中医药网络药理学论文特征分析

网络药理学（Networkpharmacology）一词于2007年由英国邓迪大学AndrewLHopkins首次提出，并于2008年进行了具体阐释——指运用网络方法分析药物与疾病之间的“多成分、多靶点、多途径”的协同作用关系的药理学分支学科[1-2]。其对于“疾病-基因-靶点-药物”相互作用的网络分析方法，为中医药的现代研究与发展提供了新的思路与途径。成分的复杂性、方剂配伍的多样性、辨证论治的差异性，使中医药的现代化受到了一定限制。网络药理学的引入、应用与发展，可助推中医药的现代化进程。自2010年，应用网络药理学方法分析中医药的文章发表数量逐年增多，对此，我们希望从文献的角度对已发表的文章进行统计分析，了解网络药理学在中医药研究领域的应用现状。本文采用文献计量学方法[3]，即综合运用文献学、统计学、数学来定量分析一切知识载体的方法，对PubMed、WebofScience两大外文数据库中应用网络药理学方法研究中医药相关问题的文献进行统计，重点分析作者单位分布、研究内容、来源期刊以及所引参考文献等，评价目前国内外中医网络药理学的科研水平，总结研究热点，分析研究趋势，为学者今后的研究提供方向。

1材料与方法

1.1纳入标准与排除标准。1.1.1纳入标准。运用网络药理学研究中医药的内容，如复方、中药、中药成分、证等，均可被纳入。文献检索的年份设定在2008—2018年。语言不设限定。1.1.2排除标准①研究方法未涉及网络药理学内容，而仅提到“网络药理学”；②研究内容未涉及中医药（含少数民族医药）领域相关问题，如：现代化学药品、合成药、植物药、外国药物等，或仅提到“中医药”“中医”；③仅做综述，meta-analysis，论述，社论；④数据库平台建设等。1.2资料来源与文献筛选。文献检索范围为PubMed与WebofScience两大外文数据库，以“networkpharmacology”作为主题词进行检索，纳入包含主题词为“TCM”或“traditionalChinesemedicine”或“Chineseherbs”并且发表年份在2008—2018年，检索式为：（（networkpharmacology）AND（traditionalChinesemedicineorTCMorChineseherbs））AND（"2007"[Date-Publication]："2018"[Date-Publication]）。文献检索由2位研究者同时独立进行，阅读所获文献题录和摘要，去除重复题录和排除明显不符合纳入标准的文献。之后，下载所有文献的原文，进行一一核实，并交叉核对所纳入的文献。对有分歧而难以确定的，由小组成员共同研究、讨论，或由第3位研究者决定。1.3分析方法所有相关信息均纳入Excel，进行频数统计与分析。数据采用SPSS.20进行描述性分析。

