抗结核药物十篇

抗结核药物篇1

抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。

3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟喹诺酮类（FQ）

第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。

2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。

LVFX口服吸收迅速，服药后1h血药浓度达3.27μg/ml，达峰时间（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论［17］。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡嗪酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg），1h后平均血的峰浓度（Cmax）为21μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg［6］，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30min后，肌肉注射60min后）为35～45μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomycesrimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）

结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫脲衍生物

较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩嗪类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33μg/ml。一般起始剂量为200～300mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视［23］。

有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齐霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。

十、硝基咪唑类

近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻嗪类

吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；副作用前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。

参考文献

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3.CroftonJ.Drugtreatmentoftuberculosis:Standardchemotherapy.BrMedJ，1960，370-373.

4.FoxW，MitchisonDA.Shortcoursechemotherapyforpulmonarytuberculosis.AmRevRespirDis，

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6.AmericanThoracicSociety.Treatmentoftuberculosisandtuberculosisinfectionin

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7.HeifetsLB，Lindholm-LevyPF，IsemanMD.Rifambutin:minimalinhibitoryandbactericidalconcentrationsfor

抗结核药物篇2

抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06 μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0 μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5 μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为0.49 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。

3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟喹诺酮类（FQ）

第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星（ofloxacin， OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2 μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。

2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX， CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星（levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1 μg/ml（MBC1 μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5 μg/ml（MBC是2 μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。

LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达3.27 μg/ml，达峰时间（1.05±0.17） h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均4.44 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星（lomefloxacin， LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25 μg/ml，MBC 0.5 μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4 mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5. 莫西沙星（moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论［17］。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡嗪酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注7.5 mg/kg（相当于0.375 g/50 kg），1 h后平均血的峰浓度（Cmax）为21 μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg［6］ ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后）为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomyces rimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）

结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫脲衍生物

较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5 μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩嗪类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪， clofazimine， CFM， B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33 μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视［23］。

有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0 μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12 μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin， RXM， RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268）和阿齐霉素（azithromycin， AZM， CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。

十、硝基咪唑类

近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3 μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69） mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9） d、（43.5±4.24） d和（61.3±3.9） d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻嗪类

吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6 μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。

抗结核药物篇3

[关键词] 药物性肝病;抗结核药;DILD

[中图分类号] R575[文献标识码] B[文章编号] 1673-7210(2010)06(b)-133-01

Anti-tuberculosis drugs induced liver disease drug clinical analysis of 37 cases

WANG Xiaomei, QIN Haoge

(The Sixth People's Hospital of Shenyang City, Shenyang 110006)

[Abstract] Objective: To summarize the anti-tuberculosis drugs induced DILD clinical features, anti-tuberculosis treatment-induced DILD raise awareness of the prevention and treatment. Methods: Retrospectively investigate on 49 cases in our hospital due to DILD by the anti-TB drugs in patients w

结核病在二十一世纪仍然是严重危害人类健康的主要传染病,高感染率和高患病率已成为我国严重的公共卫生问题和社会问题。在使用某种或几种药物后,由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害,引起药物性肝病(DILD)也较多见。抗结核药物是我国引起药物性肝病最常见的原因,药物性肝病给肺结核患者带来更大的痛苦,甚至导致终止化疗,严重者可危及患者生命,应引起重视。以下对我院2008～2009年收治的49例药物性肝病病例进行分析报道:

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组共49例均符合DILD的诊断标准[1]。男21例,女28例;年龄21～77岁,平均49岁。

1.2 临床表现

黄疸11例(21.1%);消化道症状者25例(48.0%);腹胀者7例(13.5%);乏力者12例(24.4%),肝区疼痛5例(10.2%),发热3例(6.1%);瘙痒3例(6.1%);另少有皮疹、腹泻、肝性脑病、关节疼痛等症状。

1.3 治疗

本组予以停用致病药物,护肝、退黄、对症及积极的支持治疗。主要护肝药物为: 腺苷蛋氨酸、甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁等。明显淤胆者短期应用激素治疗,严重病例应用人工肝治疗(血浆置换、血液灌流)共3例(8.0%),治疗1~3次。

1.4 疗效标准

治愈:ALT、AST、总胆红素恢复至正常上限的2倍以内;好转:上述指标有所恢复,但仍超过正常上限的2倍;无变化:上述指标无改善或恶化,无新的并发症出现。

2 结果

本组治愈34例(69%);好转8例(16%);无变化7例(14%)。

3 讨论

该类药品发生肝损伤多由于联合用药,从而导致不良反应发生率高,预后差。本研究37例患者经护肝治疗后,大多数患者病情恢复较快,肝功能在30 d内恢复正常,继续原方案化疗,同时予护肝治疗,未再出现肝损害,1例患者由于有基础性疾病及高龄,病情发展快,发展为重型肝炎,经治疗一段时间后病情无明显改善,家属放弃治疗出院。由于抗结核药物有明确的肝毒性,所以临床医生要提高对抗结核治疗引起DIHD的认识,重视并注意监测抗结核治疗引起的肝功能损害,早期即采取预防性措施以减少其发生率,对已发生DIHD尤其以黄疸为主要表现者要及早停药保肝治疗。

