垂体瘤患者术后药学监护分析

手术切除是目前治疗垂体瘤的首选方法，90%的垂体瘤可经鼻碟入路切除［1］。此类手术为II类切口(清洁-污染手术)，手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术部位引致感染［2］。既往报道中往往关注颅内感染，但对手术入路局部的感染关注较少，磁共振成像(MRI)检查往往不能明确感染病灶，造成局部感染蔓延至颅内，增加治疗难度，延长治疗时间。笔者报道1例临床药师协助制订抗感染治疗方案，及时治疗使得蝶窦腔的局部感染未造成严重的颅内感染，患者恢复较快，为垂体瘤术后抗感染治疗的临床合理用药提供参考。

1病例概况

患者，男，74岁，身高170cm，体质量80kg，体质量指数27．7kg•(m2)－1。因视力模糊1年，头痛3个月，加重2周于2016年10月18日入院。患者主要以视力视野损害/内分泌症状为著，辅助检查头颅MRI后诊断明确为垂体瘤卒中，行术中MRI导航下内镜下经鼻蝶入路鞍区病变切除术，术中明确脑脊液漏，术后给予腰大池引流。患者体格检查无异常，术前检查无异常。有高血压病、糖尿病史多年，具体用药不详，无规则服药。术后患者出现持续高热、感染性休克，多次脑脊液微生物培养未见致病菌、血培养、肺部CT及胸部X线片、尿便常规均未见异常，后行内镜下探查术发现手术入路处见少量脓血性分泌物，微生物培养为嗜麦芽窄食单胞菌，经针对性全身抗菌药物治疗、局部清除感染灶后，患者体温、感染指标恢复正常。

2治疗经过与药学监护

2．1主要治疗经过。患者围手术期预防用药为头孢曲松2g，术前30min开始给药，术后24h停药，术后入神经外科监护室。由于术中明确脑脊液漏，加用利奈唑胺600mg，q12h，同时严格卧床7d，给予腰大池引流。术后第2天患者出现高热39．5℃，腰大池引流出血性脑脊液，白细胞、中性粒细胞、C-反应蛋白高。考虑继发颅内感染可能性大，医生根据经验加用覆盖革兰阴性菌的广谱抗菌药物美罗培南1g，q8h，并在第4天后给予每日腰穿及椎管内注射抗菌药物阿米卡星或万古霉素，未见明显疗效。脑脊液培养始终为阴性。患者持续高热，连续2次痰培养见光滑念珠菌及嗜麦芽窄食单胞菌，药师建议加用抗真菌治疗方案。术后第10天，患者出现感染性休克，最高体温39．1℃，血常规检查白细胞40．88×109•L－1、中性粒细胞比例0．82、C-反应蛋白165mg•L－1，降钙素原(发光法)38．9ng•mL－1，经补液扩容抑酸后恢复，但仍持续高热。患者肺部CT、胸部X线片、听诊无异常，脑脊液、尿、血培养均为阴性，因长期发热感染源未能确定，经耳鼻喉科会诊后考虑鼻腔局部感染可能性大，鼻内镜检查并取标本送检回报为嗜麦芽窄单胞菌，临床药师建议根据药敏试验结果调整抗感染治疗方案。之后患者体温逐日下降，血常规逐渐恢复正常，治疗有效。患者抗菌药物治疗方案见表1。2．2药学监护要点。2．2．1抗感染治疗方案的调整和药学监护要点。手术后第10天，微生物科报告患者痰培养和鼻腔填塞物培养均为嗜麦芽窄食单胞菌，对复方磺胺甲唑、米诺环素和左氧氟沙星敏感。药师根据《中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识》，建议抗感染治疗方案调整为:头孢哌酮/舒巴坦钠3g，q8h;米诺环素50mg，q6h;卡泊芬净50mg，qd;利奈唑胺600mg，q12h。患者使用广谱抗菌药物抗感染，应注意监护二重感染。其中头孢哌酮/舒巴坦钠易引起抗菌药物相关性腹泻、肝功能异常等情况;米诺环素可能造成皮疹等变态反应，且应避免与抗酸药、钙盐、铁盐等同服;利奈唑胺可能引起血小板降低。药学查房中观察患者是否有腹泻、腹胀等情况，尿量、颜色等，常规监测患者肝功能、肾功能、血常规等实验室指标。2．2．2抗真菌治疗方案。因患者术中脑脊液漏，感染风险高，抗感染的初始方案为广谱全覆盖强效抗菌药物:利奈唑胺600mg，q12h，美罗培南1g，q8h。但治疗效果不佳，患者持续高热，痰培养见光滑念珠菌。药师建议加用抗真菌药，医生根据经验选择氟康唑0．4g，qd。药师审核医嘱后认为:一般情况下，氟康唑对光滑念珠菌敏感性较差，且高龄患者肝肾功能不良，易引发不良反应，如经济许可，应首选棘白霉素类抗真菌药卡泊芬净。医生采纳药师建议，次日医嘱更改为卡泊芬净50mg，qd。

