隔淋巴结及主动脉弓左侧淋巴结转移。因该患的病灶波及范围广泛，已无法对其进行手术及放疗了，只能进行全身化疗。在选用国际标准治疗方案(健择及顺铂)对患者进行了两个疗程的化疗后．并没有获得任何疗效，其病灶范围不仅较治疗前明显增大，而且患者咳嗽、咯血等症状也加重了。在这种情况下，医生给患者试用了进口的自费靶向治疗药――易瑞沙，嘱其每天服一片。服药一周左右，患者的食量明显增加，睡眠也好转了。服药半个月患者的咳嗽有所减轻，觉得不像以前那样疲乏无力了，走路也不用人搀扶了，精神面貌焕然一新。患者用该药治疗33天后，经CT复查，证明效果明显，如下图：

上图中，箭头所指向的是患者的病灶部位，右侧的是原发病灶，左侧的是转移的淋巴结病灶。通过图示可以看出，患者经过靶向治疗后，其原发病灶已明显缩小，即左图中所见的明显的白色不规则阴影，在右图的相应部位上只能隐约可见，不仅阴影的范围缩小了而且颜色也变淡了。这就说明患者的病灶体积已经变小。而且患者在整个靶向治疗期间，除了从服药第九天开始在其胸前皮肤上出现了皮疹外(服了开瑞坦后有所好转)，并没有出现食欲不振、轻度恶心、脱发以及白细胞和血小板下降等像过去化疗期间所出现的不良反应。

病例2：宋xx，男性，86岁，患右下肺腺癌伴右侧恶性胸水，并有肺、脑、肝及骨骼多处转移病灶。此外，该患者还患有多年的高血压、糖尿病、脑供血不足、支气管扩张等疾病，来就诊时喘咳较重。经多家医院诊断，该患属于癌症晚期，已经没有太好的治疗办法，只能通过吸氧、对症用药等方法来减轻其痛苦。后来，我们向患者的家属推荐了靶向治疗药物――易瑞沙。患者服用易瑞沙45天后经CT复查显示，其肺部原发病灶缩小了，肺部转移病灶基本消失了，胸水明显减少了，而且其脑内及肝内转移灶也消失了。老人迄今用药已约3个半月，自觉良好。下面是该患头部和腹部的CT片。左图标记箭头指的小圆影是其脑内的转移病灶，病灶周围浅黑色阴影是水肿。从右图中可以看出，左图中的转移病灶已经消失。

病例1和病例2均为男性肺腺癌晚期患者。他们的病变范围广泛，不能采用局部(指手术、放疗等)或区域性(放疗)的治疗方法，只能采取全身治疗，即化学疗法(化疗)、靶向治疗、生物治疗或中医中药治疗。病例1中的患者年龄为55岁，其各脏器的功能基本正常，在选用化疗时，可以承受化疗所带来的各种不良反应。病例2中患者的年龄为86岁，他患有心脑血管等多器官病变，加之其各脏器的功能较差，所以，不宜进行全身化疗。但易瑞沙对人体的危害较化疗轻，所以我们就建议他试一试。谁都没有预料到，此疗法对他竟有如此奇特的疗效。

易瑞沙是肺癌靶向治疗药物之一，它为什么只杀癌细胞而不伤及人体的正常组织呢?这就要先从癌症(恶性肿瘤)本身的特点说起。肿瘤的长大是肿瘤细胞不断分裂、繁殖和修复的过程。首先，它要靠癌细胞内的关键基因、各种酶和调控分子的信号传导等生长；其次，它还要靠肿瘤局部的血管供给其血液。肿瘤越大，需要的供血量就越多，这就需要肿瘤自身不断地生成新的血管。易瑞沙杀癌细胞主要是抑制癌细胞的上皮生长因子受体――酪氨酸激酶这个靶点，这样它就能抑制肿瘤细胞的损伤修复、阻滞细胞分裂、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等，从而可“致命”地杀伤肺腺癌细胞。这种杀伤肺腺癌细胞的情况就好像制导的生物导弹，准确地打中肿瘤细胞一样，所以很少伤及患者正常的细胞，也不会加重患者心脑血管病变等其他疾病。病例2中那位86岁的患者，其脑内及肝内CT图显示的多发转移灶消失就是一个很好的例证。

从临床上看，用易瑞沙治疗非小细胞肺癌的疗效有以下几个特点：①东方人比西方人疗效好；②女性患者比男性患者疗效好；③腺癌患者比鳞癌患者疗效好；④不吸烟的患者比吸烟的患者疗效好；⑤上皮生长因子受体扩增者疗效好。上面两个病例中的患者患的都是肺腺癌，所以用易瑞沙治疗的效果均较好。但这并不能说明此方法对所有的肺癌都有效。据国内临床报道，易瑞沙对非小细胞肺癌(多数为腺癌)的控制率为54．1％，其中使癌症稳定无发展以及使肿瘤缩小一半以上(包括肿块消失)患者的比例各占27％。通过此法治疗，患者的中位生存期可达10个月(化疗患者则不到10个月)，存活一年以上者占44％。而且这种疗法的副作用较轻，患者只会出现皮疹和皮肤瘙痒、干燥、皲裂、脱皮以及腹泻、口腔溃疡等不良反应。总之，易瑞沙可算是治疗肺癌的高效低毒药物之一。但从疗效上看，易瑞沙还不能算是最理想的抗癌药物，因为它只能在一定程度上延长癌症患者的寿命，却不能治愈癌症。而且，患者在使用易瑞沙一段时间以后，可导致此药的靶点失效。所以，现在已生产出多靶点的靶向治疗药物，如凡德他尼(vandetanib)。它除了和易瑞沙一样有抑制酪酸激酶靶点的作用外，还可以同时抑制肿瘤细胞其他的丝氨酸／苏氨酸激酶等多靶点。经临床实践证明，用凡德他尼治疗非小细胞肺癌比用易瑞沙更有效一总之，靶向治疗正在不断地向多靶点方向迅速发展。但由于靶向治疗药物的价格昂贵，所以，很多肿瘤患者都无法实施这种疗法。

靶向治疗篇2

【关键词】 靶向治疗；乳腺癌；靶点；药物

1 什么是乳腺癌分子靶向治疗

随着医学科学的发展，人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究，基因致癌的机理慢慢清晰起来，针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床，一种新的治疗方法逐渐兴起，这就是分子靶向治疗。

分子靶向治疗（moleculartargetedtherapy）是一种新的治疗方法。所谓分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死肿瘤细胞[a]。乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。分子靶向治疗的使用是有严格条件的，它所针对的是特定的靶子，就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样，它也需要一些辅助手段。

人erbb受体属于i型受体酪氨酸激酶(tk)家族。包括erbb1(egfr)、erbb2(her2)、erbb3(her3)和erbb4(her4)。癌症患者erbb?1(egfr)和erbb?2(her?2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体?2(erbb?2、her?2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差，预后不佳。

2 乳腺癌分子靶点及治疗的药物

几年来，先后开发出曲妥珠抗、拉帕替尼等一系列新型分子靶向药物投放市场，在临床实践中取得了显著的疗效，从而把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的新阶段。初步结果显示，分子靶向治疗药物的单独或联合应用、靶向化疗或内分泌治疗的联合应用能够提高乳腺癌的疗效[b]。

2.1 信号转导通路靶向治疗 随着对信号转导及其异常与肿瘤关系研究的不断深入，人们越来越认识到针对信号转导异常环节进行肿瘤治疗的重要性及可行性，从而提出了信号转导干预治疗(interference therapy in signal transduction)这一全新的概念。信号转导干预治疗，即通过单克隆抗体、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制剂、反义核苷酸、显性负性突变体等物质，针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导，从而达到抑制肿瘤生长的目的。有的信号转导干预治疗达到了细胞凋亡的目的。

2.1.1 her2过度表达的靶向治疗

（1）曲妥珠单抗(trastuzumab，herceptin，赫赛汀)

随着对her?2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。在乳腺癌的发病因素中，表皮生长因子受体2（her2）的致癌基因起了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存在着her2基因的过度表达，该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标[2]。有近三分之一的乳腺癌患者存在致癌基因her2的过度表达。这些患者的肿瘤细胞恶性程度高，容易复发并产生远处转移，治疗比较困难，将来的预后也比较差。

赫赛汀（trastuzumab）即人类的抗her2单克隆抗体，由哺乳动物细胞（中国大田鼠卵）在含有庆大霉素的营养液中悬浮培养制造而成。赫赛汀（herceptin）作用于乳腺癌细胞的her2?neu表面蛋白，干扰癌细胞的生物学进程，最终致其死亡。赫赛汀选择性作用于her?2，具有高度亲和力，具有高度靶向性，只对癌细胞起作用，而对正常细胞的杀伤较小，是当代乳腺癌靶向治疗的代表性药物。

其作用机制是与her2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。一年一度的美国圣安东尼奥乳腺癌大会(sabcs)主席osborne教授在内的众多专家指出,乳腺癌her2相关靶向治疗的有效性或耐药性受her信号调控网络的影响。her网络是一个层化系统,其信号输入层由4个表面受体及其11个配体组成,her基因扩增在信号输入中起关键作用。曲妥珠单抗可与her2受体的细胞外结构域结合,从而抑制信号传入该网络。

目前有关赫赛汀（herceptin）联合化疗的ⅲ期临床试验大多数都在进行之中，仅有一项由多个国家参与的随机对照的临床试验（h0648g试验）已经报告了结果。共有469例her2高表达的转移性乳腺癌患者入组了该试验，她们被随机的分为接受标准剂量的化疗（阿霉素加环磷酰胺方案或者紫杉醇）以及化疗加赫赛汀（herceptin）联合治疗[3]。结果加用赫赛汀（herceptin）组的患者总缓解率较对照组缓解率提高23～32%，中位疾病进展时间延长了3个月，2年总生存率也有显著提高。

国外两项关键性临床试验（h0649g和h0648g）及曲妥珠单抗单药治疗作为一线治疗方案的临床试验（h0650g）均证明，越早应用此药，患者获益越大。体内外研究均表明，本品联合多种化疗药物治疗也具有协同作用或叠加作用。曲妥珠单抗联合多西紫杉醇一线治疗her?2（＋）转移性乳腺癌患者可显著延长生存期，这是法国学者michelmarty在第12届欧洲临床肿瘤年会（ecco）上公布的m77001ⅱ的结果。这次研究结果显示单药组的总有效率为36％，而联合治疗组的总有效率高达61％。

（2）拉帕替尼（lapatinib）用于her2过度表达晚期乳腺癌的治疗

对于过度表达her2的晚期转移性乳腺癌，标准治疗是采用含有曲妥珠单抗的方案。然而，表皮生长因子受体（egfr）的过度表达也与患者的不良预后相关。在过度表达her2的细胞，同时抑制egfr和her2，有相加作用。

