剖析类风湿性关节炎发展

类风湿性关节炎(RheumatoidArthrits,RA)是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病,引起关节肿痛,继而导致软骨破坏,关节间隙变窄,晚期关节畸形,最终出现不同程度的残疾。根据统计表明RA在全世界均有发病,平均发病率为1%,而我国患病率为0.3%～0.4%,若未及时诊治,70%患者2年后可致残,平均寿命缩短10～15年。在临床上为了致力于防止和减缓关节的破坏和改善患者的长期状况，在过去的几十年里都是趋向于应用改善疾病的抗风湿药物（disease-modifyinganti-rheumaticdrugsDMARDs）,在过去的十几年来，临床上一直应用抗风湿病药物(DMARDs)，得到了很好的疗效，但是，众多应用DMARDs的患者几年后常常会出现明显的毒副作用以及逐渐失去临床疗效，结果多数患者的病情不能得到长期有效的控制,因此合理用药,在疾病的早期控制病情的发展和转归,已成为国内外研究的热点。现笔者就目前RA的研究现状概述如下。

1中医药对RA病因病机的认识

1.1气血不足,营卫失调《内经》在论述痹证的发病机制时指出:“血气皆少,感于寒湿,则善痹骨痛”;“血气皆少,…善痿厥足痹”。东汉末年,著名医学家张仲景首次以“历节病”命名RA,指出历节病是一种特殊的顽固性痹证,其血虚历节的病机、证候是“少阴脉浮而弱,弱则血不足,浮则为风,风血相搏,即疼痛如掣。”这些皆说明气血不足、体质虚弱致肉不坚而病痹。从病因上看,风寒湿热之邪只是本病发生的外部条件或因素。而气血不足、营卫失调才是本病的重要内部原因或根本因素,从临床表现上看,本病中晚期除四肢小关节疼痛肿胀、关节肿大变形、骨质改变以外,常伴有关节肌肉疼痛无力、少气乏力、心悸、头晕、面黄少华等气血亏虚的证候表现,所以气血不足、营卫不和既是本病的重要内因,也是病情发展变化的主要机制。

1.2脾胃虚弱,湿浊内生中医学认为脾胃虚弱,饮食失调,起居失常,可致气血不足,卫外不能;或痰湿内生,湿浊为患,复感外邪而致痹。如《素问·四时刺逆从论》说:“太阳有余,病肉痹、寒中。”明代医家汪蕴谷在《杂症会心录·痹证》中强调培补脾土的重要性:“况痹者闭也,乃脉络涩而少宣通之机,气血凝而少流动之势,治法非投壮水益阴则补气生阳;非急急于求肝肾,则拳拳于培补脾土,斯病退而根本不摇也。倘泥于三气杂至,为必不可留之邪,而日从事于攻伐,则体实者安,而体虚者危矣。”本病临床上除一般的关节局部症状如关节肿胀、疼痛以外,还有四肢乏力,肌肉消瘦,甚则肢体萎弱不用,胃脘痞满,食少纳呆,大便溏泄,舌质淡,苔腻等。湿为阴邪,其性粘滞、重着,不但单独作祟,而且极易与其他外邪如风、寒、热邪合而为病,使本病临床表现纷纭复杂,缠绵难愈,故脾胃虚弱、气血亏虚、痰浊内生是本病的重要病机。

1.3痰瘀互结,脉络阻滞痹,是闭阻不通之意当人体脏腑或肌表经络受外邪侵袭,气血痹阻不能畅通,机能障碍而发病,说明风寒湿热侵入血脉中,随血脉流窜,阻碍津液气血的运行,经脉瘀阻。王清任在《医林改错》中认为“…总逐风寒去湿热,已凝之血,多不能活…用身痛逐瘀汤。”叶天士在《临证指南医案》中指出“久病入络”说:“风寒湿三气合而为痹,经年累月,外邪留着,气血俱伤其他为败瘀凝痰,混处经络,经用虫类搜剔,以动药使血无凝著,气可宣通”。瘀血与痰浊既是机体在病邪作用下的病理产物,又是机体进一步病变的因素。本病日久痰浊与瘀血互结,以致病情缠绵难愈,关节肿大变形僵硬,皮下结节,肢体麻木,病处固定而拒按,日轻夜重,局部肿胀或有硬结、瘀斑,面色黧黑,肌肤甲错或干燥无光泽,口干不欲饮,舌质紫暗或有瘀斑,舌下静脉迂曲、延长、脉细涩等,现代中医专家从以上病机出发对类风湿性关节炎进行了综合治疗并取得良效。