2结果

2.1检索结果。根据上述检索策略，我们在PubMed和WebofScience两大外文数据库分别检索到与中医药网络药理学相关文献717和374篇。导出题录与摘要，剔除重复文献，共获得原始题录844篇。根据上述纳入、排除标准，由两名研究者分别对题录与摘要进行初步筛选，初步纳入文献316篇，待核实文献273篇。之后，下载所有原文，进行再次复核，纳入文献112篇，最后由小组成员共同商议或第3位研究者决定，纳入19篇。最终，纳入447篇全文文献进行统计分析。2.2发表年份与数量。按照纳入标准，中医药网络药理学的文章于2008年开始发表，但数量较少，仅有2篇[4-5]，但真正介绍中医药网络药理学的文章，则由中国第二军医大学张卫东教授团队在2009年发表[6]。在随后的4年里，这方面的文章亦不是很多，从2013年开始逐渐增多，而增幅最大的当属2017、2018两年，尤其是2018年，有关中医药网络药理学文章的发表首次突破100篇。见图1。2.3发表地区分布情况。2.3.1第一作者所属单位分布情况。据统计，以第一作者单位发表，分布国内不同省、直辖市及特别行政区共计487篇次（注：某些第一作者单位不唯一，统计时分别计算；下同），其中北京占有132篇次，达27.10%。笔者对国内前10名第一作者单位所在的省、直辖市及特别行政区进行了统计，结果见表1。同时，我们进一步细分了第一作者单位在北京的分布情况，发现前5位的机构分别是中国中医科学院（55篇）、北京中医药大学（34篇）、中国医学科学院（11篇）、清华大学（9篇）及中国人民解放军第302医院（7篇）。再者，我们也发现少数第一作者单位隶属国外，分别来自于美国（4篇）、德国（2篇）和韩国（1篇）及澳大利亚（1篇）。2.3.2共同第一作者所属单位分布情况。所纳入的文献中，173篇含有共同第一作者，其所在单位分布国内不同省、直辖市及特别行政区共计188篇次，其中北京55篇次，达29.26%。同时，我们对国内前10名共同第一作者单位所在的省、直辖市及特别行政区进行了统计，结果见表1。统计时，我们也发现少数共同第一作者单位隶属国外，分别来自于美国（5篇）、德国（1篇）、韩国（1篇）、埃及（1篇）及澳大利亚（1篇）。2.3.3通讯作者所属单位分布情况。在447篇纳入的文献中，均有通信作者，以通信作者单位发表，分布国内不同省、直辖市及特别行政区共计444篇次，其中北京123篇次，达27.70%。同时，我们对国内前10名通信作者单位所在的省、直辖市及特别行政区进行了统计，结果见表1。再者，我们进一步细分了通信作者单位在北京的分布情况，发现前5位的机构分别是中国中医科学院（47篇）、北京中医药大学（30篇）、中国医学科学院（12篇）、中国人民解放军第302医院（10篇）、北京大学（9篇）及清华大学（9篇）。与此同时，我们也发现少数通信作者单位隶属国外，分别来自于美国（4篇）、德国（2篇）、巴基斯坦（2篇），埃及（2篇），韩国（1篇）及澳大利亚（1篇）。2.3.4共同通信作者所属单位分布情况。所纳入的文献中，214篇含有共同通信作者，其所在单位分布国内不同省、直辖市及特别行政区共计262篇次，其中北京81篇次，达30.92%。同时，我们对国内前10名共同通信作者单位所在的省、直辖市及特别行政区进行了统计，结果见表1。再者，统计时，我们也发现少数共同通信作者单位隶属国外，分别来自于美国（8篇）和韩国（1篇）。2.3.5跨国合作情况。在所纳入的文献中，我们发现与国外合作的有9篇（分别来自于美国3篇、巴基斯坦2篇、埃及2篇、以色列1篇、澳大利亚1篇），此外，有2篇完全来自于德国，1篇来自于韩国，还有1篇由美国与韩国合作。2.4研究内容。2.4.1研究载体。自从HopkinsAL于2007年10月份在NatureBiotechnology发文初步论述其对网络药理学的认识之后，2008年就有有关中医网络药理学的文章发表，经过10余年的发展，有关中医药网络药理学的发文数量呈逐年上升趋势，增幅较大的发生在2017、2018年，所涉及的研究载体包括中药复方、数味中药（注：文中未提及具体方剂，又不属于配伍或药对的2味及2味以上的药物组合）、配伍、单味药、中药成分及证候研究。其中，中药复方类研究最多（223篇次），其次为中药成分，单味药及数味中药次之，紧接其后的是配伍，而具有中医特色的证的研究论文最少。结果见表2。再者，我们对中药复方类进行了细分，发现自拟方占据复方类研究的一半之多（130/223），时方与经方（注：限定为张仲景《伤寒杂病论》中所载方剂），分别为49和40篇次。因有5篇文章，存在经方、时方、自拟方2种及2种以上的混合研究，故在统计时，采取重复计算。2.4.2研究方向。在纳入的447篇文献中，所涉及的研究方向包括药物作用机制、分子机制、炮制、中医四气、药物毒理、脏器毒理、气与血的分子机制、证及疾病机制等，共计481篇次。若以世界卫生组织颁布的ICD-11疾病系统分类[7]，则共计423篇次（含传统医学病证7篇次），排名前5位的分别是循环系统疾病（85篇次）、肿瘤（76篇次）、消化系统疾病（63篇次）、神经系统疾病（55篇次）以及肌肉骨骼系统或结缔组织疾病（32篇次）。对肿瘤进一步细分，发现运用中医药网络药理学研究乳腺癌、结直肠癌及肝癌的较多，分别为11、10及7篇次。2.5.3论文提出预测后的验证情况。通过网络药理学，对数据进行挖掘，这是一种预测，其对预测结果正确与否，需要进一步的验证。在447篇文献中，有166篇文章进行了验证（注：文献验证、分子对接仿真实验等验证方式，并未计算在内）。从表3可以看出，在2013年以前，中医网络药理学对预测结果验证较少，累计不足验证文献的10%，而从2015年开始，预测结果的验证比例上升趋势很明显，尤其是2018年一年，其验证文献占全部验证文献的近1/3。再者，在166篇验证的文献中，13篇文献发表于非SCI期刊，内含2篇以中文发表的国内期刊，剩余153篇，均发表于SCI期刊。2.5期刊分布。所纳入文献，共发表于105种期刊，中文刊仅有4种，分别为中国中药杂志（45篇）、药学学报（7篇）、中国中西医结合杂志（1篇）、中南大学学报（医学版）（1篇），合计发表54篇，占12.08%（54/447）。在剩余的101中英文期刊中，据2018年JCR引证报告，除AfricanJournalofTraditional，ComplementaryandAlternativeMedicines（未被纳入），BiomedicalReports（未被纳入），ChineseScienceBulletin（未被纳入），CellularPhysiologyandBiochemistry（被剔除），Oncotarget（被剔除）和TumorBiology（被剔除）外，其余95种刊物，均为SCI。2.6参考文献引用情况。普赖斯指数是指近5年文献占所引文献中的比例，它可以从侧面反映出期刊所载论文（引文）的新颖性和使用寿命，是一种衰减系数[8]。普赖斯指数越大，文献越新颖，其老化的速度也越快。在纳入的文献中，我们根据语种不同，统计了文献不同年份所引用的文献总数、相对近5年文献引用数、平均引用文献数及普赖斯指数，见表6。