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抗结核药物篇4

关键词:骨关节结核药物治疗及其进展

一、抗结核药物的应用原则

1978年柳州全国结核病会议根据化疗的进展，确定了“早期、规律、全程、适量、联用”的原则。骨关节结核的化疗同样遵循这一原则：（1）早期——要求早期发现，早期治疗。一旦确诊，不论初期或复治病人，要及早抓紧治疗。（2）规律——按规定的方案在规定的时间内，坚持规律用药是化疗成功的关键。要遵守化疗方案中规定的药物剂量、给药途径及用药时间与间隔，避免遗漏或中断用药。（3）全程——保证完成方案所规定的疗程是确保疗效的前提。不得提早停止治疗，否则会增加治疗的失败率和复发率。（4）适量——指每种抗结核药物发挥最佳效果，又不发生或少发生不良反应的剂量。剂量过小，不能抑制结核杆菌的繁殖，易产生耐药性，影响疗效；剂量过大则易产生不良反应。（5）联用——联合用药是化疗的主要原则。采用2种或2种以上药物同时应用，可增加药物的协同作用，以增强疗效，并可减少继发性耐药菌的发生。ArielPM等报道联合用药出现耐药几率将由单用一种抗结核药物的13%降至1%～2%。朱莉贞强调正确服用抗结核药物是确保化疗效果的重要环节，抗结核药物的正确用法是一日量一次空腹顿服。

二、骨关节结核化疗方案

目前骨关节结核化疗方案按疗程长短可以分为标准化疗、短程化疗及超短程化疗等，但是关于其疗程长短尚没有统一的界定。在临床上无论采用何种化疗方案，治疗中都需要严密监视药物的毒副作用，并及时处理。

2.1标准治疗方案

抗结核药物问世后，经过多年临床应用及疗效观察研究，逐渐形成了骨关节结核的标准化疗方案（standardchemotherapy，SC）。即异烟肼（INH，H）300mg＋利福平（RFP，R）450mg＋乙胺丁醇（EMB，E）750mg＋链霉素（SM，S）750mg联合应用，强化治疗3个月后停用SM；继续用INH＋RFP＋EMB9～15个月（3SHRE/9～15HRE），总疗程12～18个月。标准治疗方案主要应用于以下情况：（1）对INH、RFP等一线药物敏感；（2）部分复发、不愈、复治和手术失败的病例；（3）因病变广泛，死骨、窦道无法彻底清除的病例。

2.2短程化疗方案

近年来，随着新的杀菌和抑菌类抗结核药物的发现和应用，出现了使骨关节结核的化疗疗程缩短至8～12月的短程化疗方案（shortcoursechemotherapy，SCC），其整个治疗过程分为强化期和巩固期，强化期为疗程的前2～3个月，建议用3～4种药物，巩固期为疗程的后4～6个月，建议用2～3种药物。推荐的化疗方案为2HRZ/6HR，而在原发耐药率较高的地区推荐采用2HRZS/6HR（Z为吡嗪酰胺）。

2.3超短程化疗方案

最近有作者报道有总疗程6个月以下的超短程化疗（ultrashortcoursechemotherapy，UCC）。ZuliaWang等报道了1998～2003年76例脊柱结核，均行化疗联合病椎部分切除并植骨内固定，其化疗方案包括超短程化疗、短程化疗和标准化疗：28例采用超短程化疗方案为2SHRZ/2.5H2R2Z2；23例采用短程化疗，方案为3SHRZ/5H2R2Z2；25例为标准化疗，方案为3SHRZ/9H2R2Z2（H2R2Z2表示H、R、Z每周2次用药，剂量同前，前面数字为使用月份数）。三组病人平均随访42.3月、46.5月和55.4月，三组化疗疗效无明显差异，无一例复发，但出现药物不良反应超短程化疗中5例（18%），短程化疗15例（65%），标准化疗19例（76%）。超短程化疗虽然有较低的药物不良反应发生率，但是应该持谨慎态度，否则将会导致病灶复发及耐药菌株的产生，须严格把握指征和密切随访有无复发征象等。

2.4耐多药骨关节结核的治疗

耐多药骨关节结核（Multidrugresistantosteoarticulartuberculosis，MDROTB）指至少对异烟肼和利福平耐药的结核。WHO估计2005年全球发生耐多药结核45000例，更严重的是其在一些国家成流行趋势。A.Umubyeyi报道了卢旺达69例耐多药结核对二线抗结核药物的耐药率，氧氟沙星为4.3%，克拉霉素、卡拉霉素、对氨基水杨酸等为1.4%。耐药骨关节结核尚无统一固定的化疗方案，应充分考虑患者的特殊性，制定个体化的化疗方案。治疗上可借鉴耐药肺结核的治疗经验，同时兼顾骨关节结核的病变特点。ArielPM等建议：（1）一线用药时间达到或超过4～5个月而仍未控制病情者，应从二线抗结核药物或其它有抗结核作用的抗生素中选择用药；（2）仍然坚持联合用药的原则，至少包括3种敏感药或未曾使用过的药物，强化期最好由5种以上药物组成，巩固期至少有3种药物；（3）强化期需延长到4～6个月，疗程延长到18个月以上；（4）此外对可疑耐药者，术前或术中取标本进行结核杆菌培养和药敏试验，有条件者可做耐药基因检测，以便调整化疗方案。

