微粉化乌贝分散片研究论文

1材料与仪器

1.1仪器

GQF-1扁平式气流粉碎机（国家特种超细粉体工程技术研究中心）；MS2000激光粒度仪（英国马尔文仪器有限公司）；ZPW23旋转式压片机（上海天祥键台制药机械有限公司）；CS-2脆碎度测定仪（天津市医疗器械研究所）；YPJ－200剂硬度计（上海黄海药检仪器厂）；AL104万分之一分析天平（METTLERTOLEDO）。

1.2材料

海螵蛸、浙贝母、陈皮油购自南京市药材公司；微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁(均为淮南山河药用辅料有限公司生产)；乌贝散［1］(按药典法自制)；利血平(reserpine)，上海复旦复华药业有限公司生产，批号050302。

2方法与结果

2.1原料微粉化及质量评价采用GQF-1扁平式气流粉碎机对海螵蛸、浙贝母原料进行微粉化处理。用马尔文MS2000激光粒度仪分析海螵蛸、浙贝母微粉化后的粒径分布。微粉化后海螵蛸体积平均粒径为10.084μm，见图1；浙贝母体积平均粒径为21.848μm，见图2。

2.2休止角测定［2］采用固定漏斗法测定休止角，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上适宜的高度（2cm）处，小心地将不同处方的颗粒分别沿漏斗壁倒入漏斗中，直到最下面形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，测出圆锥底部的直径2R的值（n=3），计算休止角。

2.3分散均匀性测定［1］取样品2片，置100ml（20±1）℃水中，3min内应全部崩解溶散并通过2号筛。

2.4脆碎度检查［1］取样品15片，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，开机转动100次，取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得超过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

2.5硬度测定［3］取样品6片，分别放于片剂硬度测定仪的顶部，由顶针顶住，然后缓慢旋拧后部的顶丝向顶部加压，记录碎片时的压力。

2.6处方及制剂工艺的筛选通过正交设计筛选处方，对稀释剂、崩解剂、黏合剂、助流剂的比较，按照《中国药典》2005年版附录对分散片的要求，以休止角、分散时间、脆碎度、硬度为考察指标筛选。

通过单因素分析筛选，考察不同辅料对该片的影响。按下列处方所列的原辅料进行制粒和压片，进行处方筛选。筛选处方见表1～3。表1处方筛选（略）表2处方筛选（略）表3处方筛选（略）

具体操作如下：称取海螵蛸、浙贝母，分别经粉碎过80目筛，用GQF-1扁平式气流粉碎机分别微粉至粒径在5～25μm，按处方量称取混合，分别与上述稀释剂、崩解剂（上表中有“+”代表是内、外加入法，加号前面表示内加，后面表示外加）混合均匀后，用上述粘合剂适量制软材，18目筛制粒，湿颗粒于60～70℃烘干，用18目筛整粒，再加入陈皮油和上述助流剂，混匀，压片。按常规方法检查片重差异、分散时限、硬度和脆碎度等项目。结果见表4～6。表4筛选结果（略）表5筛选结果（略）表6筛选结果（略）

表中结果可见：上述24个处方中，R23为最优，故选为该片的处方。

2.7微粉化乌贝分散片的制备工艺将PVP溶于50%的乙醇溶液，配成8%浓度的溶液备用，上述物料：海螵蛸、浙贝母分别用粉碎机粉碎过80目筛，再分别微粉至粒径在5～25μm；按处方量称取海螵蛸、浙贝母，以等量递增法混合15～20min至均匀，得混合原料。称取处方量的微晶纤维素和羟丙纤维素80g加入混合原料中，混合15～20min至均匀，用上述配好备用的8%PVP50%乙醇溶液适量为黏合剂制软材，以18目筛制粒，60～70℃干燥，检测该颗粒水分（2.0%～5.0%），18目筛整粒；称取剩余量的羟丙纤维素40g，处方量的硬脂酸镁，加入混合15～20min至均匀，同时将处方量的陈皮油喷入混合物料中至均匀成压片前物料，检测合格后压片，压片制成片重约为1.2g/片的椭圆形片剂（片重范围在1.14～1.26g/片，压力在40～55kN，硬度在55～65KN）即得。