继赫赛汀后的第2个乳腺癌分子靶向新药（葛兰素史克生产）拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的可逆的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于egfr与her2，在体外试验中对her2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显，能有效抑制erbb1和erbb2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的egfr(erbb?1)和her2(erbb?2)的atp位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过egfr(erbb?1)和her2(erbb?1)的同质和异质二聚体阻断下调信号[4]。在her2过表达的进展期乳腺癌的ⅰ期临床试验中，lapatinib也具有较高的有效率，且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子，与曲妥珠单抗不同，能够透过血脑屏障，对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。

越来越多的证据表明，与单受体靶位治疗相比，使用抗体或小分子抑制剂的多受体靶向治疗可能是更有效的治疗策略。例如，酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠单抗对erbb2过度表达的人乳腺癌skbr?3细胞系和bt?474细胞系凋亡的诱导作用强于单一抑制剂。

另外，lapatinib对转化生长因子激活的结肠癌细胞显示出比erbb1或erbb2的单一抑制剂更强的抑制作用。这些数据表明erbb1与erbb2的双重抑制剂可能较单一抑制剂具有更好的治疗效果。

2.1.2 蛋白激酶c（pkc）?α抑制剂 蛋白激酶c（pkc）?α抑制剂是一类磷脂依赖的丝氨酸/苏氨酸酶。活化的pkc（protein kinase c）使多种信号蛋白磷酸化，对胞浆到细胞核的信号传导起重要作用。pkc?α是pkc家族的一员，广泛存在于多种组织中及转化细胞系中[5]。pkc?α在乳腺癌细胞系mcf?7中过度表达可引起细胞增殖及促进无胸腺小鼠移植后的肿瘤发生。pkc?α与肿瘤的侵袭性有关，并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。有报道乳腺癌患者pkc?α表达上升。

2.1.3 选择性环氧化酶2（cox?2）抑制剂 在乳腺癌（尤其是转移性乳腺癌）中可测到环氧化酶2（cyclooxygenase?2，cox?2）的高表达。cox?2的高表达与乳腺癌的不同类型有关。在her?2/neu过度表达的乳腺癌中，cox?2的过度表达率和表达水平明显高于her?2/neu阴性组。因此提出，cox?2高表达可能与her?2/neu过度表达有关。

西乐葆（celecoxib）是一种选择性cox?2抑制剂。在动物模型中，与对照组相比，西乐葆对乳腺癌的发生、多倍体、肿瘤体积的减少分别为68%、86%和81%。cox?2抑制剂可用于乳腺癌的化学预防和辅助治疗。另外，cox?2抑制剂与化疗及赫赛汀联合治疗her?2/neu阳性的乳腺癌可能会产生更好的疗效。

2.2 表皮生长因子受体(egfr)靶向治疗

2.2.1 吉非替尼 吉非替尼（易瑞沙）是一种选择性表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于egfr酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。临床前研究显示，对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系egfr表达水平上升。吉非替尼可抑制对内分泌治疗抗拒的mcf?7细胞系生长。

为了评价egfr酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（易瑞沙）治疗乳腺癌的作用，finn等对可切除的乳腺癌患者进行了术前临床研究。研究结果表明：er+pr-乳腺癌是生长因子依赖性的，更可能从egfr抑制剂治疗中受益。

酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠单抗对erbb2过度表达的人乳腺癌skbr?3细胞系和bt?474细胞系凋亡的诱导作用强于单一抑制剂。

2.2.2 西妥昔单抗 西妥昔单抗（cetuximab，erbitux，imc?225，艾比特思，爱必妥）是一种igg1单克隆抗体，它能与表皮生长因子受体（egfr）特异性结合，阻断内源性配体介导的egfr信号传导通路，从而抑制肿瘤的生长。

近来有不少研究机构也开始尝试用西妥昔单抗治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体，再将脂质体与西妥昔单抗联合，利用西妥昔单抗可以与egfr特异性结合的特点，将抗肿瘤药物直接、特异性的输送到egfr高表达或突变的egfrⅷ肿瘤细胞中，经体内实验证实，抗肿瘤药物的半衰期延长（t1/2=21h），瘤体中的药物浓度上升到15% id/g。这些结果提示，西妥昔单抗将来可能应用于 egfr高表达的乳腺癌的治疗中。

2.3 血管内皮生长因子(vegf)的靶向治疗 2008年美国临床肿瘤学会(asco)年会上,罗氏公司举行了名为“avastin研究者会议”的卫星会。会上德国慕尼黑科技大学的harbeck教授指出,贝伐单抗联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。e2100研究表明,对于局部复发或转移性乳腺癌,贝伐单抗联合紫杉醇的总有效(完全缓解+部分缓解)率显著优于紫杉醇单独治疗(36.9%对21.2%,p＜0.001),前者的pfs也优于后者(11.4个月对5.8个月,hr=0.42)。

asco 2008年会上揭晓了ⅲ期临床试验avado的最新结果。该研究共纳入705例局部复发或转移性乳腺癌患者,随机给予多西他赛+安慰剂、多西他赛+贝伐单抗(7.5 mg·kg-1)、多西他赛+贝伐单抗(15 mg·kg-1)一线治疗。意向性治疗分析显示,贝伐单抗7.5 mg·kg-1组pfs显著优于安慰剂组(8.7个月对8.0个月,hr=0.69,p=0.0035),贝伐单抗15 mg·kg-1组pfs也优于安慰剂组(8.8个月对8.0个月,hr=0.61,p＜0.0001)。在可评估疾病的患者中,与安慰剂治疗者(44%)相比,贝伐单抗7.5 mg·kg-1(55%,p=0.0295)及15 mg·kg-1(63%,p=0.0001)治疗的总有效率均显著增加。

贝伐单抗联合化疗可改善转移性乳腺癌无进展生存（pfs），且安全性较好。makhoul等开展的一项研究表明，贝伐单抗联合化疗可提高预后不佳乳腺癌患者的病理学完全缓解率（pcr），且毒副作用易于控制。

2.4 血管生成抑制剂 据美国《每日科学》报道，美国北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员近期发现了一种癌症治疗新途径，通过阻碍肿瘤形成过程中血管生成的环节来治疗癌症。这一新策略目前已在乳腺癌和结肠癌的治疗上得到应用——利用阿瓦斯丁来抑制被称为vegf的血管生成蛋白，并取得了显著效果。血管形成通常只发生在诸如伤口愈合、女性生产和胎儿生长等情况下，但是在癌症扩散的过程中也存在该现象。他们共检测了7个编码蛋白的基因，发现其中的4个———fap、sfrp2、jak3和smpd3不仅增加了基因表达量，而且增加了在乳腺肿瘤血管中的蛋白表达量，因此它们有可能成为癌症新疗法的抑制靶标蛋白。研究人员仍需要进一步研究以精确了解这些蛋白是否导致血管生成，他们将选用新化合物来检测它们是否真的能够抑制肿瘤的增长。这种新的治疗癌症的方法，将比以杀灭癌症细胞和疑似癌症细胞为目的的标准化学疗法更安全。

2.5 细胞凋亡 细胞凋亡是受到严格调节的细胞死亡方式,与机体发育、组织自稳定、肿瘤、自免疫疾病和神经退行性疾病的发生密切相关，是当前生命科学研究中最热门的领域之一。bcl?2蛋白质家族是控制线粒体致凋亡因子释放的主要调节因子。

由第四军医大学西京医院血管内分泌外科和病理科研究完成的国家自然科学基金资助项目证明，抗细胞凋亡基因bag－1和bcl2可作为早期乳腺癌的诊断指标。该项研究发现，乳腺癌组织中bcl2表达明显低于正常组织。由此可以推测，bcl2在乳腺癌的发生中有一定的作用，它参与了乳腺癌的发生过程，对乳腺癌发生过程中细胞凋亡的调控起着重要作用。它还可以作为一个预兆因子，在乳腺癌的临床早期诊断及治疗中有一定意义。

奥利默森纳（oblimersensodium，g3139，商品名为genasense）是genta公司开发的一种反义药物，其成分为18?基体硫代磷酸反义脱氧核苷酸，直接针对bcl2mrna开放阅读框的前六位密码子。各种细胞系的临床研究表明，genasense能诱导bcl2mrna核苷酸序列特异性降解，从而抑制bcl2蛋白的表达。反义药物是最早出现的一类bcl2基因治疗抗癌药物，它由反义寡核苷酸组成，可封闭bcl2基因的表达，促进癌细胞的凋亡，同时增加与之合用的其他抗癌药物的临床疗效[6]。奥利默森纳被世界医药界列为2008年度世界在研100种新药之一。

组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂可改变几种不同种类肿瘤的生长。许多这样的分子已从自然源中分离出来，并显示出它们所具有的抑制增生（proliferation），诱导分化（differentiation），导致肿瘤细胞凋亡（apoptosis）的能力。组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂根据其化学结构分为不同的种类。对于这类型抑制剂的作用机制知道得不多，但它们仍是目前研究的热点。目前认为，由于每种抑制剂针对的是一个特异性组蛋白脱乙酰基转移酶，所以它对基因表达、细胞周期调控、细胞增生、细胞分化、细胞凋亡具有特异性作用。科学家们也相信这类抑制剂可导致细胞骨架（cytoskeleton）改变，从而进一步增加其抗肿瘤的活性。其中许多在非常小的剂量下也能有效，它们作用于基因组（genome）的特异性区域，改变特异性基因的转录(transcription)。组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂的确切有效性尚待确定。

2.6 热点靶蛋白 美国kudoh等报告，体内外研究显示，bag1和bag1l蛋白对于人乳腺癌细胞的生长及存活有调节作用，干预bag1或bag1l功能有可能成为治疗乳腺癌的有效方法。bag家族蛋白能够通过“bag”功能域与热休克蛋白mr70000(hsp70)家族蛋白分子结合。目前认为bag1蛋白与细胞的增殖、迁移、凋亡以及应激反应等一系列活动有关。已有研究证明，bag1和bag1l在乳腺癌过度表达，且bag1蛋白的表达与乳腺癌病人的生存期显著相关。

satb1也是08年医学界研究的热点靶蛋白。satb1位于3号染色体3p23区，包含有两个cut基序，它可以通过形成类似pdz结构的二聚体，以非常高的亲和力与mar序列(matrix attachment regions)相结合。mar序列是一段富含at，并且具有高度碱基解配对倾向的区域。satb1通过与mar序列的结合，参与了包括染色体重塑、蛋白乙酰化、甲基化等过程，并与dnaseⅰ超敏感位点(dnaseⅰ hypersensitive site)具有密切的相关性。有关satb1的最新研究成果发表在近期的《nature》杂志上，研究人员发现satb1能够改变乳腺癌细胞中1000多种基因的表达水平。进一步的研究发现，satb1能转变dna的空间布局，进而改变环绕在一些基因组片段周围的蛋白，在这一改变的过程中有效地启动或关闭了一些基因。研究人员检测了1300多个样本的乳腺癌细胞中的satb1情况，结果发现细胞中satb1的表达越丰富，乳腺癌肿瘤的侵略性就越强。

