胃恶性肿瘤的腹腔治疗叙述

摘要腹腔化疗(IPC)是一种高选择性区域治疗方法，在胃恶性肿瘤患者的姑息治疗和防止术后腹腔转移方面具有重要意义。临床研究证明腹腔化疗具有明显的药代动力学优势及静脉化疗不可比拟的诸多优点，在肿瘤的综合治疗中发挥着重要作用，与腹腔温热灌注疗法结合起来疗效显著。

关键词胃恶性肿瘤、腹腔灌注

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病数列发达国家中第4位，发展中国家第2位。在我国，胃癌粗死亡率为17.3/10万，居市区肿瘤死亡率的第2位，县城肿瘤死亡率的第1位[1]。由于缺乏特异性表现，多数患者确诊时已属于中晚期。目前我国胃癌患者中Ⅲ、Ⅳ期约占50％－60％[2]。纵观国内外外科手术治疗疗效，进展期胃癌术后5年生存率仍徘徊在30％～40％左右，腹腔内转移是胃癌术后导致病人死亡的主要原因。

胃癌术后腹腔转移多源于术前已存在的淋巴、血行微转移或浆膜及转移淋巴结表面的脱落癌细胞在腹膜种植形成的转移灶。有关文献报道[3]，浸润型胃癌，浆膜类型为腱状或多彩弥漫型者，60％以上患者腹腔脱落癌细胞(exfoliatedcancercell，ECC)阳性。同时由于腹腔冲洗液中检出ECC的灵敏度较低，实际ECC阳性病例的比例还要更高[4]。SCHWARZ[5]的研究显示，胃肠恶性肿瘤根治术后腹腔内复发很少是孤立的局部原发灶复发，多是腹腔内广泛多处复发。因此针对杀灭ECC的腹腔化疗（intraptritonealchemotherapy，IPC）作为胃癌术后的辅助治疗手段日益受到重视。

一、理论基础

腹腔化疗是一项选择性区域性治疗手段，其应用于临床治疗的理论基础：①大分子化疗药物通过血浆（腹膜屏障的扩散率低，导致药物的情除率亦较低，从而能够在腹腔内保持长时间的高药物浓度；②抗癌药物经毛细血管和淋巴管吸收后，经门静脉进入肝脏，可以杀伤转移致肝脏的癌细胞；③抗癌药物进入肝脏后，在肝脏中代谢成无毒的形式（即肝脏的首过消除作用）再进入体循环，故全身毒副作用轻，可以酌倩加大药物剂量”[6]。

腹腔化疗的药代动力学研究显示，腹腔内给药后其代谢途径主要是经门静脉循环系统进入肝脏，由肝脏代谢成无毒形式，只有很小一部分通过腹膜廓清直接进入体循环，与静脉化疗全身廓情率相比，药物经腹膜廓清的速度缓慢[7]。经腹腔内给药可使腹膜表面的抗癌药浓度较血液浓度高数倍至数千倍，形成腹腔液、门静脉血、肝静脉血、股静脉血的浓度梯度[8]。因此，IPC能够实现高浓度药物直接作用于ECC或腹膜转移结节，可明显提高药物的有效浓度；延长作用时间。同时，药物经脏层腹膜吸收，经淋巴管和静脉进入门静脉，可起到淋巴化疗和防止肝转移的作用[9,10]。

目前，国内外尚无统一的IPC用药标准。用药的种类、剂量和疗程均无固定模式。实际应用时，首先要考虑肿瘤敏感的药物，其次还要考虑药物的摩尔重量、电荷性、脂溶性等因素。应选择大分子、水溶性、离子型药物，因其腹腔排除速度较慢，而在血浆中的清除速度较快。目前临床上常用的IPC化疗药有顺铂、卡铂、5一氟尿嘧啶、丝裂霉素、阿霉素、足叶乙甙等。应用和研究较多的是5一氟尿嘧啶和顺铂。并逐渐由单一用药发展为联合用药，因其具有协同增效作用[11]。近几年免疫制剂与化疗药联合应用于IPC，其疗效优于单纯IPC[12]。

