PPARs配体研究论文

【摘要】：中医药对PPAR相关疾病如糖尿病、动脉硬化、高脂血症等有良好疗效，随着PPAR配体技术的发展，不断发现某些中药也具有PPAR配体的激活作用。

【关键词】PPAR；配体；激动剂；II糖尿病

过氧化体增殖物激活型受体(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptors，PPARs)，是一类控制多种细胞和代谢过程的转录因子。PPARs的配体种类繁多,结构多样,对糖脂代谢方面的疾病有很好的疗效，已成为代谢性疾病的重要治疗靶标。本文主要介绍PPARs配体的研究进展，包括植物化学方面的研究报道。中国论文联盟

1PPARs的表达及调控的靶基因

PPARs的3种亚型中均有一个高度保守的DNA结合域(DBD)，可特异结合靶基因上的PPRE；还有一个含保守性较差的配体结合域(LBD)。LBD中有一个Y型的疏水袋，PPARβ的配体袋内较狭窄，因此一些相对较大的PPARα、γ配体不能与之结合；由于构成LBD的氨基酸的种类不同，PPARα的LBD为亲脂，PPARγ的较亲水，故饱和脂肪酸易于和PPARα结合，而亲水的不饱和脂肪酸则是PPARγ良好的配体。PPARα主要分布在肝、肾、肌肉等代谢活性较高的组织，调控一大类参与脂类分解的基因，如脂肪酸转运蛋白（FATP）、脂肪酸转位酶（FAT/CD36），以及脂蛋白脂肪酶（LPL）等。PPARβ缺乏选择性配体，几乎在所有的哺乳动物在组织中表达，PPARβ增强脂肪酸的代谢，对脂代谢和能量平衡有调节作用，并与骨代谢、脑发育等相关。由于启动子和拼接方式不同PPARγ的mRNA可以分为γ1、γ2、γ3三个亚型，γ1与γ3的翻译产物相同。PPARγ高表达于脂肪组织中，它调控的靶基因众多，尤其在脂肪细胞分化期，多种脂代谢相关的基因如FATP、FAT/CD36、TNFα等都是受PPARγ调控的靶基因。PPARγ与肌肉组织LPL、肉碱棕榈酰转移酶CPT－1的表达密切性相关，能提高胰岛素敏感性、增强脂肪组织及骨骼肌葡萄糖贮运的作用。此外PPARγ在巨噬细胞、肿癌细胞等多种细胞的分化、增值中发挥重要作用，调控一些与凋亡、肿瘤有关的基因如cmyc、cfos、cHaras。

2PPARs的配体

2.1PPARα的配体

PPARα能被大多数的脂肪酸激活，与花生四烯酸、亚油酸的亲和力极高。氯贝特、苯扎贝特等贝特类药物是最先发现的PPARα合成配体，现已经证实，当它们在体内代谢后成为苯氧芳酸类衍生物，可以同时激活PPARα、PPARγ，只是对前者的亲和力强10多倍。

2.2PPARβ的配体

多不饱和脂肪酸及其衍生物与PPARβ结合力较弱，但前列腺素A1和D2对PPARβ有一定的选择性。目前发现PPARβ激动剂GW50156可提高肥胖的恒河猴HDL－C的水平，降低2型糖尿病动物模型血糖、血脂，改善胰岛素抵抗，也可通过促进骨骼肌中增强脂代谢和线粒体解偶联的基因表达,增强骨骼肌脂肪酸的β氧化，从而增加能量消耗［1］。

2.3PPARγ的天然配体和合成配体

前列腺素D2的代谢产物15－dPGJ2是第一个被发现的强效PPARγ天然配体，亚油酸的代谢物9羟十八碳二烯酸、LDL的氧化物、十六烷基壬二酸基卵磷脂也是极强的天然PPARγ激动剂。

3PPAR多重激动剂

3.1PPARα/γ激动剂

有明显降血糖效果,但对于脂类代谢影响较小；而贝特类PPARα激动剂的降脂效果好但不能降低高血糖。这些单一激动剂不同程度存在着水肿、体重增加、肝肾损害等毒副作用。因此众多制药公司纷纷研发PPAR双重激动剂，期望这种兼有PPARα和PPARγ单一激动剂的药物能更好的互为补充，调整糖脂代谢，预防动脉硬化的作用。

3.2PPARβ/γ双重激动剂

由于对PPARβ的内源性配体知之较少，以PPARβ作为靶标的药物研究还不十分成熟。已有证据表明GW501516是PPARβ的激动剂，它与PPARβ的结合力较PPAR的其他亚型高1000倍以上［2］。在此基础上已开发一种新PPARβ/γ的双重激动剂d23，实验证明它可以降低血浆中的葡萄糖和血清中TG的水平,升高HDLC的浓度［3］。