3 乳腺癌分子靶向治疗的地位

近年来，乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展，是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。乳腺癌分子靶向治疗药物是一种小分子靶向治疗药物，与之前的一些靶向药物相比，因为其是小分子药物，因此更容易通过血脑屏障进入中枢神经，更直接作用于癌细胞，尤其是对乳腺癌脑转移治疗更为有效[7]。而且它是口服的，比较方便，副作用也比静脉注射的靶向药物小，因此在未来的治疗领域上应用可能会更广。

在2008年首届中国女性癌症高峰论坛日前在北京召开，会议中，约300名国内外肿瘤专家一致认为，虽然早期乳腺癌的复发和死亡率显著降低，然而晚期乳腺癌的治疗特别是伴有脑转移和耐药患者群的治疗仍是临床上有待攻克的难点。但随着新一类小分子靶向治疗药物的出现，即使是晚期脑转移性乳腺癌患者，其生存率也有望得到很大提高。

从目前临床治疗水平来看，靶向治疗还不能替代传统的化疗，但是可以作为治疗化疗失败病人的新手段，对老年人、体力状况差的病人，靶向治疗也可以作为首选治疗。只要选择病人很恰当，其疗效可以突破人们的想象。目前，乳腺癌的主要治疗手段仍是手术切除。早期、中期、中晚期的乳腺癌病人，只要身体状态能耐受手术，均应首选手术治疗，因为手术是直接切除病灶，减少局部复发，能最有效地提高患者的生存率。随着辅助治疗药物的发展，化疗反应也并不像人们想象中那样恐怖。而且从疗效来看，传统化疗在有效率、中位生存期等指标上，均比靶向药物要好。目前临床上的共识是“手术+放疗”，靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。

【参考文献】

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3 刘晶晶,张瑾.p27的生物学功能及其在乳腺癌中的研究进展[j].中华乳腺病杂志,2008，2（3）:30-33.

4 马斌,马斌林.乳腺癌的分子靶向治疗[j].新疆医学,2008，20（10）:105-107.

5 姚月歌,姚桢.乳腺癌的分子靶向治疗[j].日本医学介绍,2007，28（4）：15-17.

靶向治疗篇3

那么，靶向治疗时代，传统化疗过时吗？针对这个问题，我们先了解一下什么是化疗和靶向治疗，以及它们的优缺点。

化疗PK靶向治疗

化疗 毒副反应较大

化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。

传统化疗药物属于细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时，不可避免会伤害正常细胞，因此，很多患者化疗后毒副反应比较大，比如出现胃肠道反应，脱发，白细胞、血小板下降等，严重的毒副反应还会摧毁人体免疫系统。但随着化疗辅助药物的不断发展及临床应用，化疗的毒副反应逐渐减少，绝大多数患者化疗后的毒副反应仅为轻度至中度，可以很好耐受化疗。

分子靶向治疗 毒副反应较小

分子靶向治疗，是对已知肿瘤发生机制所涉及的异常信号传导通路进行阻断，从而起到杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤生长的作用。与其他治疗肿瘤的方法相比，靶向药物治疗最显著的优势就是能够准确打击癌细胞而又不伤害正常的细胞。例如，分子靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），在EGFR基因突变的肺癌患者中，不仅疗效显著，而且毒副反应小。

分子靶向治疗直接消灭癌细胞，一般不会误伤机体正常的细胞，因此，患者常见有腹泻、皮疹等，但不会出现脱发、白细胞下降等严重反应，患者生活质量较高。此外，靶向治疗药物的服用方法非常简单，患者可以在家治疗，不仅节省住院费用，安全性也有保障。

靶向治疗：不能完全取代化疗

虽然分子靶向治疗，包括分子靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的出现，在癌症患者中取得了较好的疗效，且没有化疗的毒副作用，但并不意味着它可以完全取代传统化疗。

首先，靶向治疗并不适合所有人 虽然分子靶向治疗在部分癌症患者中取得了很好的疗效。但是，分子靶向药物治疗并不适用于每一位癌症病人。例如 ，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂针对EGFR突变的患者有效率可高达70%，而没有突变的患者有效率不到5%。而实际临床中，近一半的患者没有基因突变，或是无法进行基因突变检测，并不适合首选分子靶向药物治疗，仍然要采取以化疗为主的治疗方案。可见，靶向治疗虽然对正常组织损害小，但治疗获益人群仅限于某些基因突变的患者。

靶向治疗篇4

【关键词】

egfr基因突变；分子靶向药物；基因水平

肺癌是最常见恶性肿瘤之一，其为全球癌症死亡的首位［1］。肺癌的传统治疗方法主要有手术，　化疗，　放疗，　免疫治疗和中医中药等.　近年来，随着分子生物学和人类基因组学的发展，　人们对肺癌癌变，　侵袭转移的分子机理，　以及一些生物信号传导通路的认识有了进一步的加深，为肺癌的早期诊断和开发新的治疗方法提供了机会［2］。分子靶向治疗就是一种新的治疗肺癌的方法。本文主要介绍分子靶向疗法治疗肺癌的进展。

1　分子靶向治疗的前期诊断

要做分子靶向治疗，需要先进一步明确诊断，确定病理类型。因为分子靶向治疗主要对egfr基因突变的腺癌的治疗效果更好［3］，其具体特征为东方人、女性、不吸烟、肺腺癌患者。临床统计表明，该类人群治疗的有效率在30%，疾病控制率在腺癌中达到60%，但对于鳞癌疗效不如化疗。只要在使用前检测患者体内是否有符合条件的基因，判断其肿瘤细胞上是否有符合条件的位点，就可以预知该药物是否会奏效，这样的检测被称为基因突变检测。只有特定基因突变的肿瘤患者，才适用于口服靶向药物治疗。如果有痰的话可以痰查癌细胞确定病理类型，也可以考虑肺穿刺活检，确定是否为egfr基因突变者后可以考虑是否进行分子靶向治疗。

2　分子靶向药物

分子靶向药物虽然只有数十年的历史，但是由于疗效明确，不良反应轻的特点，迅速在临床得以应用，被称为治疗肺癌的四大疗法之一，即手术、放射治疗、化学治疗、分子靶向治疗。分子靶向药物与既往抗癌药物的主要区别［4］，见表1：

根据药物的性质和作用靶点的不同，常用的肺癌分子靶向药物主要有以下两类：

第一类是针对肿瘤血管的，包括抗血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体和血管内皮抑素。前者的代表药物是阿瓦斯丁（avastin，贝伐单抗），后者的代表药物是国产的恩度（endostar）。

第二是作用于肿瘤细胞信号传导通路的小分子物质，比较常见的是肿瘤表皮生长因子受体抑制剂，代表药物包括易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄罗替尼）等［5］，这类药物临床应用较为普遍。

3　分子靶向药物治疗的弊端

3.1　分子靶向药物应用的局限性

专家指出，尽管靶向药物对治疗肿瘤有着突出的优点，但是不是所有肿瘤患者都可以口服靶向药物进行治疗，靶向药物只适用于特定基因突变患者。临床研究发现，在肺癌患者中，egfr基因突变的发生率大约为30%。

3.2　肿瘤对药物产生耐药性

分子靶向药物治疗一段时间患者会产生耐药性，极大限制了分子靶向药物的应用。分子靶向药物耐药性可分为原发耐药和继发耐药［6］。原发耐药指的是应用分子靶向药物治疗后病情未得到缓解，或虽经最初治疗有效，6个月内病情出现再度进展者［7］。继发耐药是指在应用分子靶向药物治疗后有效，但又发生恶化。应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌过程中，发现相当一部分患者应用本药物并未显示出预期的治疗效果，这就表明这部分患者存在对于吉非替尼的原发耐药［8］。

3.3　药物的副作用

虽然靶向药物的不良反应很小，但是还存在一定的副作用。易瑞莎和特罗凯是表皮生长因子受体（egfr）酪氨酸激酶抑制剂，对滤泡和滤泡间细胞表皮生长信号传导通路有干扰，常见的毒副反应是腹泻、痤疮样皮疹、瘙痒、皮肤干燥［9］。发生率20%以上，恶心呕吐发生率15%，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。有极少一部分患者在接受以上两种药物后出现间质性肺病，一旦确诊应当立即停药。贝伐单抗常见不良反应是高血压、蛋白尿、血栓证等。

4　分子靶向治疗在基因水平的研究进展

4.1　微小rna表达谱

随着对肿瘤发生机制研究的深入，研究人员发现，通过检测基因表达谱和微小rna（micmrna，mirna）表

达谱的差异，可在分子水平上对肿瘤进行精确的分类和分级［10］。而且mirna表达谱作为分子标志用于指导肺癌等肿瘤的诊断和治疗也同样显示了重要的临床应用前景。研究表明，5种mirna组合（mir34　c5p、mir34a、mir25、mir191和let7a）能够准确地区分肺腺癌和肺鳞癌［11］。

4.2　新靶点eml4alk融合基因的研究进展

2007年日本学者soda等首次发现eml4alk（棘皮动物微管相关蛋白样4间变性淋巴瘤激酶）融合基因，近期又发现与egfr突变和kras突变的不共存现象以及含有该基因患者的鲜明临床特征，提示该靶点可能是非小细胞肺癌异性较高的又一分子标记物［12］。研究表明，eml4alk是nsclc发生发展中独立而又关键的分子靶点，与egfr突变的优势人群重叠，且与egfrtki耐药有关，因此，对新靶点eml4alk融合基因的研究前景广阔。

5　展望

面对日益增多的化疗和靶向治疗药物，如何根据每例患者的分子生物学改变（基因突变、dna复制数量、体内酶代谢水平、肿瘤标志物改变）选择个体化的治疗方案，这将是今后一段时间的重点研究方向，也是提高肺癌治疗水平、延长患者长期生存的关键措施。涉及除了常规应用的临床病理分型、分期外，还应该建立肺癌的分子分期、靶点分型系统，应设计针对每例患者特点的个体化治疗方案，而不是简单的化疗或靶向治疗。egfr基因突变检测指导egfrtki类的选择就是一个良好的开端，今后也将会有更多的分子靶向指标指导我们选择个体化的治疗方案［13］。

参　考　文　献

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靶向治疗篇5

靶向疗法的推出，使肺癌患者“带瘤生存”成为可能。但是，此病患者在长期使用靶向疗法的过程中也可能会出现不同程度的不良反应。下面就介绍一下肺癌患者进行靶向治疗时最易出现的两种不良反应及应对办法：

皮疹

肺癌患者在服用靶向药物7～10天后可能会出现不同程度的皮疹。其表现是：患者的口唇、面颊、后背及臀部出现米粒大小的疱疹，甚至出现发炎、化脓及难以忍耐的瘙痒症状。这种皮疹可能会自行消失、反复发作或在进行对症治疗后不再出现。一般来说，进行靶向治疗的肺癌患者若出现了轻度的皮疹，可在患处涂一些皮质激素类软膏进行对症治疗；如果出现了中重度的皮疹，可在患处涂抹氯霉素、洁霉素、百多邦进行治疗；如果未能见效，也可加用润肤剂、乳酸或抗组胺药进行治疗。在出现皮疹期间，患者应避免受到阳光的曝晒，在洗澡时应使用一些对皮肤刺激性小的肥皂或沐浴液。事实上，肺癌患者在服用靶向药物后出现皮疹，往往预示着其病情正在向好的方面发展。临床实践证实，出现皮疹的此类患者，其生存期要明显长于未出现皮疹的患者。

