硫化氢与脏器功能变化的研究

H2S对心血管功能的影响

杜军保等［8］报道了H2S可能参与心血管的生理与病理生理的调节，其生物学意义与作用机制有待进一步研究。魏红玲等［9］报道了气体信号分子H2S对心血管系统的调节作用。随着不断的研究发现，内源性H2S通过调节心肌舒缩功能、舒张血管、降低血压、抑制血管平滑肌细胞增殖并调控其表型转化发挥其心血管效应。据研究，H2S参与了心肌缺血/再灌注损伤的病理生理过程，H2S对心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用［10-11］。Predmore等［12］通过在麻醉下手术建立缺血/再灌注损伤模型，用二烯丙基三硫(diallyltrisulfide，DATS)作为H2S供体，研究发现未经DATS处理组损伤后心肌H2S水平下降，心肌梗死面积增大，左心室功能下降，心肌收缩功能下降，线粒体的呼吸增强，耦合降低，抑制内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase，eNOS)的活性，降低一氧化氮的代谢;相反，用DATS处理组，上述指标呈反向变化。但DATS似乎不能显著诱导核因子E2相关因子2(nucleafactorerythroid-2-relatedfactor2，Nrf2)通路。综上提示，作为H2S供体的DATS可作为心脏保护剂来治疗心肌缺血/再灌注损伤。Lavu等［13］研究报道在缺血/再灌注时，H2S保护心肌的可能机制为:①通过开放KATP通道;②通过抗细胞凋亡;③通过抑制细胞的呼吸;④通过激活Nrf-1和Nrf-2通路;⑤通过eNOS调节磷酸化通路血管生成;⑥通过保护线粒体。Skovqarrd等［14］报道缺血性心脏病和高血压的发病与内源性H2S生成的减少有关，给予H2S供体和半胱氨酸类似物能改善心血管疾病的治疗。李晓惠等［15］经腹主动脉-下腔静脉穿刺术建立容量负荷增加致慢性心力衰竭大鼠动物模型，研究证实气体分子H2S可以改善容量负荷增加所致慢性心力衰竭大鼠心功能及心脏结构，其机制可能通过扩张血管及影响细胞外基质胶原代谢发挥作用。在血管系统，基于H2S的浓度和一氧化氮存在下，H2S发挥双向调节产生不同的作用。研究证实H2S具有促凋亡和抗动脉粥样硬化、高血压作用，然而过量的H2S在脓毒症和失血性休克具有促炎作用［16］。3H2S对肝功能的影响张颖等［17］通过手术制备大鼠左后肢截肢模型，发现与正常对照组相比，手术后大鼠血浆H2S含量先降低后升高，48h后基本恢复正常。肝、肾组织CSE活性及变化与血浆变化基本相同，但下降幅度及达到最低值时间不同，肝肾组织出现一定程度组织损伤。推测H2S可能参与了组织损伤与修复的一系列病理生理过程。后来的研究［18-19］发现，H2S能减轻肝缺血/再灌注损伤对肝脏的损伤，对肝脏起保护性作用。康凯等［20］采用Pringle法夹闭30min后恢复血流建立缺血/再灌注损伤模型，研究发现与假手术组比较，缺血/再灌注组各时相点血清H2S水平以及CSE活性均上升，血清炎性细胞因子含量明显增高，凋亡蛋白表达显著增加，应用NaHS可显著降低缺血/再灌注损伤后血清炎性因子水平，减少细胞凋亡蛋白及肝脏损伤，而应用抑制剂炔丙基甘氨酸则结果相反。研究证实，CSE/H2S系统参与肝缺血/再灌注损伤的内源性防御体系，应用外源性H2S在肝脏缺血/再灌注损伤中保护作用的可能机制为:①通过参与炎性反应;②减轻肝细胞损伤;③抑制凋亡。

H2S对胃肠功能的影响

胃肠道是人体最大的免疫器官，机体在正常情况下，循环血流的30%流经胃肠道。当机体遭受严重应激时，机体为了保护心、脑等重要脏器，全身血流再分配，使胃肠道血流明显减少。刘春峰等［21］的研究表明，在各种应激时，胃肠道最早发生缺血缺氧，又最迟得到恢复，易较早受损或衰竭。此主要与胃黏膜血流减少并促进胃微循环中白细胞与内皮细胞间的黏附致胃黏膜损伤有关。Jimenez［22］报道了H2S可能参与了胃肠道功能的病理生理过程。Fiorucci等［23］发现，一定剂量的NaHS(H2S供体)，可使非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤减轻，预防非甾体抗炎药造成的胃黏膜血流下降，减少白细胞在胃微循环中的黏附，降低相关损伤因子的表达。研究表明，H2S能通过扩张局部微血管起黏膜保护作用，该作用可被格列本脲(KATP通道阻滞剂)阻断，推测H2S黏膜保护作用的机制涉与KATP通道的激活有关。5结语H2S在呼吸系统、心血管系统、消化系统发挥了重要功能。此外，研究还发现H2S参与了神经、内分泌、泌尿、生殖系统的病理生理过程。据最新研究，李毅等［24］在研究H2S对严重烧伤大鼠重要脏器的影响时发现，烧伤组大鼠伤后各时相点血清H2S含量和各脏器组织CSE转化率普遍低于正常对照组，伤后6h或12h达到最低点。与正常对照组相比，烧伤组伤后2h血清丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase，AST)、肌酸激酶同工酶(creatinekinase-isoenzyme，CK-MB)、尿素氮、肌酐含量明显升高，伤后6h尿素氮和肌酐达峰值，伤后12hALT、AST及CK-MB达峰值，伤后48h上述指标仍高于正常对照组。硫化氢干预组大鼠伤后各时相点血清ALT、AST、CK-MB、尿素氮、肌酐含量变化趋势与烧伤组大致相同，普遍低于烧伤组。组织形态学观察显示，伤后24h烧伤组大鼠心、肝、肺、肾和胃组织损害严重，H2S干预组损伤较之明显减轻。烧伤组血清H2S含量与各脏器组织CSE转化率、各生化指标呈显著正相关。研究提示，H2S在体内参与了组织损伤与修复的一系列病理生理过程，适量的H2S对烧伤后大鼠脏器的恢复是有益的，可减缓器官功能障碍的发生率并对组织脏器产生保护作用，其具体作用机制有待进一步研究。可见H2S参与了烧伤后机体的病理生理过程。近些年，气体小分子在生命活动中的意义受到高度关注，事实也说明气体小分子物质在生命活动中起着特殊的作用，H2S气体分子以其特有的持续产生、迅速传播和快速弥散等特点，在心血管、神经、消化等多个系统中均发挥重要的病理生理调节作用。已有研究［25-26］报道了同为气体信号分子的一氧化氮与烧伤后脏器功能的变化及一氧化氮在烧伤创面愈合中的作用，并且已有相关的药物正在试验。然而，H2S在烧伤创面愈合中的作用还鲜有研究，因此H2S在烧伤创面愈合中的作用可作为今后的研究方向，为创伤外科治疗领域带来新的进展。

本文作者：张海瑞李毅工作单位：青海大学医学院