2.8乌贝散、微粉化乌贝分散片对胃溃疡小鼠治疗作用比较取18～22g昆明种小白鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只。分别为模型组、乌贝散散剂（市售）3.0g/kg组、微粉化乌贝分散片（自制）低、中、高（0.75，1.5，3.0g/kg）剂量组。各给药组每天灌胃给药1次，模型组给予等体积蒸馏水，20ml/kg。连续5d，第4次给药后开始禁食(不禁水)，第5次给药后，皮下注射利血平10mg/kg，1h后在乙醚麻醉下，沿腹中线切开腹壁，结扎幽门，各组立即分别向十二指肠中注入相应药物1ml/只，然后缝合皮肤。术后动物禁食禁水，16h后颈椎脱位处死，打开腹腔，结扎贲门，取出全胃，浸入1%甲醛溶液中，10min后，沿胃大弯剪开一小口收集胃液并记录胃液量，然后将胃大弯剖开，把胃平展在玻璃板上，在胃粘膜表面观察溃疡的发生情况，并按公式S=πdlds/4（dl指最长直径，ds指最短直径）计算溃疡面积。测定胃液的pH值、胃蛋白酶的活性。采用t检验。结果见表7。表7对利血平溃疡模型的保护作用（略）

由表7可见，微粉化乌贝分散片在同等剂量下较散剂组抑制胃酸分泌、降低胃液酸度、减少蛋白酶活性作用更强，说明乌贝散依据本工艺制成微粉化分散片后，用于治疗胃溃疡类疾病，疗效更好。

3讨论

乌贝散为国家胃脘痛类非处方药，其制法为海螵蛸、浙贝母粉碎成细粉，加入陈皮油，混匀，过筛，即得。《中国药典》规定细粉指能全部通过5号筛，并含能通过6号筛不少于95%的粉末。6号筛的粒径为（150±6.6）μm，粒径太大，服用时沙粒感严重，患者接收度低；目前市场上虽然该药有胶囊剂和颗粒剂，但胶囊剂0.5g/粒，服用6粒/次，服用、携带均不便；颗粒剂同样粒径太粗。将海螵蛸、浙贝母微粉化后，服用时基本无沙粒感，而且大大增加了药物的表面积，能更有效地在胃的表面形成一层保护膜；制成分散片同时解决了携带不变的缺陷，同时服用后能够更迅速崩解或直接覆盖在胃的表面。

乌贝散、微粉化乌贝分散片对胃溃疡小鼠治疗作用比较结果可见，微粉化乌贝分散片在同等剂量下较散剂组抑制胃酸分泌、降低胃液酸度、减少蛋白酶活性作用更强，提示微粉化后服用量可以降低，海螵蛸和浙贝母微粉化后粒径变小，表面积增大可能是分散片药效明显优于散剂的原因。

【参考文献】

［1］国家药典委员会.中国药典［S］.北京：化学工业出版社，2005：附录ⅠA，附录ⅩG，396.

［2］崔福德.药剂学［M］.北京：人民卫生出版社，2003：298.

［3］屠锡德，张均寿，朱家璧.药剂学，第3版［M］.北京：人民卫生出版社，2002：763.

【摘要】目的筛选微粉化乌贝分散片的处方和制备工艺，对剂型改变前后的药效进行比较。方法按照《中国药典》2005年版附录对分散片的要求，以休止角、硬度、外观、脆碎度、分散均匀性做为考察指标筛选处方和工艺，采用小鼠利血平胃溃疡模型考察两种剂型药效变化。结果按优选处方制备微粉化乌贝分散片，可在3min内完全崩解，且同等剂量下药效优于散剂。结论微粉化乌贝分散片服用、携带及药效明显优于散剂。

【关键词】微粉化乌贝散分散片药效