中国论文联盟-4药用植物化学中的PPAR配体

4.1国外药用植物中PPAR配体的发现

实验表明白藜芦醇在小鼠肾脏内皮细胞株、血管内皮细胞、淋巴瘤U937细胞中均呈剂量依赖性地活化PPARγ［4］。CyclinD1是细胞周期G1期的重要调节因子，白藜芦醇能部分的通过激活PPARγ抑制CyclinD1的表达，从而使胃癌SGC7901细胞停留在G1期，抑制其增殖。PGC1alpha（PPARgammaCoacticator1α）是PPAR辅助活化因子，通过PPARα或γ调控编码与脂质代谢、脂质运输有关功能蛋白的基因表达，影响体内脂代谢平衡［5］。白藜芦醇能激活PGC1alpha和组蛋白脱乙酰酶，增强脂肪和肌肉组织线粒体的生成和功能，促进能量消耗，抑制肥胖并显著延长寿命［6］。

一些植物化学物质具有PPARα和PPARγ的双重调节作用。雌二醇化合物染料木黄酮(genistein)先前被认为具有抗雌二醇的作用，通过PPARγ受体结合试验证明是PPARγ的激活物。当genistein浓度大于1μM时，脂肪生成上调而成骨作用被下调，小于1μM时，刺激成骨作用和抑制脂肪生成，发挥雌二醇的作用［7］。Genistein可增加脂质代谢相关基因的表达，在mRNA和蛋白水平上也能诱导PPARα的表达、增强PPARα的转录活性。此外大豆异黄酮也能增强PPARα和PPARγ调控基因的表达，用高异黄酮的大豆蛋白喂饲肥胖Zucker大鼠可降低体重、肝脏胆固醇和甘油三酯浓度，并且改善葡萄糖耐受［8］。异戊二烯醇类化合物法呢醇（farnesol）和香叶基香叶醇（geranylgeraniol）可以激活PPARα和PPARγ，属PPARα/γ双重激动剂。法呢醇激活PPARα和PPARγ的EC50分别为5.5μM和28μM，而香叶基香叶醇激活PPARα和PPARγ的EC50分别为62μM和60μM。法呢醇和香叶基香叶醇能活化脂肪、肝细胞中PPARγ和PPARα，进而上调PPARs的一些脂代谢的靶基因表达。实验证明,它们可以促进前脂肪细胞的分化,增加3T3L1细胞脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（aP2）的表达［9］。

4.2国内对中草药中的PPARs配体样成份的探究

中医药对PPAR相关疾病如糖尿病、动脉硬化、高脂血症等有良好疗效，随着PPAR配体技术的发展，不断发现某些中药也具有PPAR配体的激活作用。人参活性成份具有调节糖脂代谢、抗糖尿病和肥胖的作用。人参皂苷的主要成份为二醇组皂苷(PPD)、三醇组皂苷(PPT)和齐墩果酸皂苷。人参皂苷Rb1可作为PPARγ的配体通过上调PPARγ2、C/EBPα的表达促进小鼠3T3L1脂肪细胞的脂肪形成与分化，同时葡萄糖转运蛋白(GLUT)4的表达也增加，增加基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运，提示人参皂苷对胰岛素有增敏作用［10］。人参皂甙的代谢物20SPPT,呈剂量依赖性增加PPARr的转录活性，通过增强PPARγ靶基因的表达促进脂肪细胞分化，此外，PPT还可通过显著上调GLUT4的表达来提高胰岛素敏感性。大黄素与PPARγ有高度结合力，能促进3T3Ll细胞的甘油3磷酸脱氢酶、GLUT1、GLUT4的mRNA表达从而增强葡萄糖摄取能力，促葡萄糖转运能力高于曲格列酮。大黄素在HepG2肝细胞中也能促进PPARγ、GLUT2mRNA和蛋白的表达，增加HepG2肝细胞对葡萄糖的摄取。姜黄素可刺激肝星形细胞内PPARr基因的表达，增强PPARγ活性，抑制生长因子（PDGF）和表皮生长因子（EGF）受体的基因表达及PDGF和EGF的磷酸化水平，从而阻断PDGF和EGF信号传导；此外活化的PPARγ诱导谷氨酸-半胱氨酸连接酶的基因表达，这是体内从头合成谷胱甘肽的限速酶，该实验表明姜黄素通过PPARγ途径，最终抑制肝星形细胞的活动，抑制肝的纤维化。丹参酮IIA是亲脂双萜类中药单体，临床有减少脂肪量和降低体重、降脂作用。丹参酮IIA对3T3LI前脂肪细胞呈现出PPARγ的天然拮抗剂，降低PPARγ的转录活性、抑制前脂肪细胞分化。此外黄连素、黄芪多糖，一些中药提取物如石榴花提取物、蒲黄总黄酮也有PPARs配体作用，增加PPAR靶基因的表达，改善细胞的胰岛素敏感性。

5展望

从天然药物中探寻PPAR配体类活性成份成为开发新药重要来源。从最近几年的研究成果看，天然植物化学物质的活性不如合成的配体强，且大部分是实验研究，离临床还有很长的一段路，但这些研究为开发糖尿病新药开启了另一扇门。

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