三、抗骨关节结核药物的研制进展

近年来骨关节结核发病率呈急剧上升趋势，尤其是耐多药结核及结核杆菌与艾滋病毒双重感染病例的增多，给骨关节结核的控制增加了难度，耐药菌株使得多种抗结核药物变得无效，而目前可供选择的高效抗结核新药又较少，因此，研究和开发抗骨关节结核新药和新剂型对预防耐药菌株的产生和治疗耐药结核都有极为重要的意义。

3.1目前在临床上研究开发应用的几类新型抗骨关节结核药物

3.1.1大环内酯类抗生素

近年来发现，许多难治性骨关节结核系感染细胞壁缺损的L型结核菌所致。异烟肼等药物主要作用于细菌的细胞壁，故不易奏效。此时如应用抑制细菌蛋白合成的代表药物如红霉素或克拉霉素，易于发挥良好的抗菌作用。YBhusal报道克拉霉素在体外试验中与异烟肼、链霉素对耐多药菌株H37Rv的最低抑菌浓度下降，呈现良好的协调作用。

3.1.2喹诺酮类药物及其衍生物

喹诺酮类药物及其衍生物与其它抗结核药不产生交叉抗药性，动物实验表明，这类药物中左氧氟沙星和斯帕沙星等具有良好疗效。临床试验证明，环丙沙星和氧氟沙星均具有杀结核杆菌的良好效果。其作用机制是作用于结核分枝杆菌脱氧核糖核酸（DNA）旋环酶，致使结核分枝杆菌染色体上的DNA链断裂，并抑制DNA旋转酶A亚单位，从而抑制DNA的复制、转录，达到抗结核的目的，与INH、RFP、SM等联合有相加疗效。

3.1.3其它类抗骨关节结核药物

目前骨关节结核病灶中的休眠结核分枝杆菌是骨关节结核反复和不能根治的主要原因之一。Maria［14］报道了NLCQ1{4［3(2nitro1imidazolyl)propylamino］7chloroquinolinehydrochloride，4［3(2硝基1咪唑基)丙胺基］7氯喹啉盐酸盐}及NLCQ2{4［4(2nitro1imidazolyl)butylamino］7chloroquinolinehydrochloride，4［4(2硝基1咪唑基)丁氨基］7氯喹啉盐酸盐}能作用于休眠期结核分枝杆菌，在体外试验中对休眠期H37Rv菌株的最小抑菌浓度分别为3.1～18.4μg/mL和4.9～9.8μg/mL，而利福平、异烟肼、链霉素和克拉霉素分别为2.5μg/mL、>100μg/mL、>12.5μg/mL和>312.5μg/mL。此外，近年来已发现各种细胞因子（干扰素、IL2和TNF等）、糖皮质激素（如泼尼松和地塞米松等）对结核病都有治疗作用，应加强对这些药物的进一步研究。

3.2抗骨关节结核药物新剂型的研究

近年来飞速发展的磁性微球靶向给药系统在提高药物对病灶的靶向性、降低药物的毒副作用方面显示出巨大的发展前景。由于目前的抗结核药物一般疗程较长、毒副作用较大，如能通过改变现有的抗结核药物的剂型，达到药物控释和局部浓聚的目的，则对减轻药物的毒副作用，增加临床使用范围，具有特别重要的意义。Zahoor等报道由复乳溶剂挥发法制备益康唑及莫西沙星PLGA载药微球在小鼠靶器官（肺、肝、脾）内缓释可达6d，而益康唑及莫西沙星原药在12～24h后被靶器官清除。罗聪等报道自制的超顺磁性硫酸链霉素聚乳酸聚乙二醇（PELA）微球（superparamagneticchitosanstreptomycinPELAmicrospheres，spCSPM）在模拟体液中释放超过26d，而且振荡磁场干预能持续增加释放，与对照组相比，26d时使药物释放量提高3倍左右。具有明显的缓释和控释特征。由于磁性载药微球同时具有磁响应性和高分子微球的特性，因此在抗骨关节结核药物的靶向给药、药物控释及缓释等研究领域具有广阔的应用前景。

四、结语

抗结核药物治疗贯穿于整个骨关节结核治疗的全过程，并占据主导地位，在临床应用中必须遵循这一原则，才能提高骨关节结核的治愈率。随着抗骨关节结核新药的不断开发和应用以及化疗方案的改进，将使骨关节结核的治疗发生划时代的革命，使我们最终战胜这一严重危害人类健康的疾病。

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抗结核药物篇5

【摘要】目的 研究和探讨减少抗结核药物毒副作用对患者的影响，最大程度的避免抗结核药毒副反应。方法 通过观察1406例抗结核药物毒副作用的临床反应，运用统计和聚类分析方法进行研究。结果 临床医师应熟悉抗结核药物的副作用及其发生机理，加强监测，及时发现和处理。结论 正确处理选择适合个体差异的抗结核药及适当的剂量外，不论何种原因引起副反应，均应调整药物剂量，并采取中医食疗相结合，防止食物过敏，减少毒副作用。