腹泻

靶向治疗篇6

关键词：肺癌；靶向治疗；护理

肺癌靶向治疗指基于患者基因型，使用特定的靶向药物，特异性杀伤肺癌细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。研究证实，肺癌靶向治疗的疗效显著优于传统的化疗，延长了患者的生存时间[2]。更重要的是，靶向治疗为口服药物治疗，患者住院时间短或者不住院，仅进行门诊随访。这就对护理提出了更高的要求，要在患者用药指导、健康教育、心理护理、不良反应护理等多方面积极作为，从而增强靶向治疗疗效并减少其毒副作用。

1 用药指导

服用靶向药物的方法：厄洛替尼150 mg口服，1次/d；吉非替尼1片（250 mg），1次/d。至少在进食前1 h或进食后2 h服用，服药前后1 h不再服用其他药物，并尽量进食，以促进药物的充分吸收[3]。在治疗过程中尽量不使用胃酸抑制药物，以免影响药物的正常吸收。对于吞咽困难的患者，可将片剂置于半杯饮用水中，无需压碎，搅拌至完全溶解后即可饮下药液，再以半杯水冲洗杯子后将水饮下，也可将溶解后的药液通过鼻饲胃管注入。如出现漏服现象，漏服后的第2 d不可补服。持续用药直到医生判断的疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。在用药期间均定期随访观察，并接受护理指 导[4]。

2 健康教育

靶向治疗是一种全新的肿瘤治疗方法，患者和家属要花更多的时间来接受和认可，因此治疗前用通俗易懂的语言向患者及家属进行直接讲解，并利用文字、图片、观看录像等进行宣教。①让患者及家属消除对靶向药物的恐惧感，②也要使患者及家属对于靶向药物可能带来的毒副作用有充分的心理准备[5]。更重要的是，通过健康教育，树立全程化管理的理念，对服用靶向药物治疗的患者进行全程化用药指导和随访指导。由于靶向治疗为口服药物，患者可能会在出院后相当长的一段时间内不会再次入院，而是通过门诊进行随访。这就要求在初次用药之前护理人员做好充分的健康教育，以免患者出院后不知如何进行病情的观察，出现毒副作用也不知道该如何处理。

3 心理护理

由于靶向治疗药物为口服药，且为一种新型治疗手段，患者及家属对该药疗效、经济负担均有较重的思想顾虑。因此，对患者进行心理护理尤为重要。护理人员应积极主动与患者及家属进行沟通，详细介绍该药的作用、副作用，在国内外使用的状况，并请接受过该药物治疗已取得较好疗效的患者现身说法，使其树立战胜疾病的信心，消除思想顾虑，并且告诉患者者要及时治疗，保持良好的心理状态，提高生存质量[6]。同时做好家属情感上的支持，有针对性地进行心理疏导，鼓励患者家属积极参与治疗过程，在整个护理过程中应始终与患者保持良好的沟通和交流，建立良好的护患关系，从而取得患者的信任，提高患者服药的依从性。对于使用靶向药物期间可能出现的毒副作用，如皮疹、腹泻、口腔溃疡、恶心呕吐等，提前向患者及家属说明，使其有心理准备，进一步提高患者的依从性。

4 不良反应护理

护理人员应该通过加强自身学习熟知肺癌靶向治疗可能存在哪些并发症，并掌握对其进行评估和处理的技术。管理靶向治疗不良反应的最佳手段是早期发现、早期干预。良好的患者教育有助于减少毒性反应、使疗效最大化[7]。常见的不良反应有皮肤反应、腹泻、口腔溃疡，少见而致命的不良反应主要为间质性肺炎，详述如下。

4.1皮肤不良反应护理 皮肤反应是服用靶向治疗药物后最常见的不良反应，主要表现为皮疹，皮肤瘙痒，皮肤皴裂，皮肤干燥和皮肤脱皮，皮疹发生时间多在服药后1 w出现，呈普通皮疹或痤疮样囊泡型皮疹，主要分布在面部、颈部、躯干和头皮，痤疮样囊泡型皮疹同时伴有轻中度的皮肤干燥和瘙痒[8]。密切观察患者服药后的皮肤情况，经常询问患者是否感到皮肤干燥和瘙痒，并详细记录症状出现的时间、部位、范围。此时如果患者能耐受，无需停药，局部外用抗痤疮制剂，必要时口服四环素类药物。嘱患者一旦出现上述情况避免抓挠，勿用碱性肥皂和粗毛巾擦洗，局部禁擦刺激性药物。局部可用清水清洗，保持皮肤清洁。嘱患者衣着宽松柔软，外出时避免强烈日光照射。对出现皮疹的患者做好心理护理，使其更好地配合治疗[9]。如果重度皮疹患者出现局部感染，则应嘱患者注意保持皮肤清洁，避免应用酒精等刺激性消毒剂，局部应用百多邦软膏，暂停口服吉非替尼，可服用罗红霉素1 w，若症状缓解后可请医生评估是否可继续治疗。

4.2腹泻不良反应的护理 服用靶向药物的患者腹泻发生率较高，在40%左右，表现为大便次数增多，不成形，也有出现严重腹泻者，部分患者会表现为腹泻与便秘交替出现。观察并记录腹泻的次数、性状、颜色和量，并立即报告医生。并报告医生，轻者可口服补液盐，或予思密达1 g冲服，3次/d，至腹泻停止；重者先口服易蒙停2片，以后每2 h口服1片，至腹泻停止12 h后停服[10]。对腹泻严重者监测水电解质情况，适当补充水电解质，维持水电平衡。全身症状明显者要到医院进行静脉补液，补液的同时，对患者进行肾功能及血电解质包括血钾的监测。腹泻严重者可用高锰酸钾液坐浴，然后涂上红霉素软膏或抗菌药物软膏保护，减轻疼痛，促进愈合。嘱患者着棉质内裤，入厕时嘱家属陪同，避免摔倒，便后注意清洗肛周并涂擦鞣酸软膏。进食高纤维素、高蛋白食物和足够液体，避免辛辣、刺激的食物，少吃产气、粗纤维、豆类、牛奶等食物。嘱患者多休息。

4.3口腔溃疡护理 口腔溃疡在肺癌靶向治疗患者中的发生率高，对于出现口腔溃疡的患者，护理的要点如下：嘱患者每日观察患者口腔黏膜的颜色，溃疡大小，有无出血等；使用软毛牙刷，避免硬毛牙刷二次损伤溃疡部位；保持口腔清洁，于饭前、饭后漱口（应用复方替硝唑漱口液或1∶5000呋喃西林溶液），预防口腔继发感染，也可以局部予口腔溃疡贴保护[11]；饮食要清淡，多吃水果、新鲜蔬菜，多饮水，进食高蛋白、高热量、高维生素的半流质或口服肠内营养液，少食多餐，进食速度适中，戒除烟酒，避免进食辛辣、刺激性食物，以免加重口腔溃疡。

4.4间质性肺炎护理 间质性肺炎是肺癌靶向治疗药物少见但致命的不良反应。日本学者Okamoto et al报道了首例因服用吉非替尼导致严重间质性肺炎而死亡的病例。患者用药8 d后即出现呼吸困难，尽管给予大剂量类固醇激素治疗，但仍于给药13 d后死亡。美国FDA的研究发现，在美国使用吉非替尼的患者中间质性肺炎的发生率为1%，其中约1/3患者死于间质性肺炎。预防EGFR-TKIs所致的间质性肺炎是改善该类患者预后的关键。从护理的角度，一定要高度警惕服用靶向药物的患者是否出现明显的气促、喘累加重，一旦出现上述表现则需要建议患者立即至医院就诊，行相关检查明确是否存在间质性肺炎。

5 总结

肺癌的治疗已经进入精准医疗的时代。肺癌靶向治疗是精准医疗的典型代表。在靶向治疗如火如荼开展之时，护理人员更应该主动作为，熟悉靶向治疗的原理及可能伴随的毒副作用，从而主动出击，使患者第一时间发现副作用的存在并及时干预，从而增强靶向治疗的疗效的同时减轻毒副作用。

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靶向治疗篇7

【关键词】 靶向肿瘤血管 抗体药物 免疫治疗

肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤血管的形成， 各种实体肿瘤依靠其内部血管提供营养物质和排泄代谢废物， 因此通过抑制、 阻断或破坏肿瘤血管的形成能够抑制实体肿瘤的生长。Folkman早在30 多年前就提出肿瘤的生长依赖于新生血管形成， 阻断其血管形成可有效治疗肿瘤［1］。通过对肿瘤血管形成机制和肿瘤血管内皮细胞生物学特性的深入研究， 人们发现肿瘤血管内皮细胞由于受多种生长因子刺激而增生活跃， 它们的抗原表达也不同于机体正常组织内血管内皮细胞， 能够在胞膜上相对特异地表达一些抗原［2］。用这些抗原的相应抗体与其他物质， 如细菌蛋白、 植物毒素或放射性核素等融合制备成免疫复合物， 可特异地破坏肿瘤血管内皮细胞， 从而发挥靶向治疗作用， 称为靶向肿瘤血管的抗体免疫治疗［2］。

1 肿瘤血管的形成与肿瘤的关系

传统观点认为， 恶性细胞转化和肿瘤的发生发展源于细胞内DNA多种突变导致的癌基因的过度活化和抑癌基因的失活。然而， 单纯的细胞转化并不足以引起肿瘤发生。研究发现在癌基因未活化之前， 潜在的血管形成抑制因子THBS1的活性较高［3］。在随后的实验中进一步发现， 虽然癌基因能够促使肿瘤迅速增长， 但是诱导癌基因失活后， 肿瘤并不消失。若重新导入THBS1并使其表达， 则肿瘤变小［4］。因此， Folkman提出肿瘤的生长依赖于新生血管的形成， 抗血管生成药物可与化疗药物同时使用以达到理想的效果［3， 5］。

肿瘤发生早期， 可通过组织渗透维持生长， 当其直径超过1～2 mm后， 必须依靠新生血管提供营养维持生长。肿瘤血管的形成一方面可以在原有微血管的基础上形成新生毛细血管。新生血管内皮细胞的增殖更新速度远远大于正常成熟组织的血管系统， 主要原因是维持血管状态的促血管生成因子和抑制血管生成因子间的平衡被打破， 促血管生成因子活性上调， 血管基底膜中的金属蛋白酶、 组织纤溶酶原激活剂等多种水解酶活性上调， 基底膜与细胞外基质降解、 重塑， 进而血管内皮细胞生长因子受体表达升高， 在相关基因的作用下， 通过促进和松弛内皮细胞与周围支持细胞（如平滑肌细胞、 成纤维细胞等）的相互作用从而完成血管的形成［5］。另一方面， 肿瘤组织中的血管内皮细胞来源于骨髓或循环系统中的内皮细胞前体细胞， 它们在肿瘤部位某些因子如血管内皮细胞生长因子（VEGF）等的刺激下分化为内皮细胞， 进而形成血管样结构。