3讨论

3．1嗜麦芽窄单胞菌的治疗。嗜麦芽窄食单胞菌是一种广泛存在于自然界和医院环境的革兰阴性条件致病菌，是重要的医院感染菌［3］。患者痰培养反复出现嗜麦芽窄食单胞菌，但肺部CT、胸部X线片、听诊均无异常，脑脊液培养结果始终为阴性，脑脊液生化常规显示白细胞和蛋白数量逐渐减少，糖始终正常，颅内感染不明确。经耳鼻喉科会诊后考虑手术入路鼻腔局部感染可能性大，填塞物送培养后结果为嗜麦芽窄食单胞菌，内镜下探查术见蝶窦腔上方痂下少量脓血性分泌物，培养为嗜麦芽窄食单胞菌，与痰培养结果相同，对复方磺胺甲唑、米诺环素和左氧氟沙星敏感。由于我院不常规进行头孢哌酮的药敏检验，故无头孢哌酮/舒巴坦钠的药敏结果。临床药师建议:左氧氟沙星属于氟喹诺酮类抗菌药物，有中枢神经系统疾病及癫史患者慎用，该患者高龄、手术创伤大、出血量多，具有一定的癫发作风险，不建议使用左氧氟沙星。复方磺胺甲唑为口服抑菌药，疗效较慢。根据《中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识》［4］，头孢哌酮/舒巴坦体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有良好抗菌活性，成人常用剂量为3．0g(头孢哌酮/舒巴坦钠2∶1制剂)，q8h，静脉滴注。严重感染或难治性感染可增至3．0g，q6h，静脉滴注。建议医生根据共识和药敏结果换用抗菌药物:头孢哌酮舒巴坦钠3g，q8h，并加用药敏结果中提示敏感的米诺环素50mg，q6h。采取敏感抗菌药物治疗后，患者体温下降，炎症指标好转，治疗有效。本例患者的治疗中，医生根据经验隔日给予阿米卡星20mg或万古霉素30mg椎管内注射，阿米卡星成人血消除半衰期(t1/2)为2～2．5h，给药后24h内排出90%以上，此种隔日椎管内给药方式无法维持稳定的血药浓度，此外，针对嗜麦芽窄食单胞菌，氨基糖苷类耐药率高，万古霉素无效。药师建议不必给予两药，但医生根据经验认为两药可预防腰大池引流造成的颅内感染，故未予以采纳。本例患者术后医生根据经验和抗菌药物指导原则，选择覆盖革兰阴性菌的广谱抗菌药物美罗培南，嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物天然耐药，使用美罗培南有可能是导致嗜麦芽窄食单胞菌感染的因素［5］。患者术后处于易感状态，入住监护室后，经口鼻吸痰，嗜麦芽窄食单胞菌可借助生物被膜黏附于医用材料如吸痰管上，导致口咽部定植的嗜麦芽窄食单胞菌通过吸痰管进入蝶窦，并在手术切口局部形成感染灶，出现痂下感染。痂下感染常需实施“切痂”或“削痂”手术，以暴露创面，加速愈合。本例患者在手术入路形成局部感染，在行内镜清除术后，配合敏感抗菌药物，达到了良好的抗感染效果。3．2明确感染部位及病原菌对抗感染治疗的重要意义。神经外科手术患者医院感染发生率在外科系统比较高，一般比全院的平均感染率要高［6］。2010—2014年医院感染现患率调查分析显示，全院平均感染率约为5%，而神经外科为11．44%［7］。神经外科术后医院感染的部位分布存在着差异，从总体上看，感染部位主要为呼吸系统、颅内感染、手术部位和泌尿系统。明确感染部位对抗感染治疗具有重要意义，如针对颅内感染要采用能透过血脑屏障的杀菌剂，针对泌尿系感染要采用在尿液中浓度高的抗菌药物［8］。本例患者痰培养为光滑念珠菌及嗜麦芽窄食单胞菌，但肺部CT、胸部X线片、听诊均无异常，无法确定是定植还是感染，加用抗真菌药物未见明显疗效，脑脊液培养为阴性，一直未能找到明确的感染灶，无法及时针对性治疗，是导致患者感染性休克的原因之一。在感染灶确定后，通过局部外科手术处理，经临床药师建议，换用有针对性的敏感抗菌药物，取得良好的治疗效果。ICU常见的多重耐药菌主要有:鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产ESBL菌株等［9］。近年来由于碳青霉烯类的广泛应用，嗜麦芽窄食单胞菌的分离率呈逐年上升趋势，已成为医院获得性感染的重要病原菌之一，位于临床分离非发酵菌第3位。本例患者因未能明确病原菌，采用经验治疗的药物中利奈唑胺对嗜麦芽窄食单胞菌无效，美罗培南天然耐药，极大影响治疗效果。因此，明确病原菌对抗感染治疗具有重要意义。在换用敏感抗菌药物针对性治疗后，取得了明显的效果。ICU患者的侵袭性真菌感染仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。本例患者具有多个真菌感染的高危因素，如:病情危重且复杂、侵入性监测与治疗手段、应用广谱抗菌药物、长时间入住ICU等。患者痰培养连续两次见光滑念珠菌，在未能明确其他感染部位及病原菌之前，不能完全排除真菌感染造成患者高热，因此，加用抗真菌药物是合理的。氟康唑对预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用，是ICU最常用的抗真菌药物。但该药对光滑念珠菌效果差。念珠菌病诊断与治疗:专家共识［10］指出，对于光滑念珠菌和克柔念珠菌引起的感染，宜选用棘白菌素类如卡泊芬净或米卡芬净、或两性霉素B治疗。2016年美国感染病学会的指导原则［11］也指出，首选棘白霉素类治疗重症患者侵袭性真菌感染(强推荐，高质量证据)。此外，卡泊芬净对肝肾功能影响较小，适用于老年重症患者，但该药价格相对较高，需考虑患者经济条件。