【关键词】减轻 抗结核药物 毒副作用 探讨

结核病是在人体抵抗力低下时，因感染结核分枝杆菌而发病的一种疾病。属慢性传染病，病程缠绵，特别是耐药的结核病人，更难治愈。抗结核药是把“双刃剑”，在斩断病魔的同时，如果不注意保护自己，也会深受其害。服用抗结核药时出现毒副作用具有发生率高，种类多等特点，轻则给病人带来痛苦，重则危及生命，也是终止化疗造成不规则治疗的主要原因之一。如何减小抗结核药物毒副作用的影响是我院长期研究和探讨的主要内容。

一 抗结核药物毒副作用的临床反应

从对2007年7月初-2010年8月末我院收治的1406例结核病患者药物毒副作用进行临床观察和研究，抗结核药物对人体毒副作用的临床反应主要可归纳为如下几种：

1 肝损害：血清谷丙转氨酶(ALT)升高≤80U 118例〔连续监测法(37℃),正常值10～40U〕,ALT＞80U 76例,黄疸9例,其中ALT及胆红素均明显升高。一般肝功损害的情况与用药的种类、剂量和数量有直接的关系。常在使用异烟肼(INH H )、利福平(RFP R)、吡嗪酰胺(PZA Z)或乙胺丁醇(EMB E)联合抗痨治疗中出现食欲不振、恶心、厌油、腹胀及肝区不适时，进行肝功检查多数会发现肝功改变，并且以单纯转氨酶升高多见；严重的也可以发生黄疸，甚至出现急性肝坏死。根据肝功损害的不同情况区别进行处理。对服用RFP 1～2周出现单纯转氨酶增高，常称之为“一过性”的增高，往往可以不改变原抗结核治疗方案，而只加一些如肝泰乐、益肝灵等保肝降酶治疗后，多数在短期内恢复正常。

2 位听神经损害：130例(94.4%)由链霉素引起,8例由卡那霉素所，表现为耳鸣,耳闭塞感,听力下降,眩晕,平衡失调；其中二者皆有为11例。

3 血液系统异常：白细胞减少为2.0～3.8×109/L 87例,多无临床症状；血小板减少性紫癜3例,表现为皮肤斑点状或片状紫癜,血小板减少至40～80×109/L.骨髓增生异常综合症(MDS)1例,初期表现为白细胞减少,相应的治疗无效,继而出现全血细胞减少,反复感染发热及出血倾向,经骨髓血细胞检查及活检确诊。

4 胃肠反应：食欲不振,恶心,呕吐,腹胀,腹泻,便秘等。

5 药物热皮疹：高热,寒战,红斑,伴血管神经性水肿,皮疹。

6 关节肿痛：关节红肿热痛,运动障碍。

7 神经精神症状：兴奋,失眠,头痛,记忆力减退,精神行为异常。

8 视神经损害：视物模糊,视力下降,视野缩小.

9 类赫氏反应：化疗至2个月病灶扩大,胸腔积液重新出现,或者积液量增多。

10 末稍神经炎：肢端麻木伴蚁走感。

11 乳腺增生：男性,增大伴触痛。

抗结核药物篇6

［关键词］ 结核；肝损害；抗结核药

目前的结核病治疗是采用以INH、RFP、PZA、EMB等联合应用为主的方案。INH、RFP、PZA均具有肝脏毒性，联合长时间应用更加大了肝毒性，以至有少数患者因肝损害而不能顺利进行治疗，甚至有引起暴发性肝衰竭死亡的病例。所以，肝损害成为抗结核治疗中不可忽视的因素。现就本院2001年至2005年收治的396例肺结核患者抗结核治疗后出现肝损害52例报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组52例发生药物性肝损害占治疗者的13.13%（52/396）。其中男38例，女14例，<18岁2例，18岁～60岁34例，>60岁16例，酗酒14例，成人体重<50 kg 9例，HBsAg阳性13例，化疗前肝功能异常2例（AST或ALT<2倍正常上限）。诊断方面：浸润型肺结核43例，结核性胸膜炎5例，血行播散型肺结核3例，原发综合征1例。化疗开始后2周第1次复查肝功能，有肝功能减退症状随时检查。

1.2 化疗方案与药物剂量 52例均为初治肺结核，方案为HRZE，药物剂量：INH 0.3 g/d，RFP 0.45 g/d（60 kg以上0.6 g/d），PZA 1.5 g/d，EMB 0.75 g/d。

1.3 肝损害程度 具备ALT或AST在3倍～5倍正常上限，ALP为正常上限1.25倍以上及TB为正常上限1.5倍以上其一者为中度肝损害；ALT或AST在2倍正常上限以上、ALP或TB大于正常上限而未到中度肝损害标准者为轻度肝损害。ALT或AST大于5倍正常上限，ALP大于1.5倍正常上限，TB大于2倍正常上限者或患者出现黄疸、肝性脑病，或凝血酶原时间在治疗过程中降低50％，为重度肝损害。

1.4 诊断依据 应用抗结核药史，停药后肝损害可有显著改善；可有肝炎症状和体征；血清学检查显示肝功能异常达到以上标准；除外其他原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎。