肿瘤血管与正常生理条件下形成的血管相比， 在结构、 细胞组成及形成过程的时空调控均存在较大差异。结构上， 肿瘤新生血管管壁薄弱， 缺乏平滑肌及完整的基底膜结构， 有大量的血管盲端、 动静脉间短路等; 内皮细胞之间存在较大缝隙， 通透性强， 易于癌细胞穿透转移。因此， 在组成上， 肿瘤细胞和内皮细胞可以相间排列在肿瘤血管腔内表面。调控上， 血管生成促进因子主要有血管内皮生长因子（VEGF）、 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、 转化生长因子（TGF）、 内皮抑素（endostatin）等， 并且细胞间黏附分子如选择素E（Eselectin）等也起促进血管生成的作用［6］; 抑制因子有部分来自一些蛋白质的水解片断， 如纤溶酶原降解片段Angiostatin等。

基于肿瘤血管与正常组织血管之间蛋白及基因表达水平上的差异， 可以这些差异为靶点， 筛选能作用于肿瘤血管的特异性药物， 阻断血管形成并破坏已形成的血管， 从而达到治疗肿瘤的目的。

2 靶向肿瘤血管的抗体药物

传统肿瘤治疗方法一般是通过手术直接切除肿瘤或应用药物和放疗化疗杀伤肿瘤细胞， 但其效果不佳且给机体带来较大损伤。目前， 药物治疗是肿瘤治疗的一个主要方法， 但其疗效受到多种因素的制约， 如药物的穿透性问题、 对靶细胞的选择性不佳等， 并且肿瘤细胞的抗药性已成为最大的制约因素。

2.1 靶向肿瘤血管的抗体免疫治疗的特点 目前， 依靠特异性抗体的靶向技术治疗肿瘤已经成为研究热点（目前已上市、 处于临床试验及部分实验室研究的靶向肿瘤血管抗体药物见表1）。根据靶向部位的不同， 可以将肿瘤靶向治疗分为二大类， 即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。实体瘤占人类恶性肿瘤的90%， 采用抗肿瘤细胞的特异性抗原制备单克隆抗体（mAb）连接免疫毒素可特异杀死肿瘤细胞， 但临床试验效果并不显著， 仅对淋巴瘤和白血病患者有一定的效果。主要原因可能因为实体瘤细胞被致密的基质包裹， 抗体难以穿透这一屏障。另外， 小部分进入肿瘤内的抗体首先与实体肿瘤血管周围的肿瘤细胞结合， 使得几乎没有抗体能够到达距血管较远处的细胞［7］。因此， 注射的免疫毒素一般只有0.001%～0.01%到达实体肿瘤组织内［8］。与之不同的是， 肿瘤血管靶向治疗由直接攻击肿瘤细胞本身转向肿瘤内的血管内皮细胞。首先， 肿瘤内血管内皮细胞表面抗原能直接与其特异性抗体接触， 抗体偶联药物易于发挥作用; 其次， 不同类型的实体瘤血管内皮细胞生物学特征和抗原表达相似， 易于找到一种能够对多种实体瘤有效的靶向药物; 第三， 内皮细胞比肿瘤细胞的基因组相对稳定， 不容易产生抗药性。

表1 目前已上市、 处于临床试验及部分实验室研究的靶向肿瘤血管抗体药物（略）

2.2 靶向VEGF的抗体药物 VEGF是糖基化碱性蛋白， 由两个相同分子质量(Mr 17 000～23 000) 亚基以二硫键结合形成的二羟聚体， 其Mr为34 000～46 000。通过对VEGF mRNA不同的方式剪切， 可以产生VEGF121、 VEGF145、 VEG2F165、 VEGF189、 VEGF206 5种不同形式的异构体。血液中检测到的主要是VEGF165及VEG2F121。现已发现的VEGF 受体（VEGF receptor， VEGFR）有VEGFR1（flt1）、 VEGFR2（flk1/KDR）和VEGFR3（flt4）， 均为酪氨酸激酶受体。VEGFR1和VEGFR2可以和所有的VEGF结合， VEGFR3 则只和VEGFC、 VEGFD 结合。通过与受体的结合， VEGF能够增强血管内皮细胞有丝分裂和迁移， 增加血管尤其是微小血管的渗透性， 并且具有促进淋巴管形成及肿瘤淋巴转移的作用。

目前的抑制血管生成的药物取得显著疗效的是Bevacizumab（Avastin， 贝戈mAb）。由Genentech公司开发的一种抗血管内皮生长因子的人源化mAb， 无论是单独使用或与其他化疗药物联合使用， 贝伐mAb均可减少肿瘤血管生成。其Ⅲ期临床试验已经获得成功， 对800多名肿瘤已发生转移的结肠直肠癌患者进行的临床试验发现， 同时接受Bevacizumab和化疗治疗的患者， 与只接受化疗的患者相比存活期平均要长5个月左右。2004年2月26日Bevacizumab上市作为治疗恶性结肠直肠癌的一线用药， 成为第一个被美国FDA批准通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。不过， 临床试验中也发现， 该药物会导致高血压等副作用， 最严重的不良反应为胃肠穿孔和伤口并发症， 并出现了因服用Bevacizumab致肠穿孔而死亡的临床病例。除此之外， VEGF的mAb 3E7、 GV39M、 2C3 等都是抑制肿瘤血管生成的候选药物。它们都能与防止VEGF激活VEGFR， 其中3E7和GV39M能够选择性的结合肿瘤内皮细胞; 2C3阻断VEGF介导的内皮细胞增殖［9］。

2.3 靶向VEGFR的抗体药物 血管内皮生长因子受体Ⅱ， 又称激酶功能区受体(vascular endothelial growth factor Ⅱ， VEGFR2/kinase domain receptor， KDR) 存在于肿瘤新生血管内皮细胞表面， 与VEGF结合介导肿瘤新生血管形成， 研究表明阻断VEGF与VEGFRⅡ的相互作用能够抑制动物体内实体瘤的生长， 达到治疗肿瘤、 抑制肿瘤生长的目的。

IMC1C11是ImClone公司研制的一种人鼠嵌合IgG抗体， 能与可溶性KDR和细胞表面KDR胞外区特异性结合阻断VEGF与KDR的相互作用， 其鼠的部分来源于一个小鼠抗体文库中分离的Fv单链［10， 11］。IMC1C11通过抑制VEGF激活KDR和KDR酪氨酸激酶途径， 阻断VEGF诱导的内皮细胞的有丝分裂。为了完全避免异源性抗体给人体带来的危害， Lu等［12］以人的B淋巴细胞为库源构建了噬菌体抗体库， 从中筛选出的人Fab片段在nmol/L级即可与KDR特异性结合， 阻断VEGF对KDR的激活作用。实验发现， 该抗体能够有效抑制VEGF诱导的人胚胎脐静脉内皮细胞的分裂， 为抗人KDR抗体治疗肿瘤奠定了基础。

2.4 靶向Endoglin的抗体药物 Endoglin又名CD105或EDG， 是内皮细胞增殖相关的膜抗原， 属转化生长因子β（TGFβ）超家族受体复合物的组成成分， 可调节细胞对TGFβ的反应， 参与血管形成， 与肿瘤血管的产生密切相关。Endoglin的Mr为180 000， 主要表达于人类的血管内皮细胞、 胎儿的滋养层细胞， 正常的B淋巴细胞、 T淋巴细胞以及未受刺激的单核细胞并不表达。在肿瘤组织边缘血管中Endoglin过度表达， 且较vWF， CD31和CD34更具有特异性， 而在正常组织的大血管并不表达［14］。

Philip等［15］用结肠癌细胞的条件培养液刺激人脐静脉内皮细胞（HUVEC）， 然后用此HUVEC免疫小鼠， 再制备出一种抗Endoglin的mAb TEC11。通过研究发现TEC11与绝大多数肿瘤组织的血管内皮细胞发生强力反应， 如乳腺癌、 肺癌、 结肠癌、 霍奇金病等， 而大多数正常组织的血管内皮细胞与TEC11则无反应或反应较弱。进一步研究发现， TEC11与处于早期侵袭阶段的肿瘤血管内皮细胞的反应较晚期阶段强; 与静止的内皮细胞相比， TEC11与分裂增殖的内皮细胞反应更强。分裂增殖的内皮细胞与静止内皮细胞表达不同的Endoglin异构体， 导致了TEC11与这两种细胞不同的反应。当静止的内皮细胞被激活增殖时， 它们与TEC11的反应增强。Tabata等［16］采用125I标记的抗Endoglin的mAb SN6f和SN6j静脉分别在3、 5、 7 d和58、 60、 62 d注射荷MCF7人乳腺癌SCID小鼠， 结果显示125ISN6f和125ISN6j治疗组较对照组有显著的抑瘤效果， 且无明显的毒副作用和体重下降。

3 靶向肿瘤血管的抗体免疫治疗中存在的问题

在靶向肿瘤血管的抗体治疗研究过程中， 主要有以下几个方面成为该策略发展的瓶颈: 缺乏对抗原本身表达调控理论认识， 如对CD105本身的调控表达并不清楚; 靶向抗原的特异性抗体需要偶联细菌蛋白、 植物毒素或放射性核素， 可能本身会造成机体损伤; 停止用药后， 抗体治疗主要是通过切断肿瘤细胞的营养来源起到杀死肿瘤细胞的目的， 但这种手段往往不能彻底杀死全部肿瘤细胞， 剩余细胞容易在停药后复发。在实验上， 肿瘤血管内皮细胞的分离、 纯化、 体外培养技术尚不成熟， 高通量制备、 筛选、 鉴定肿瘤血管内皮细胞功能性抗体技术有待进一步提高， 缺乏能在体内评价抗人肿瘤血管生成药物的动物模型等。

针对目前存在的主要问题， 不同的实验室提出多种解决方案。如寻找新的靶点， 这一方面我国阎锡蕴教授实验室走在前列［18］; 使用全人抗体降低免疫原性; 寻找放射性核素的替代物; 针对治疗后产生的负反应， Folkman提出低剂量节律性给药方案［19］; 多药联合治疗， 即同时采用化疗药物和靶向肿瘤血管的抗体药同时治疗等措施。

4 展望

基于靶向肿瘤血管的抗体治疗研究不仅能给我们带来治疗肿瘤的新方法， 还对其他多个与肿瘤相关的领域均起促进作用。如抗肿瘤血管内皮细胞的mAb， 即可用于肿瘤病理诊断和肿瘤影像学诊断， 也可以检测肿瘤的微血管密度， 有利于判断肿瘤的预后， 还可根据其表达强弱可判断肿瘤的侵袭能力， 为临床选择治疗方法提供参考依据。无庸置疑， 随着对肿瘤血管发生发展机制研究的深入及临床经验的积累， 靶向肿瘤血管的抗体免疫治疗将在肿瘤的治疗中扮演越来越重要的角色。