4结束语

经鼻入路蝶窦垂体瘤切除术后发生颅内感染较多见，但本例患者出现的痂下感染属于手术入路的局部感染，在类似手术中报道较少。通过及时处理局部感染，可以杜绝其蔓延进入颅内，造成颅内感染而增加治疗难度、延长治疗时间。本例病例的治疗经过提示临床中应注意所有可疑的感染部位，尽快留取标本，并建议将内镜检查作为垂体瘤术后的常规检查手段之一。同时，快速有效的病原学培养和药敏结果是抗感染治疗的关键，本例患者药敏结果显示复方磺胺甲唑、米诺环素和左氧氟沙星敏感，根据重症患者首选静脉给药原则，专家共识的指导，并考虑患者可能有癫发作风险，临床药师建议给予头孢哌酮/舒巴坦钠+米诺环素联合治疗，取得了较好的治疗效果。此外，嗜麦芽窄食单胞菌致病力弱，其感染常出现在免疫力低下、病情危重的患者，本例患者前期使用利奈唑胺+美罗培南抗感染，有可能是导致嗜麦芽窄食单胞菌感染的重要因素之一。由于美罗培南在神经外科广泛应用，本例也提示临床需更加注意长期使用碳青霉烯类抗菌药物有可能造成的嗜麦芽窄食单胞菌感染。

作者:陈玥 王秀英 单位:中国人民解放军总医院