2 结果

临床症状：出现恶心、厌油、乏力、肝脏肿大、肝区痛、食欲减退等消化道症状15例，黄疸3例，无症状34例。肝损害情况：出现轻度肝损害36例，中度肝损害13例，重度肝损害3例。出现肝损害最短的1例2 d，<1周2例，<8周48例，>8周2例。出现肝损害后的治疗：52例中11例被迫停止抗结核并进行保肝治疗（全部11例均经保肝治疗好转或恢复后更改化疗方案完成抗结核疗程），其余41例患者在加强保肝治疗基础上完成疗程。

3 讨论

抗结核药物现在已成为药物性肝炎的最大病因，据统计约占药物性肝炎的30％。抗结核药所致肝损害多发生于老年、营养不良、嗜酒、慢乙酰化型、以及严重结核病患者。携带乙肝病毒或既往有肝病史也是一个重要的危险因素。所致肝损害多发生在治疗的第1周~第8周，发生肝损害的患者大多无症状，只是在作肝功能检查时发现异常。少数患者可出现肝炎的典型表现，如恶心、厌油、乏力、黄疸、肝脏肿大、肝区痛等。治疗上：首先考虑停药，但抗结核药引起的肝功能损害并非都需停药，中等程度的可逆性转氨酶升高的发生率约为15％～30％。停药可能增加分枝杆菌的耐药性，故一般轻中度肝损害，无明显临床症状者，可暂不停药，可在同时护肝治疗下密切观察病情，短期复查肝功能，如不能好转，即停药；如肝损害伴持续恶心、呕吐、乏力、黄疸则应停药；如肝损害伴全身变态反应如发热、皮疹、关节炎、嗜酸性粒细胞增高时很可能为过敏性肝损害，应立即停药；重度肝损害者应马上停药。需指出的是转氨酶升高的程度与肝毒性反应的严重性之间尚无确切关系，轻微的肝损害有可能成为严重肝损害的初起表现。因此，是否停止抗结核治疗常常取决于医生的临床经验和患者的临床表现。如果确定引起肝损害的药物后，该药不应再使用，必要时需调整化疗方案，可换用肝毒性较小的二线抗结核药物如喹诺酮类、对氨基水杨酸钠和丁胺卡那霉素等。其次给予肝支持疗法，患者应卧床休息，补充葡萄糖、B族维生素、白蛋白、肌苷，有出血倾向者可加用维生素K、输血或血浆，维持水电解质平衡。转氨酶高时降酶治疗，可适当给予门冬氨酸钾镁、肝太乐、凯西来、联苯双脂、甘利欣、还原型谷胱甘肽等。选用适当解毒药，如异烟肼中毒可用等剂量的维生素B6。预防同样重要，治疗前应详细询问患者有无肝炎病史及其他可能影响肝功能的情况。治疗中勤查肝功能，对高危患者可1周~2周复查肝功能，并尽可能选用肝毒性小的抗结核药物或适当减少药物的剂量。有研究表明常规加用护肝药可降低高危患者肝损害的发生率，除此之外，合理的休息和积极改善患者的营养状况也很重要。总之，具有危险因素的患者要做好早期保肝治疗，警惕肝损害的发生。患者发生肝损害后及时采取合理有效的治疗可以保证患者顺利完成抗结核疗程。

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抗结核药物篇7

1.1病历资料1:李淑文，女，58岁,退休，主因周身乏力，目黄、尿黄、身黄三天，于2008年5月12日经门诊以“药物性肝损伤”收入院，病人五个月前自觉乏力，盗汗，发热，体温在37-38℃之间，在我院门诊拍胸片确诊为肺结核，给予异烟肼，复合利福平，乙胺丁醇等药物抗结核治疗，并口服护肝片，维生素等药物保肝治疗，病情稳定，乏力盗汗症状缓解，三天前自觉胃脘部不适，恶心无呕吐，腹胀，目黄尿黄，嗳气食欲不振，经口服奥美拉唑无效，于5月12日检查肝功能明显异常，故入院治疗。查体体温36.6℃,发育正常，营养中等，言语流利，全身皮肤及巩膜中度黄染，双肺呼吸音粗无罗音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝区叩击痛（+），移动性浊音（-），双下肢无浮肿，神经系统检查，生理反射存在，病理反射未引出。实验室检查肝功能AST210U/L，ALT250U/L，TBIL147umol/L，DBIL46.5umol/，尿常规 BIL3+，KET3+，PRO2+，LEU1+，病原学检查无病毒性肝炎，腹部B超示肝区光点回声粗大密集分布粗，网络清，肝门静脉直径1.0cm，脾不厚，胆囊内可见大量淤积的胆泥有强回声光斑，临床诊断药物性肝炎，立即停用抗结核药物，给予还原型谷胱甘肽1.2g日一次静点，茵栀黄30ml日一次静点，香丹注射液20ml日一次静点，一周后病人症状缓解，一个月后病人肝功能基本恢复正常。