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靶向治疗篇8

近十年来，以导致肿瘤发生的基因产物作为靶分子而设计、筛选出的新的治疗用药物，称之为靶分子药物（Molecular Targeting Drugs），逐渐用于肿瘤的治疗。从临床应用的角度，应该说到了上世纪90年代末期才取得了实质性的进展，癌症的基础生物学研究现在已经被有效地应用到了临床治疗上。近年来在临床治疗方面取得的令人鼓舞人心的结果，为以病因机制为基础的肿瘤治疗带来了曙光。这些靶分子药物在临床上的成功应用在癌症的治疗历史上具有里程碑的意义。

鉴于癌症的靶分子治疗涉及到分子生物学，免疫学，药物化学，生物化学等多学科的有机联系，其内容庞杂，难以在此一一详述，所以本文以近年来被美国FDA批准上市的新抗癌药为主线，主要概述抗体或配体导向的靶向治疗新进展。

一、抗癌药物的研究概况

据估计，到2005年整个抗癌药的市场总额将达到320亿美元。尽管市场的需求很大，但是涉及法律和技术等诸多因素仍然影响着抗癌药的进展。目前，在美国总共有90多个抗癌药已被批准用于临床，涵盖了从1949年到2005年被批准的抗癌药。在1991年有126个抗癌药物在研发阶段，而2001年有513个抗癌药化合物处于开发阶段。处于试验阶段的药物中，有40%的化合物是针对新的靶点或机制；有70%的靶点是全新的抗癌药物靶分子。在1996-2001年期间，被批准的抗癌药中仅有9个新的靶分子用于抗癌药的新靶点。在2003年，处于临床Ⅲ期试验的抗癌药中，有15个新的靶分子被作为抗癌药的新靶点。按照作用靶点和作用机制，上市的抗肿瘤药主要针对下列靶分子：

1、以细胞表面分子为靶分子的配体靶向治疗（Ligand-Targeted Therapeutics in Anticancer Therapy, LTTs）

2、 针对信号传导分子而设计的抗癌药

3、 转录因子（Transcription factor）作为抗癌药的靶分子

4、 以抗炎症为机制的抗肿瘤药（Anti-cancer therapeutics based on anti-inflammatory）

5、 以抗血管增生为机制的抗肿瘤药（anti-tumor therapeutics based on anti-agiogenesis）

6、 以细胞骨架蛋白为靶点的抗肿瘤药物

7、 以DNA拓扑酶（Topoisomerase）为靶点的抗肿瘤药

8、 其它，如基因外疗法药物等，随着研究的进展，将有新的作用靶点的抗癌药用于临床治疗。

鉴于篇幅的限制，本文主要概述抗体或配体导向的肿瘤靶向治疗新进展。

二、抗体或配体导向的肿瘤靶向治疗新进展

肿瘤细胞起源于不同的组织类型，所以和正常组织在许多方面难以区分。理想的抗肿瘤药物应当特异地杀伤肿瘤细胞而对正常组织细胞的毒性很低。许多细胞表面受体或分子选择性地高表达在某些特定组织类型的癌细胞表面。有些受体与相应的自然配体结合后，其受体被激活并启动一系列与癌细胞增殖有关的信号传导反应。针对此类分子，一方面可应用针对自然配体的抗体来中和自然配体并阻断其与受体的结合，另一方面也可用受体的抗体阻断其与自然配体的结合，从而有效抑制癌细胞的增值。这些针对表面受体或自然配体的抗体统称为导向配体。有些导向配体也可选用重组蛋白，其氨基酸序列和自然配体相似但不能激活其表面受体或激活后其信号传导反应和癌细胞的增殖无关。我们可以在此类导向配体上标记有肿瘤杀伤作用的同位素或免疫毒素等，或者把表达免疫毒素的基因和配体重组蛋白的基因连接产生一个包含有能和受体结合的配体序列和免疫毒素蛋白序列的重组蛋白，从而特异的杀伤癌细胞。除此之外，有些细胞表面分子并没有相应的自然配体但和特定的肿瘤组织类型相关，如癌细胞表面相关抗原或血液/淋巴系统癌细胞表面的CD分子等，我们可应用标记有同位素或免疫毒素的相应抗体，从而选择性的杀伤肿瘤细胞。

配体导向（LTTs）策略有很多，包括放射免疫疗法（Radioimmunotherapy）、免疫毒素疗法（Immunotoxic）、免疫结合法（Immunoconjugates）、和免疫多聚体（Immunopolymers）等，本文在此不对其策略进行一一描述。选用的导向配体仍然以抗体为主，包括单克隆抗体，双抗 (2个Fab各针对一个特异的抗原)，人-鼠嵌合抗体（Chemeric mAb），人源化抗体等等。后两种抗体的Fc段用人抗体的Fc段取代鼠抗体的Fc段，可以极大的降低针对鼠抗Fc段的免疫反应。在FDA批准的以配体导向（LTTs）为策略的抗癌药物中，目前有针对CD20的同位素标记的两个抗体药物，一个针对CD33和免疫毒素结合的抗体药物，一个含有白介素-2（IL-2）序列和白喉毒素序列的重组蛋白，和五个没有任何标记的人-鼠嵌合抗体（Chemeric mAb）即抗- CD20，抗-CD52，抗-VEGF, 抗-EGFR1和抗-Her2抗体。其中抗-VEGF, 抗-EGFR1和抗-Her2抗体将在后面的小节中叙述（见表1）。

表1：针对8个靶分子的9个配体导向药物被批准用于肿瘤的治疗

1、抗CD20抗体: CD20是一个人B细胞分化抗原（B-lymphocyte-restricted differentiationantigen, Bp35）。CD20表达在未成熟与成熟的B淋巴细胞（pre-B and mature B lymphocytes）表面，但不表达在造血干细胞、正常浆细胞、pro-B 细胞和其他正常组织上。90% 多的B细胞非何杰金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin’s Lymphoma, NHL）表达CD20， 所以与非何杰金氏淋巴瘤和其它B细胞分化性疾病（B-cell Lymphoproliferative diseases）密切相关。

2、抗CD33抗体：CD33抗原是一种唾液酸依赖的黏附蛋白，在80%的急性白血病（acute myeloid leukemia, AML）病人的leukemic blasts上表达。CD33也表达在正常的和恶变的骨髓集落形成细胞（myeloid colony-forming cells），但不表达在多能干造血干细胞和非造血干细胞上。

和免疫毒素calicheamicin结合的抗CD33抗体（Gemtuzumab Ozogamicin，商标名，Mylotarg）由Wyeth-Ayerst公司研制，于2000年5月由FDA批准上市。 Mylotarg的抗体部分在细胞表面和CD33形成复合物，内在化以后在溶酶体内释放calicheamicin。释放的calicheamicin可结合到双螺旋DNA的浅凹槽（minor groove），从而导致DNA的双连断裂和巴细胞死亡。Mylotarg 被批准用于60岁以上的且CD33阳性的急性白血病（AML）患者或不适于其它细胞毒药物的同类病人。

3、抗CD52抗体： CD52 广泛的表达在T、B淋巴细胞表面，也在大多数单核细胞、巨噬细胞和NK细胞表面表达，但没有发现在红细胞和造血干细胞表面表达。

4、白介素-2（IL-2）和白喉毒素的重组蛋白（通用名Denileukin diftitox, 商品名Ontak）：重组蛋白含有白喉毒素387个氨基酸和白介素-2（IL-2）133个氨基酸。重组蛋白在大肠杆菌中表达，其分子量为58 kD。白介素-2（IL-2）能结合到白介素-2受体，使得Ontak中的白喉毒素部分特异的杀死表达白介素-2受体的细胞。Ontak由Seragren,Inc公司研制，于1999年2月被FDA批准用于Cutaneous T-cell Lymphoma（皮肤性T-细胞淋巴瘤）的治疗。皮肤性T-细胞淋巴瘤是一种罕见的肿瘤，它不但影响白细胞也导致皮肤的损害。

5、以表皮生长因子受体（EGFR）为靶分子的单克隆抗体

A. Erbitnx: 是针对EGFR1的人源化单抗，由Imclone Systems公司研制，于2004年2月由FDA批准用于EGFR-表达的、发生转移的结肠癌，特别是对Irinotecan产生抗药性的结肠癌。

靶向治疗篇9

目前研究表明，胶质瘤的恶性进展涉及调节细胞增殖的信号通道的分子或基因异常，癌基因的过度表达或肿瘤抑制基因的突变。近年来的研究热点是针对肿瘤细胞内传导通路（包括肿瘤生长、侵袭和转移等）上的特异或相对特异分子的靶向治疗，有望成为传统细胞毒化疗以外的肿瘤化疗的突破口。全文总结了近年来在脑肿瘤研究和临床试验中应用小分子物质和单克隆抗体的文献。

【关键词】 脑胶质瘤　分子靶向治疗

恶性脑胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，治疗困难、预后差。传统的治疗方法为手术后辅以放疗和化疗等综合治疗。现已明确化疗能延长一些胶质瘤患者的生存期，但效果仍不理想。传统的药物攻击的靶点多集中于增殖活跃的细胞，或导致异常增殖的物质如DNA、蛋白质和基因等，缺乏肿瘤细胞特异性，对正常组织和器官造成毒副反应。近年来，随着分子生物学技术的发展和从细胞受体和增殖调控的分子水平对脑胶质瘤发病机制的进一步认识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，称之为“靶向治疗”[1]。该领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等，与传统细胞毒化疗不同，具有非细胞毒性和靶向性，具有调节作用和细胞稳定性作用，毒性作用范围和临床表现与细胞毒性药物有很大区别。目前已经开发了新的治疗药物（见表1），有望在胶质瘤治疗方面取得突破。本文回顾了近几年在脑肿瘤分子靶向治疗方面的进展。

1 针对分子靶点的单克隆抗体

单克隆抗体疗法的效果有赖于以下因素：构建无免疫源性单抗（如不产生人抗抗体）；肿瘤抗原完整性；肿瘤的组织动力学以及给药途径等因素。由于血脑屏障的存在，大分子量抗体通常不易进入脑内，虽然采用局部注射方法有一定效果，但仍有限。

目前已开发了几种针对一些胶质瘤抗原的特异性抗体，如针对VEGFRVⅢ的抗体，临床前研究表明能促进受体内化，下调其下游的信号传导，有些抗体还具有抑制DNA合成和诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。较有前景的一种单抗命名为 Cetuximab，是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗，可以阻断EGF和TGFα与EGFR的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和肿瘤生长。另外体外实验还发现Cetuximab 具有诱导凋亡和抑制肿瘤血管生成的作用。