2中医药对RA动物模型干预治疗

周学平等用舒关温经冲剂和舒关通络冲剂治疗大鼠佐剂性关节炎(AA)，研究证明两冲剂不但能明显降低IgG、IgA水平,而且能明显减少炎症介质PGE2的含量,抑制IL-1异常产生。张文怡等［13］采用大鼠AA的病理模型来探讨祛风湿方剂抗风湿作用的机制，结果AA大鼠腹腔巨噬细胞释放升高的H2O2、IL-1水平显著降低,作用强度与强的松相近。郝钰等［14］研究发现二妙散加味(黄柏、苍术、牛膝、秦艽)能使AA大鼠致炎侧和非致炎侧踝关节及足爪组织中的PGE含量与血清中总补体含量明显降低。王旭丹等研究认为痹痛康能显著抑制小鼠腹腔巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1。胡氏等［16］以RA临床常见的寒湿阻络证和湿热阻络证为研究对象,观察了3种可溶性细胞因子受体(sCKR),即可溶性白细胞介素2、6受体(sIL-2R、sIL-6R),可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNFR1)水平的变化，结果RA患者3种sCKR均明显高于健康人,且经治疗后均显著下降。何东仪等用中药复方问荆合剂进行了动物实验，结果发现问荆合剂对Ⅱ型胶原诱导的大鼠关节炎具有一定抑制作用,可通过抑制关节滑膜分泌的炎性细胞因子TNF-α、IL-β的水平,从而减轻关节滑膜的炎症。张国恩等［18］用中药复方痹康饮合剂进行的动物实验结果显示,痹康饮合剂治疗可以降低佐剂性关节炎大鼠血清中异常增高的IL-1β、TNF-α浓度,从而抑制或控制类风湿性关节炎病情发展。

3中医药临床治疗

3.1辨证分型论治目前对RA的辨证分型主要依照《中医病证诊断疗效标准》中“痹”的证候分型进行，共分6型，即风寒湿阻型、风湿热郁型、痰瘀互结型、肾虚寒凝型、肝肾阴虚型、气血亏虚型，但各地医家根据临床经验对该病的辨证分型又各有特色。比如，商宪敏等［19］提出本病常见证候亦有6型，其中不同的有寒热错杂型、脾肾两虚型。具体治法：风寒湿痹型，治宜祛风散寒、除湿通络，方用麻黄附子细辛汤合桂枝汤加减；风湿热痹型，治宜清热祛风、利湿通络，方用白虎汤合宣痹汤加减；寒热错杂型，治宜祛寒清热、散风除湿、通经活络，方用桂枝芍药知母汤加减；痰瘀凝滞型，治宜活血祛瘀、化痰通络，方用身痛逐瘀汤合二陈汤加减；肝肾亏损型，治宜补益肝肾、强壮筋骨，佐以祛风散寒、除湿通络，方用右归丸合独活寄生汤加减；脾肾两虚型，治宜补脾益肾、强身壮骨，佐以散风化湿、温经通络，方用十全大补汤合薏苡仁汤加减。

3.2临床分期治疗汪红［20］将RA分初期、中期和晚期3个阶段，并对中晚期RA44例以阴阳论治：阳虚寒凝，痰瘀互结证，用除痹温经汤加减；阴虚热郁、痰瘀互结证，用除痹清络汤加减。刘孟渊［21］亦认为在治疗RA时要临床分期结合中医辨证论治，活动期分为风湿热型与风寒湿型。风湿热型治宜清热通络、祛风除湿，以四妙散加味治疗；风寒湿型治宜祛风散寒、除湿通络，以蠲痹汤加味治疗。稳定期分3型：痰瘀阻络型，治以活血祛瘀、化痰通络之法，方用桃红四物汤合二陈汤加减；气血亏虚、经脉痹阻型，治以补益肝肾、宣痹通络之法，以大补阴丸治疗；肾阳虚衰、经脉痹阻型，治以温补肾阳、宣痹通络之法。无论是辨证分型论治，还是临床分期治疗，中医药对RA的治疗积累了大量的经验，疗效可靠，毒副作用低，是目前国内治疗RA的最受注目和欢迎的手段之一。

4现代医学对RA的研究

4.1RA相关的细胞因子研究表明,IL-1是破坏关节软骨的最重要的细胞因子之一。它能促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖和分化,促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放前列腺素E2(PGE2)和胶原酶。PGE2和胶原酶引发滑膜炎症反应、软骨基质的崩解,而局部免疫复合物、游离的胶原等分解产物刺激IL-1的合成,这样形成一个恶性循环［22］。另外,IL-1能刺激滑膜细胞和软骨细胞合成过量的金属蛋白酶,包括胶原酶和基质溶素,后者(又称蛋白多糖酶)能溶解破坏软骨基质。IL-1还能作用滑膜细胞和软骨细胞释放磷脂酶A2,而磷脂酶A2能抑制蛋白多糖前体物质氨基多糖的合成,抑制各种生长因子对软骨细胞的促有丝分裂作用。此外,IL-1还可诱导IL-2和IL-6产生,在某些病理状况下,IL-1可与IL-2或TNF-α发生协同性生物学效应［23］。