1.2病历资料2:高福，男，84岁，主因发热咳嗽咳痰一个月入院，病人一个月前出现发热，体温37-38℃，咳嗽咳痰，在我院拍胸片肺结核，在结核防治所给予复合利福平0.45日一次静点，同时口服异烟肼，吡嗪酰胺，乙胺丁醇，护肝片，半个月后病人症状缓解，一个月后病人因着凉后出现发热，故住院治疗，查体：体温37.4℃，右下肺听诊可闻及细小湿罗音，心率88次/分，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-），肠鸣音正常，双下肢无浮肿，实验室检查血常规及肝功能正常，病原学检查无病毒性肝炎，胸片右上肺结核，右下肺炎症，继续给予抗结核，抗炎及保肝治疗，病人入院三天后出现上腹部疼痛，给予甲氰咪胍静点无缓解，做钡餐透视检查胃下垂，入院第八天病人呕吐一次，呕吐物为胃内容物，同时病人自述尿黄，查体发现巩膜轻度黄染，急检肝功能AST148U/L，ALT128U/L，TBIL64，5umol/L，DBIL18.2umol/L，临床诊断药物型肝炎，立即停用抗结核药物，给予还原型谷胱甘肽1.2g静点,茵栀黄30ml日一次静点，香丹注射液20ml，日一次静点，一周后病人症状缓解。现病人仍在住院治疗中。

2分析

药物性肝病是由于或/及其代谢产物引起的肝脏损害，可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，目前已报道有500-1000种药物可以引起药物性肝病，药物性肝病占所有药物反应的10%-15%，而在黄疸住院的病人中约5%为药物引起，药物性肝病的表现与急慢型肝炎，梗阻性黄胆相似，其中最常见的是抗结核药物引起肝病，因此临床上极易误诊。

3药物对肝脏的毒性

肝脏常易受到药物的损害，这不仅是肝细胞本身对化学物质特别敏感。更重要的是由于肝脏有丰富的血流和药物代谢酶系。大多数药物都要经过肝脏生物转化，许多药物或其代谢产物以直接作用或致敏反应引起肝损害。前者是可以预测的，与剂量有关，后者是不可预测，与剂量无关，仅在少数特异质病人发生，属过敏反应。儿童，女性营养不良或同时应用影响药酶的药物，均可使肝脏对药物的易感性增加。诊断可根据服药史（一般服药1-4周），临床症状及体征血象尤其是末梢血嗜酸性细胞计数增高，肝功能试验异常。①明确服抗结核药物史；②有肝损害的表现如恶心，呕吐，乏力，食欲减退，皮肤瘙痒，肝肿大，黄疸等；③肝功能检查转氨酶升高，胆红素升高，白球蛋白比例倒置；④肝炎病毒血清学检查；⑤影像学检查；⑥除外病毒性肝炎，酒精中毒型肝炎脂肪肝，自身免疫性肝病。

4治疗及预防

立即停用抗结核药物，适当休息，加强营养，给予高蛋白饮食，应用还原型谷胱甘肽以补充肝内SH基因，有利于药物的生物转化，同时补充维生素，静滴5%-10%葡萄糖溶液，给维生素B1、B2、B6,维生素C,有出血倾向者加用维生素K,维持水电解质平衡，有过敏，病情较重，黄疸较深可用肾上腺皮质激素，如泼尼松，成人每日15-30mg,分三次口服，儿童0.5-1mg/kg.d,一周后待病情改善后逐渐减量，可连用2-3周。

抗结核药物篇8

早期：对任何疾病都强调早诊断、早治疗，特别对结核病一定要早诊断、早治疗。早期治疗以免组织破坏，造成修复困难，肺结核早期、肺泡内有炎症细胞浸润和纤维素渗出，肺泡结构尚保持完整、可逆性大。同时细菌繁殖旺盛，体内吞噬细胞活跃，抗痨药物对代谢活跃生长繁殖，旺盛的细菌最能发挥抑制和杀灭作用。早期治疗可利于病变吸收消散不留痕迹。如不及时治疗，小病拖成大病，大病导致不治愈，一害自己，二害周围人。

联合：无论初治还是复治患者均要联合用药。临床上治疗失败的原因往往是单一用药造成难治病人。联合用药必须要联合两种或两种以上的药物治疗，这样可避免或延缓耐药性的产生，又能提高杀菌效果。既有细胞内杀菌药物又有细胞外杀菌药物，又有适合酸性环境内的杀菌药，从而使化疗方案取得最佳疗效。并能缩短疗程，减少不必要的经济浪费。

适量：药物对任何疾病治疗都必须有一个适当的剂量。这样才能达到治疗的目的，又不会给人体带来毒副作用，几乎所有的抗结核药物都有毒副作用，如剂量过大，血液的药物浓度过高，对消化系统、神经系统、泌尿系统，特别对肝、肺可产生毒副反应，剂量不足，血液浓度过低，达不到抑菌、杀菌的目的，易产生耐药性。所以一定要在专科医生的指导下用药。

抗结核药物篇9

【摘要】目的：探讨硫普罗宁预防结核药物所致肝损害的临床作用，观察其疗效及方法。方法：观察组在抗结核方案强化阶段加用硫普罗宁。结果：观察组抗结核药物性肝炎的发生率为4.99%，对照组为15.18%。化疗初治失败率观察组为1.90%，对照组为7.71%。经统计学处理二者均有显著性差异。结论：硫普罗宁与抗结核药物联用，可有效预防抗结核药物性肝炎的发生，显著降低化疗失败率，进一步保证抗结核疗程的完成，对预防耐药结核的发生有重要意义。