目前还没有Cetuximab用于胶质瘤的临床试验的报道。在一项临床Ⅰ/Ⅱ期试验中，EMD 55900是一种针对EGF受体的鼠源性单克隆抗体，治疗了16例复发高度恶性胶质瘤患者，未发现肿瘤缩小，3个月内肿瘤均有进展。Tenascin是一种细胞外基质糖蛋白，在胶质瘤中表达，而正常脑组织无表达， 131I标记的抗?鄄Tenascin的单克隆抗体81C6已经用于治疗恶性胶质瘤病人。Reardon 等[2]报道了33例胶质瘤术后瘤腔内直接注射131I标记的81C6的临床Ⅱ期试验方案，术后常规外照射放疗和化疗。全部病人和胶质母细胞瘤病人的中位生存期分别是86.7周和79.4周，认为经131I标记的81C6治疗的病人，其中位生存期超过常规化疗和放疗组病人。针对EGFR和EGFRVⅧ的单克隆抗体携带125I治疗GBM已进入临床Ⅲ期试验[3，4]，可能有利于射线直接杀伤肿瘤细胞，但仍有正常脑组织致放射损伤之虞。由于恶性胶质瘤细胞较正常脑组织高表达白细胞介素?鄄13受体（IL?鄄13R），目前已开发出一种由IL?鄄13和外毒素组成的重组融合蛋白，IL?鄄13?鄄PE38QQR已进入脑肿瘤临床试验。IL?鄄13?鄄PE38QQR同IL?鄄13R结合后迅速内化，具有强大的选择性和细胞毒性。IL?鄄13?鄄PE的细胞毒性在体外可以损伤GBM细胞，而对正常细胞相对无毒性。目前正在进行成人复发恶性胶质瘤的Ⅰ期临床试验[5]，已观察到这些病人的生存时间延长。

2 EGFR酪氨酸激酶抑制剂

STI571 (imatinib， mesylate， Gleevec)具有抑制血小板源性生长因子受体(PDGFR)，C?鄄kit和ab1受体酪氨酸激酶的功能[6]。 STI571在体外抑制U343和U87GBM(具有PDGF/PDGFR自分泌环)细胞系的生长。当U343和U87GBM植入裸鼠脑组织时，STI571能有效抑制肿瘤生长[7]。该药可引起血小板减少症，中性粒细胞减少症、恶心、肌肉疼痛、水肿、腹泻、无力、皮疹、关节疼痛等反应。北美脑肿瘤联合会（NABTC）正在进行用STI571治疗复发恶性胶质瘤病人的临床Ⅰ期、Ⅱ 期试验，研究目的是确定最大耐受剂量（MTD）和安全的用药范围。欧洲癌症研究和治疗组织的脑肿瘤小组也正进行对放疗或化疗后复发的低度或高度恶性胶质瘤病人投予STI571的研究（EORTC?鄄16011和EORTC?鄄26013）。目前NABTC的临床Ⅱ期试验的初步结果显示效果有限，而欧洲肿瘤组织的结果显示在51个病人中有3个病人有部分反应，有6例病人在6个月内病情稳定。

ZD1839 是EGFR酪氨酸激酶的选择性抑制剂[8~11]，在所有表达EGFR的细胞都可以抑制EGFR酪氨酸磷酸化，抑制MAPK活化和细胞增殖。 该药最常见的副作用有腹泻、转氨酶升高、唑疮样疹（可见于50%以上的病人）和恶心呕吐等。体内外试验表明ZD1839与放疗、顺铂、卡铂、紫杉醇、紫杉萜等联合应用有协同作用。美国国立癌症研究所和Duke大学进行了单用ZD1839 治疗首次复发的GBM 的临床Ⅱ期试验（NCI?鄄1253）。北部中心癌症治疗组（NCCTG）进行对初治GBM 病人放疗加ZD1839的临床Ⅱ期试验 。NABTC 进行单用（NABTC00?鄄01）或与替莫唑胺联合使用（NABTC01?鄄02）治疗复发GBM的临床试验，前者结果初步分析表明，在55例复发胶质瘤病人中，7例有部分反应（5例是胶质母细胞瘤，2例是间变胶质瘤），6个月无进展生存率没有提高（胶质母细胞瘤是13%，间变胶质瘤是33%）。

OSI?鄄774 (CP?鄄358， 774， erlotinib，Tarceva) 是另一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂[12]，与顺铂、阿霉素或吉西他滨联合使用时可以增加细胞毒性，副作用有：腹泻、乏力、头痛、黏膜炎、恶心、一过性肝酶升高以及可能发生严重的唑疮样疹。加利福尼亚San Francisco大学正进行一项临床Ⅰ期试验（UCSF01104），单用或与替莫唑胺合用治疗复发高度恶性胶质瘤。最近北美脑肿瘤协作组完成了一项临床Ⅱ期试验，该试验选择了45例不服用抗癫痫药物的复发恶性胶质瘤病人，结果表明胶质母细胞瘤的病人中位无进展生存时间为12个月，而非胶质母细胞瘤病人为24个月。

3 PI3K抑制剂

雷帕霉素结构上类似于环孢霉素，雷帕霉素和它的拟似物CCI?鄄779通过抑制 mTOR激酶活性[13]， 阻断由PI3K/Akt通路信号传导引起的下游酶联反应，从而使细胞周期停滞在G1期，使细胞凋亡。雷帕霉素及其拟似物对胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、乳腺癌和前列腺癌等多种移植瘤模型有细胞增殖抑制作用，并发现在PTEN表达阴性的肿瘤有较强的抑瘤效果。同时雷帕霉素是一种放疗增敏剂。最常见的毒性反应是黏膜炎、皮疹、中性粒细胞减少症和血小板减少症。目前已有用CCI?鄄779治疗GBM的临床试验，静脉使用CCI?鄄779的MTD为250mg，6个病人中有1个出现高甘油三脂血症。NCCTG将CCI?鄄779用于复发GBM病人，进行Ⅱ期试验 ，结果尚未公布。Buckner等报道了22例恶性中枢神经系统肿瘤应用CCI?鄄779的临床资料，50%以上患者在治疗过程中病情稳定，38% 病人接受了9个疗程的治疗。

RAD?鄄001 (SDZ?鄄RAD， everolimus) 是另一种雷帕霉素拟似物，用于器官移植后抗排斥反应，其体内外抗肿瘤作用同雷帕霉素相似，研究者正在进行RAD?鄄001治疗恶性胶质瘤的临床前研究，并有望在近期进行临床试验。

4 法呢酰基转移酶抑制剂

Ras基因在胶质瘤恶性转化、侵袭生长中起关键作用，Ras蛋白有一个特定的羧基端末尾序列CAAX，需经法呢酰基转移酶处理后开始执行一系列翻译后修饰的功能，是Ras引发癌症的必须步骤。SCH66336(lonafarnib，sarasar)是法呢酰基转移酶（FTase）的口服非肽类拟似物抑制剂。它对野生型突变Ras蛋白阳性的肿瘤起作用，与STI571、taxanes、顺铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶、长春新碱有协同作用。MD Anderson癌症中心正在进行临床Ⅱ期试验（DM01?鄄258），评价替莫唑胺合用SCH66336对复发GBM的疗效。R115777（tipifarnib）是FTase的选择性非肽类拟似物抑制剂，也是一种放疗增敏剂，在体外诱导对放疗不敏感胶质瘤细胞的死亡[14]。NABTC在服用或不服用抗癫痫药物的复发或进展期恶性胶质瘤病人中用R115777进行Ⅰ/Ⅱ 期临床试验。在33例不服用抗癫痫药的GBM病人中，3例有部分反应，2例病情稳定时间达半年以上，15%的病人半年内病情无恶化[15]，而在服用抗癫痫药的42例病人中有3例病人有部分反应，6个月无进展生存率为24%。

5 VEGF酪氨酸激酶抑制剂

在脑肿瘤尤其在GBM中VEGF过度表达，在间变性星形细胞瘤和GBM的内皮细胞至少有两种结构上有联系的VEGF的酪氨酸酶受体：flt?鄄1（VEGF受体?鄄1）和flk?鄄1（VEGF受体?鄄2），受不同的基因编码。SU5416（semaxauib）是VEGF受体?鄄2和PDGF受体抑制剂，能抑制胶质瘤移植瘤的生长，显著延长移植瘤小鼠的生存期。与剂量有关的毒副反应有恶心、头痛、血栓形成等。NABTC正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。 PTK787（蛋白酪氨酸激酶787 ）是VEGF受体?鄄2选择性的强抑制剂，同时对PDGF酪氨酸激酶有较弱的阻断作用，可以干扰VEGF和PDGF介导的血管形成[16]。PTK787与放疗合用能显著抑制p53基因缺失，并抑制对放疗不敏感的移植瘤生长。主要不良反应为：深静脉血栓及肝功能异常。MD Anderson癌症中心与Duke大学医学中心对PTK787进行ⅠA期临床试验（ID98?鄄317）和ⅠB期临床试验（DM01?鄄401）。ⅠB期方案有PTK787联合替莫唑胺（方案1）或PTK787联合洛莫斯叮（方案2）两种治疗方案，在方案1中11例病人有5例病情稳定[17]。

6 整合素拮抗剂

整合素是跨膜异二聚体受体家族，介导细胞与细胞外基质的粘附、细胞迁移、入侵和新生血管生成。整合素与Src激酶家族、细胞骨架蛋白、生长因子受体、MAPK、Ras、NF?鄄κB、PIP3K和蛋白激酶C形成细胞基质复合物。证据表明αvβ3整合素受体在肿瘤细胞生长调节和抗凋亡方面起作用。Thalidomide是一种谷氨酸衍生物，抑制或干扰整合素受体αvβ3和αvβ5的表达，也能抑制碱性纤维源生成因子（Bfgf）和VEGF诱导的成血管效应 。最常见的副作用是无力、便秘和神经障碍。NABTC99?鄄04（用Thalidomide加上替莫唑胺治疗复发GBM病人的Ⅱ期临床试验）最好的反应率是47%。无进展生存时间（PFS）中位数为13周[18]。该结果与复发GBM以往的6个月PFS无明显差异。最近的Ⅰ期临床试验数据表明：联用Thalidomide和替莫唑胺在黑色素瘤的脑转移的治疗中有效[19]。而Fine 等联合使用卡莫司叮和Thalidomide的肿瘤反应率是24%；24%的病人病情稳定，6个月无进展生存率是27%，比单独用卡莫司叮的效果要好。NABTC的试验结果则显示联合替莫唑胺和Thalidomide并未延长生存时间。

Cilengitide（EMD121974）可以抑制胶质母细胞瘤（U87MG）和髓母细胞瘤（DAOY）移植瘤的生长[20]。NABTT的CNS协作组正在进行一项旨在确定MTD和评价Cilengitide治疗复发或进展期恶性胶质瘤效果的Ⅰ期临床试验（NABTT9911）。