TNF-α与IL-1一样,均是RA发病机理中居中心地位的促炎症性细胞因子,参与RA的发生发展过程。TNF-α诱导内皮细胞表达黏附分子(如ICAM-1),促进白细胞和血管内皮黏附渗透导致局部的炎症。在体外,TNF-α刺激滑膜纤维母细胞和软骨细胞产生PGE2和胶原酶,促进骨质破坏和骨的吸收及纤维母细胞增生,抑制骨胶原的合成;TNF-α也能促进软骨细胞分泌纤维蛋白溶酶激活剂,使纤维蛋白溶酶原变成纤维蛋白溶酶而加快关节炎的损伤过程［24］。TNF-α增加滑膜及内皮细胞成纤维细胞生长因子的释放而促进血管翳的形成;TNF-α还可促使滑膜细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和软骨细胞产生IL-1、IL-8及TNF-α本身而加重组织损伤［25］。IL-6与RAIL-6又称B细胞分化因子,具有多种生物学活性。IL-1和TNF-α都能诱导IL-6的合成和分泌,与IL-1和TNF-α一样,IL-6也是RA关节炎症中主要的炎症介质。在RA中,IL-6的致病作用与IL-1和TNF-α不同,它不能直接刺激滑膜母细胞和软骨细胞产生PGE2和胶原酶,而是增强了IL-1和TNF-α的效应,并且诱导其他细胞因子如IL-1、IL-2、TNF的产生并发挥致病作用［26］。IL-6诱导肝细胞合成多种急性时相反应蛋白,如α1酸性糖蛋白、α2原球蛋白、SAA、SAP、C3及B因子等,与IL-1一样抑制肝细胞合成白蛋白。另外,IL-6还能促进B细胞产生免疫球蛋白IgG、IgM及合成类风湿因子(RF)［27］。

4.2细胞因子与RA生物治疗在临床实践中我们发现传统的控制RA患者病情发展的药物,如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等,疗效并不令人满意,并且一些应用此类药物的患者虽然临床症状已经缓解,但潜在的滑膜炎症仍然存在,关节破坏仍在进展［28］。因此学者们努力寻找新的治疗方法,试图从发病机制上找出治疗RA的新突破。近年研制出针对特定细胞因子的生物制剂,使人们看到了治疗RA的新希望。在治疗RA的生物制剂中,临床上研究最多的就是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的拮抗剂。TNF-α是活动期RA滑膜及血液中重要的细胞因子之一,主要由滑膜巨噬细胞产生。它能刺激滑膜成纤维细胞增生,分泌IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、趋化因子以及基质金属蛋白酶和前列腺素等效应分子,在RA的发病中起着极其重要的作用。TNF-α拮抗剂的作用是特异性地拮抗TNF-α,抑制RA的病情进展。目前已批准上市的TNF-α拮抗剂主要有依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)。此外致炎细胞因子中,特别是IL-1,在RA的发病机制中也起着重要作用［29］。IL-1能加速关节炎症和退化变性,白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)是IL-1生物学作用的天然抑制剂［30］。RA滑膜细胞产生的促炎因子通过激活受体介导的细胞内信号传导途径触发疾病相关通道,诱导致病介质产生。将IL-1Ra治疗基因转移到关节炎动物模型的滑膜细胞是一个缓解病情的方法［31～33］。IL-1受体拮抗剂能与IL-1竞争其受体,通过关节内转移IL-1RacDNA来改善RA病情,已进行了I期临床试验。临床发现IL-1受体拮抗剂用药7d后RA患者的压痛关节数就明显减少,血清学异常也有改善,且疗效可持续3周以上,无明显毒性作用和严重的副反应［34］。

5讨论

现阶段,对RA的研究已经深入到细胞水平、分子水平,乃至基因水平,尤其是生物制剂治疗RA已取得了突破性的进展,以细胞因子为靶点的生物治疗将会为广大RA患者开辟一条充满希望的新途径。但由于RA病因极其复杂,到目前为止医学界仍没有攻克RA这一世界性难题。虽然目前各种生物制剂开始应用于临床，但是，随着临床应用研究的深入，近来有越来越多的文献报告生物制剂的长期使用有可能导致严重的感染或活化隐性结核（latentTB）［35～43］。而且其治疗代价昂贵，1年约需1万美元，即便是美国也只有10%的RA患者接受生物制剂治疗［36］，因此,生物制剂的应用一般只限于难治性RA(refractoryrheumatoidarthritisRRA)。RA是一种致残性较高的疾病，并可严重影响患者的生活质量，中医药治疗本病具有独特优势，近几年随着RA发病机制的研究进展，中医药研究从单纯的疗效及抗炎、镇痛研究方面取得了很大进展。但同时我们应注意到，目前临床治疗RA各家报道的有效率较高，但是缺乏相对明确的药理、毒理学研究，到底中医药治疗RA是偏于抗炎作用还是免疫作用，缺乏明确阐述，抗炎是针对何种炎症，免疫抑制又是针对免疫的哪些病理环节，对其作用机理缺乏进一步研究。且诊疗标准不统一，可比性、重复性不强，多为简单的临床疗效观察，缺乏深入的具有前瞻性的对比性研究。虽然实验研究较深入，但造模方法和其判断标准各家不一，影响了可比性。如能在临床实践上加大样本综合研究，尤其是对中医药复方疗效机理的研究，可促进中医药在治疗RA方面取得更大进展，相信经过一定时间的探索和研究传统中医药在RA领域里仍发挥其独特的优势。