【关键词】硫普罗宁；抗结核药物性肝炎；预防

结核病今年发病率逐年增加，短程化疗方案是普遍采用的治疗方案，而多数的抗结核药物对肝脏有着不同程度的损害，因而药物性肝炎已成为结核化疗失败的重要原因之一。严重的肝损害甚至可导致肝衰竭致患者死亡。硫普罗宁是一种含巯基的甘氨酸衍生物，可保护肝细胞膜减少药物性肝损害。因此，笔者在肺结核化疗过程中应用硫普罗宁，并对硫普罗宁的疗效进行随机对照研究。现将结果报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择我院2000年1月~2008年1月门诊患者，年龄在14~60岁之间、肝功能正常的肺结核初治患者836例，按就诊先后随机分为治疗组和对照组。治疗组421例，男211例，女210例。对照组415例，男214例，女201例。

1.2 治疗方法：所有患者治疗方案为2HREZ/4HR，其中异烟肼(H)0.3g，每日1次；利福平(R)0.45g，每日1次，吡嗪酰胺(Z)0.5g，每日3次，乙胺丁醇(E)0.75g，每日1次。治疗组在此基础上在治疗强化阶段给予硫普罗宁(商品名：凯西莱)0.1g，每日3次，疗程2个月。治疗前后检查肝功能以及观察中患者有乏力、纳差、恶心、黄疸等临床症状时及时查肝功能。当患者出现严重肝功能损害(丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)≥3倍正常值上限；或总胆红素(TBiL)≥2倍正常值上限)，终止观察；出现严重肝损害应立即停止观察，并给予保肝治疗；出现轻度肝损害(丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)

1.3 统计学处理：采用χ2检验，P

2 结果

2.1 抗结核药物性肝炎发生率的比较：治疗组出现药物性肝炎的患者21例，发生率为4.99%；对照组出现药物性肝炎的患者63例，发生率为15.18%；结果示治疗组药物性肝炎发生率明显低于对照组(P

2.2 抗结核药物性肝炎发生程度的比较：治疗组在观察过程中有8例患者出现严重肝功能损害，终止观察；其发生率为1.90%。对照组有31例患者出现严重肝功能损害，终止观察；其发生率为7.71%。治疗组与对照组比较差异有统计学意义(P

2.3 肝功能损害发生时间的比较：两组患者30d内出现肝损害的发生率最高，其中观察组16例，占该组全部肝损害患者的76.19%；对照组50例，占该组全部肝损害患者的79.37%；60d内观察组共出现20例，占该组全部肝损害患者的95.24%；对照组61例，占该组全部肝损害患者的96.83%；60d以后出现肝功能损害的情况较少。

3 讨论

随着抗结核治疗的发展，抗结核药物所致肝损害越来越受到关注，大多数结核药物通过肝脏代谢，由于药物代谢过程中产生的毒性物质导致细胞坏死、变性、从而导致药物性肝炎的发生，严重的肝损害可导致患者抗结核治疗失败，使抗结核治疗疗程不足及有初治变为复治，而疗程不足和复治是结核治疗临床疗效不佳和反复的重要原因[1]。因而，预防药物性肝炎对保证全程、规律抗结核治疗具有重要意义。硫普罗宁是一种含有巯基的甘氨酸衍生物，其侧链上的巯基可清除人体代谢过程中产生的自由基，抑制肝细胞线粒体的过氧化脂质体形成，保护肝细胞膜、线粒体结构及多种物质代谢酶，参与肝细胞的蛋白质代谢及糖代谢，维持肝细胞内还原型谷胱甘肽的含量，增强肝细胞的解毒功能。因而硫普罗宁是预防和治疗药物性肝炎的较好选择[2，3]。本研究表明，硫普罗宁可明显降低抗结核药物所致的药物性肝炎的发生率，减少因出现严重的肝损害而致抗结核治疗终止的发生率。表明硫普罗宁与抗结核药物联合实用，可有效避免抗结核药物性肝炎的发生率，从而有效保证抗结核疗程的完成，对预防耐药结核的发生也有重要作用。本研究资料显示，抗结核药物出现肝损害的时间在30d内最常见，60d以后发生的概率较少，这与强化治疗阶段联合药物较多及药物性肝炎发生机制有关。因而本研究采用在治疗强化阶段加用硫普罗宁，不需全程给予预防性的保肝治疗，从而降低用药成本，提高患者依从性。但亦有报道称，合并乙型肝炎的患者可全程给予预防性的保肝治疗[4]。总之，硫普罗宁用于预防和治疗抗结核药物性肝炎口服方便、价格低廉、副作用低，是结核治疗过程中理想的保肝药物。

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抗结核药物篇10

[关键词] 初治菌阳肺结核；胸腺五肽；抗结核药物；治疗；效果

[中图分类号] R521 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）01（c）-0118-02

[Abstract] Objective To explore Thymopentin and conventional anti-TB drug treatment-na？ve sputum positive clinical results.Methods Data were randomly selected in June 2012 -2014 our hospital June 95 newly diagnosed sputum positive pulmonary tuberculosis patients were randomized into the study group and the control group， the control group underwent conventional anti-TB drugs， the study group on the basis of the thymus up pentapeptide treatment， analyze the effect of the two groups. Results Study group after two months of treatment sputum negative rate was higher， focus absorption rate of 97.92 percent higher than 79.60%， a significant difference was statistically significant（P