7 内皮素受体拮抗剂（ETRI）

现已发现了一系列选择性内皮素受体拮抗剂，主要集中于Eta受体选择性拮抗剂方面。Atrasentan（ABT?鄄627）可选择性拮抗Eta受体。最常见的副作用是鼻炎、头痛、乏力和水肿。NABTT的CNS协作组在进展期或复发恶性胶质瘤病人中对Atrasentan进行Ⅰ期试验（NABTT?鄄2008），结果尚未公布。

8 基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶（MMPS）降解基底膜和细胞外基质，从而促进肿瘤细胞生长、浸润和转移。MMP的表达程度同胶质瘤的恶性程度和预后密切相关。 Marimastat（BB?鄄251）是在MMPs活性部位与Zn2+离子进行螯合从而抑制MMPs酶活性的小分子量药物。有两项联合Marimastat和替莫唑胺治疗复发GBM和间变性胶质瘤的Ⅱ期临床试验，表明联合用药能提高患者无进展生存期，在复发GBM和间变性胶质瘤病人6个月无进展生存率分别为39%和54%，比单用替莫唑胺治疗复发GBM和间变性胶质瘤的预期无进展生存率分别高29%和14%。Metastat（CMT?鄄3，COL?鄄3，Collagenex）可以有效地抑制肿瘤细胞的MMP?鄄2和MMP?鄄9的活性，有关治疗复发高度恶性胶质瘤病人的Ⅰ/Ⅱ期临床试验尚在进行中[21]。

9 蛋白酶体抑制剂

泛素/蛋白酶体系统是涉及细胞周期、DNA转录和修复、凋亡、血管形成和细胞生长诸多蛋白的转录后降解的主要机制。这个系统的靶分子包括p53、mdm2、p21、Rb、细胞周期蛋白A、B、E，IκB、NF?鄄Κb，BcL?鄄2，Bax和caspase?鄄3等。开发作用于泛素/蛋白酶体系统的药物是潜在的抗肿瘤策略。PS?鄄341（velcade）将细胞阻止在G2~M期，诱导肿瘤细胞凋亡，同时使bcl?鄄2磷酸化。NABTT正进行一项以PS?鄄341与COL?鄄3合用治疗复发或进展期胶质瘤病人的Ⅰ期试验（NABTT?鄄9910）。

10 环加氧酶?鄄2抑制剂

Celecoxib是环加氧酶?鄄2抑制剂，在疾病状态下，类花生酸类物质促进肿瘤生长，以及新生血管形成和转移。抑制环加氧酶?鄄2活性能减少人胶质母细胞瘤细胞的增殖和转移 。用视黄醛对头颈部鳞状细胞癌的试验显示EGF诱导的环加氧酶?鄄2的表达受到抑制，将环加氧酶?鄄2抑制剂与视黄醛合用可以加强对胶质瘤环加氧酶?鄄2表达的抑制作用。MD Anderson癌症中心正使用Celecoxib联合异维A酸治疗复发或进展期恶性胶质瘤进行Ⅱ期临床试验（ID02?鄄306）。

11 存在问题和展望

目前为止，上述这些新药的临床试验方案设计和疗效评价方法，还在沿用传统细胞毒性化疗药的方法，如Ⅰ期试验明确最大耐受剂量，Ⅱ期试验评价临床效果。许多分子靶向药物并不具有显著的细胞毒性，因而需寻求其他的方法来确定合适的剂量和评价疗效。传统的细胞毒性药物作用于DNA，而新药靶向作用于膜受体、信号传导途径、细胞周期调节和血管生成中重要的蛋白或细胞因子，因而新疗法更趋于抑制肿瘤生长，而不是引起肿瘤消退。新药更具选择性，对正常组织毒性也小。鉴此，在新药Ⅰ期试验中应明确达到抑瘤效果的剂量，而不是产生显著器官毒性的剂量。 因而在设计新方案时，需要组织取材或标志物来明确分子表型改变。

由于分子靶向药物主要作用是阻止肿瘤生长而不是消灭肿瘤，因而在临床Ⅱ期试验中，不应仅将肿瘤的客观反应率作为评价指标，更应观测肿瘤恢复生长的时间，有关效应分子的改变等指标。由于胶质瘤发生、发展机制的复杂性和多样性，同一类型的肿瘤或即使同一肿瘤的不同部位均有不同的分子靶点和分子变型，导致靶向治疗有不同的敏感性。因此在治疗前应采用现代分子生物学技术，检测肿瘤的基因谱和蛋白质信息，确定分子治疗靶点，同时可能存在多种信号传导和分子靶点异常，选择合适的分子靶向治疗药物，或有协同作用的不同靶向药物的联合，以及靶向药物和传统化疗、放疗的综合治疗将有助于疗效的提高。

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靶向治疗篇10

结直肠癌是全球第3大恶性肿瘤。近年来，全球多数国家（包括我国）结直肠癌的发病率均呈上升的趋势。我国结直肠癌患者的发病年龄多为40～60岁。与北方居民相比，我国南方居民，特别是东南沿海地区居民患结直肠癌的几率要高很多。我国的结肠癌患者与直肠癌患者的比例约为4：6。肝脏是晚期结直肠癌最常见的转移部位。约有50%的结直肠癌患者会发生肝转移。切除肝转移灶是让结直肠癌肝转移患者获得治愈或长期生存最有效的方法。然而，在出现肝转移的结直肠癌患者中，仅有15%的患者有通过手术切除病灶的机会，其他85%的患者无法进行根治性病灶切除治疗，其远期生存率很低，往往不到1年。很多学者都认为，手术治疗结直肠癌的临床疗效已达瓶颈。因此，医学专家们开始努力研发可治疗结直肠癌的分子靶向药物。近年来，分子靶向药物安维汀和爱必妥已经相继被应用于临床。这两种药物可显著提高结直肠癌患者的临床疗效和生存率，为很多原本不可能治愈的肝转移结直肠癌患者提供了获得临床治愈的可能。

 

爱必妥也叫西妥昔单抗，是一种用于治疗转移性结直肠癌、大肠癌等癌症的分子靶向药物。与传统化疗药物相比，爱必妥就像是精确制导的生物导弹，可以精确打击人体内的癌细胞，而很少伤及癌细胞周围的正常细胞。临床实践证实，爱必妥不但没有传统化疗药物那样严重的副作用，而且在治疗对传统化疗药物耐药的晚期转移性结肠癌患者时常可取得令人满意的效果。爱必妥的用法是：每周静脉输注1次。首次用药时，按照每平方米体表面积400毫克的剂量进行输注，应输注120分钟。此后，每次按照每平方米体表面积250毫克的剂量进行输注，可输注60分钟。癌症患者应在医师的指导下使用此药。一般来说，结直肠癌患者应一直使用此药进行治疗，直至病情发生变化为止。

 

安维汀也叫贝伐珠单抗，是世界上第一个抗肿瘤血管生成类的分子靶向药物。迄今为止，全球已有80多万的癌症患者正在使用或使用过此药进行治疗。临床实践证实，安维汀不仅在治疗癌症方面疗效确切，而且毒副作用较小。因此，美国、欧洲等120多个国家和地区都已批准将此药用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、脑癌、肾癌、乳腺癌、恶性胶质瘤和肾细胞癌等癌症。美国医学界认为，安维汀堪称分子靶向药物中的“全能王”。2010年2月，我国国家食品药品监督管理局批准将此药用于治疗转移性结直肠癌。安维汀在治疗癌症方面具有可定点清除癌组织内的血管系统、持续抑制癌组织内血管的生长速度、使癌组织内存活的血管正常化的作用。临床实践证实，大多数转移性结直肠癌患者在使用安维汀进行治疗后都可取得很好的效果，显著地提高治愈率或病情缓解率。此类患者若将安维汀与化疗药物联合起来进行治疗可获得更好的效果，而且不会增加化疗药物的毒副作用。在使用安维汀后，转移性结直肠癌患者的生存期可延长约30%。安维汀的用法为：每次按照每千克体重5毫克的剂量进行静脉输注，每2周输注1次。首次使用安维汀时，进行静脉输注的时间不可少于90分钟。患者在首次静脉输注安维汀时若能耐受此药，可将第2次输注此药的时间缩短至60分钟。患者在60分钟一次的输注安维汀时若能耐受此药，则可将此后每次静脉输注此药的时间改为30分钟。癌症患者应在医师的指导下使用此药。一般来说，结直肠癌患者应一直使用此药进行治疗，直至其病情发生变化为止。

 

近日，在《2012年美国临床肿瘤学会年会》上公布的一项临床研究结果显示，转移性结直肠癌患者在联合使用安维汀和化疗药物治疗后，可有效地延长生命。我国解放军307医院全军肿瘤中心消化肿瘤内科主任徐建明也指出，与单独使用化疗药物相比，联合使用安维汀和化疗药物可显著延长转移性结直肠癌患者的生命，改善其生活质量。

 

小常识——

近年来，各种各样的食品安全问题已经成为人们最关心的话题。很多人都对蔬菜、水果中所含的亚硝酸盐、农药、草酸等有害物质感到担忧，但很少有人了解去除这些有害物质的方法。那么，应如何除掉蔬菜中所含的有害物质呢？

 

1.亚硝酸盐  

菜农在种植蔬菜作物时常会过量地对其施用氮肥，从而使蔬菜中含有大量的亚硝酸盐。亚硝酸盐可转化为致癌物亚硝胺。人们若长期摄入亚硝酸盐，可能会诱发胃癌、大肠癌等癌症。许多人都认为，用水长时间地浸泡蔬菜可去除其中所含的亚硝酸盐。实际上，这种做法反而会增加蔬菜中亚硝酸盐的含量。安徽农业大学的专家通过研究发现，将蔬菜用流水冲洗3～4次可除去其中大部分的亚硝酸盐。将蔬菜搁置的时间越长，其中所含的亚硝酸盐就越多，因此在购买蔬菜后应尽快将其吃掉。武汉理工大学的专家指出，为了去除蔬菜中的亚硝酸盐，人们应采取以下措施：①将叶类蔬菜进行短时间的焯烫。②将根茎类、瓜果类蔬菜进行去皮处理。③在凉拌蔬菜时，可调入蒜泥和柠檬汁。④在腌制蔬菜时，可放入葱、姜、蒜、辣椒等配料。

 

2.农药

研究发现，豆类、叶菜和茄果类蔬菜中残留的农药较多。蔬菜中残留的农药主要是有机磷。人们在摄入有机磷后可发生急性中毒，长期摄入此物质后可发生慢性中毒。中国农业大学食品学院副教授戴蕴青指出，有机磷不溶于水，因此单纯地浸泡蔬菜不能去除其中的有机磷。人们可先将蔬菜放在低浓度的果蔬清洗剂（应酌加适量的清水）中浸泡片刻，再用流水反复冲洗，以有效地去除其中所含的有机磷。美国普度大学农业与生物系食品工程专业博士云无心则指出，用开水焯一下可去掉蔬菜中80%残留的农药。若长时间地炖煮蔬菜，反而不能去除其中的农药。