3讨论

“网络药理学”从提出至今也有13年，当初Hopkins意识到“一药一靶一病”的不足，结合先前的系统生物学和多向药理学，通过对生物系统的网络分析，他指出多成分、多靶点药物对复杂疾病起到了很好的治疗效果。网络药理学的系统性和整体性思维模式与中医药理论不谋而合，其已成为当前中医药现代化研究的新的技术手段[9]，为此梳理十余年的中医药网络药理学的现状对当下热点和今后的发展趋势进行判断很有必要。赵芳卿等[10]选用WebofScienceTM核心合集数据库（包括SCI-Expanded、CCR-Expanded、IC）作为来源数据库，以networkpharmacology，polypharmacology等关键词进行检索，采用多元统计分析方法，对文献发表时间、国家等外部特征进行分析，得出发文量前4位，分别是美国、中国、德国和英国。而本文在networkpharmacology前限定了“中医药”，则发文量以中国为第一，远超美国等其他国家，但结合所发文章所在期刊的影响因子，可以发现，高影响力期刊很少，多数集中在4分及以下，说明对中医药这一具有民族特色的医学，我们要进行深入研究，以便更好的向世界传播。就中医药网络药理学的研究载体而言，经统计发现，复方研究的仍占多数（223/454），若将配伍和数味中药也算作复方，则占据整个研究内容篇次近62%。由此，也可以说明中医药网络药理学符合中医整体观和辨证论治的思维模式，在研究中药复方方面具有独特优势，通过构建“药物-基因-疾病”网络和利用高通量分析检测等技术，挖掘中药复方有效活性成分及多成分间的协同作用，预测中药复方有效成分靶点，富集关键通路，从而阐释复方的可能作用机理。若配合模型、动物、细胞、临床等方面的进一步验证，其多途径的系统调控机制将会得到进一步证实，从而为临床多分子、多靶点中药新药研发奠定基础。就论文提出预测后的验证情况而言，与张弛等[11]对万方数据库2011—2019年中医药网络药理学论文分析所得的结论不同，2015年有验证的文章占整个11.1%，从2016—2018年，有验证的文章比例逐渐降低；我们所得结论是从2015年开始，有验证的文章占所有验证文章的比例逐年升高，至2018年达到31.33%，很明显发表于SCI期刊的文章质量要远远高于国内期刊，这值得我们深思。从期刊的影响因子、篇平均引用数及普赖斯指数来看，有关中医药网络药理学高影响因子的文章较少，研究者最喜欢发表的SCI期刊分别是ScientificReports，FrontiersinPharmacology和JournalofEthnopharmacology。在统计分析所引用的参考文献时，我们以中文和英文期刊作为群组划分，发现英文期刊的篇平均引用参考文献数明显高于中文期刊（P<0.001），差异具有统计学意义；但普赖斯指数比较，则差别不大。英文刊中，去除2008—2009年的发文数少的偏差，则总体普赖斯指数处于上升，但与各学科的普赖斯指数平均值大约为50%仍有差距[12]，其文献新颖性有待进一步加强。而中文刊，从统计来看，波动较大，有待进一步深入研究。

作者:倪胜楼 方明 赵笑芃 潘映辛 吴雨婷 刘芳廷 李玲孺 吴凤芝 单位:1.北京中医药大学 2.辽宁中医药大学