[Key words] Newly diagnosed smear-positive pulmonary tuberculosis； Thymopentin； TB drugs； Treatment； Effect

初治菌阳肺结核是肺结核疾病中的常见类型，患者常出现反复咳嗽、严重发热等症状，给患者生活造成较大不便，因此需及时采取科学方法治疗，以减轻患者病痛[1]。该研究针对2012年6月―2014年6月选定的95例初治菌阳肺结核患者分别予以常规抗结核药物和常规抗结核药物联合胸腺五肽治疗，并对其效果进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

资料随机选取该院收治的95例初治菌阳肺结核患者，均符合中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》[2]中的诊断标准，随机分为研究组与对照组，研究组48例，男26例，女22例，年龄21～63岁，平均年龄（42.36±4.58）岁；对照组47例，男25例，女22例，年龄22～64岁，平均年龄（43.18±4.62）岁。病变类型：浸润性肺结核63例、肺结核合并结核性胸膜炎32例。两组性别、年龄、病变类型等基线资料，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

对照组行常规抗结核药物治疗，治疗方案2HRZE/4HR或2H3R3Z3E3/4H3R3，其中H：异烟肼300 mg/d、R：利福平450 mg/d、吡嗪酰胺1500 mg/d、乙胺丁醇750 mg/d。研究组同时予以胸腺五肽（国药准字H20053621）1.6 mg，加入0.9%氯化钠注射液250 mL行肌肉注射，1次/d，连续治疗3个月。

1.3 观察指标

治疗后1、2个月行痰抗酸杆菌涂片检测，记录两组痰菌转阴情况。每月X线检查病灶吸收情况，包括完全吸收、显著吸收、少量吸收、不变、恶化。采用贝克曼库尔FC500MCL/MPL流式细胞仪检测治疗前后T淋巴细胞亚群变化，包括CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+，试剂盒由上海居里生物科技有限公司提供。

1.4 统计方法

数据以SPSS 19.0统计软件统计分析，计量资料以标准差（x±s）表示，以t检验，计数资料以χ2检验。

2 结果

2.1 两组痰抗酸杆菌转阴情况

治疗后1个月两组痰菌转阴率差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2个月研究组痰菌转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P

2.2 两组病灶吸收情况

研究组病灶吸收率97.92%高于对照组79.60%，差异有统计学意义（P

2.3 两组治疗前后T淋巴细胞亚群变化

治疗后研究组CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+水平均高于对照组，差异有统计学意义（P

3 讨论

近年来，大部分学者认为，肺结核是由结核分枝杆菌感染导致免疫应答功能失调的一种免疫性疾病，主要为T淋巴细胞介导而成的细胞免疫抑制，其免疫抑制程度与该病严重程度相关，因此需及时科学治疗，以提高患者免疫力，加强治疗效果[3-4]。该研究针对已选定的95例初治菌阳肺结核患者，随机分为研究组与对照组，对照组行常规抗结核药物治疗，研究组在此基础上行胸腺五肽治疗，对两组治疗效果进行分析，以期为该病最佳治疗方案的制定提供依据。

经研究可得两组痰抗酸杆菌转阴情况、病灶吸收情况和治疗前后T淋巴细胞亚群变化三项结果，其中分析前者可知，治疗后2个月研究组痰菌转阴率83.33%高于对照组63.83%，表明胸腺五肽联合常规抗结核药物治疗可显著提升痰抗酸杆菌转阴率，与饶运帏[5]研究结果类似。该研究使用的异烟肼、利福平等抗结核药物为杀菌剂，属于第一线药物，对结核杆菌具有高度选择性，具有患者容易接受、不易产生耐药性、不良反应少等特点，该品可特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成，因此可抑制结核杆菌转阳。再加上胸腺五肽的免疫双向调节作用，可有效增强患者机体抵抗力，减少病菌转阴可能性[6-7]。

同时，分析病灶吸收情况可知，研究组病灶吸收率97.92%高于对照组79.60%，表明联合用药可显著提高疾病病灶的吸收程度。两药合用结合了胸腺五肽和常规抗结核药物的双重药效，药力强劲，且进入人体后可快速达到血药浓度峰值，半衰期较长，因此可有效加强病灶吸收[8-9]。另外，分析后者可知，治疗后研究组CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+水平均高于对照组，这表明联合用药可显著增强初治菌阳肺结核患者的免疫功能。胸腺五肽属于典型免疫双向调节药物，具有诱导T淋巴及其亚群分化、成熟的功效，使CD4+/ CD8+比例趋向正常，从而增强患者细胞免疫功能，提升患者机体免疫力[10]。该研究由于受样本例数、外部环境等因素制约，未对联合用药治疗后患者的不良反应情况进行深入探讨，还有待进一步研究并予以证实。

综上所述，胸腺五肽联合常规抗结核药物治疗初治菌阳肺结核疗效显著，可促进病灶吸收，增强患者免疫力。

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