二、临床适应证及运用时间

目前，IPC主要用于治疗进展期胃肠道癌术后腹腔残存微小癌灶及防止腹腔复发和肝转移，SUGARBAKER总结[13]具体适应证可归纳为：腹膜微小的种植病灶＜5mm；癌性腹水或腹腔冲洗液的病理学检查癌细胞为阳性者；肿瘤侵及或侵出浆膜层及侵及周围临近组织者；有N2淋巴结转移者；胃癌Ⅳ期姑息性切除术后。

腹腔化疗的入选病例有特殊临床标准：①通过此肿瘤对抗癌药物静脉途径化疗时的有效率证明其对腹腔途径给药也同样具有敏感性；②没有或只有非常有限的腹膜粘连[14]。

大多数学者认为，IPC应在术后及早开始。SUGARBAKER[13]指出，粘连对一些游离癌细胞可起隔膜作用，保护癌细胞免受抗癌药物的作用。术后早期腹腔内粘连未形成，此时给药，手术区及腹膜表面等高危复发区可较好地暴露于抗癌药物中，局部毒性强。对微小转移结节（手术中肉眼看不见）效果尤佳。另外[15]，此时体内肿瘤内荷最小，肿瘤细胞分裂增殖速度相应加快，对化疗最敏感。且患者的防御系统因手术和麻醉的打击，在术后早期处于最差状态，需用化疗或生物治疗等方法来弥补这一缺陷。

三、毒性反应及预防

临床研究表明，腹腔化疗较静脉化疗其毒性反应及并发症均有一定程度的减低。腹腔化疗的毒性反应主要有食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、肠麻痹、白细胞减少及一过性肝肾功能损害，偶见化学性腹膜炎[16,17]。为预防毒性反应的发生，可在载体液中加入适量利多卡因，既起到局麻作用，以缓解高浓度化疗药物对腹膜刺激造成的疼痛，也可扩张腹膜微血管和淋巴管，加速化疗药物的吸收。加入地塞米松既能减少化疗药物对腹膜的刺激，又能减少化疗后出现的胃肠道并发症。

四、疗效评价

对IPC的治疗疗效观察，国内外相关文献的报道令人振奋。Fujimoto等[18]报道，腹腔灌注热化疗可以明显减小进展期胃癌术后腹膜转移复发率。MARUYAMA等[19]报道应用卡铂IPC能有效预防术后腹腔复发和肝转移。NOMURA等[20]研究示IPC对已有腹腔转移者效果良好，且有望根除其微小癌灶。IPC和静脉化疗联用对Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率的影响差异无显着性，但是Ⅲ期患者IPC和静脉化疗后的5年生存率分别为57.0%和23.0%。张亚群，徐惠绵[4]对275例进展期胃癌进行随机对照实验，Kaplan—Meier生存曲线显示IPC能有效提高胃癌根治性切除病例的l、3年生存率，分别提高13.8％和20.5％，即使是生物学行为差的病例，腹腔化疗亦能提高其生存时间。

五、研究进展

（一）术中腹腔温热灌注化疗

术中腹腔温热灌注化疗(intraoperativeperitonealhyperthermo-chemotherapy，IPHC)是应用腹腔灌洗、温热效应及化疗药物的一种综合疗法。既可通过灌洗除去腹腔内游离癌细胞，又可通过温热方法与化疗药物相结合杀灭残留癌细胞[21]。其操作要点包括①大脑及躯体部位降温：可分别给患者头枕冰袋背垫冷水袋，使该部位体温降至31.0℃～32.0℃；②腹腔内温度控制：输入输出端液体温度应分别保持在44.0℃～45.0℃和40.0℃～42.0℃之间，使腹腔内液体温度恒定在42.0℃～44.0℃，以确保疗效和安全性达最佳状态；③化疗药物选择：由于IPHC治疗时间通常在1-2小时，故选用药物应具有直接的细胞毒作用。常用药物有丝裂霉素、卡铂等；④保持腹膜足够的表面效应：即保持灌流液体与腹膜表面足够的接触面积，以充分发挥IPHC的表面效应，采用开放式灌流，使灌人腹腔内液体增至10L以上，从而大大增加腹膜与液体的接触面积；⑤IPHC治疗过程中注意监测回心血流温度，不得超过41℃，还应注意血压、心率、动脉血氧分压等。Kim等[22]亦研究表明IPHC能有效防止和治疗腹膜转移，并延长生存期。

6．2活性碳吸附化疗药IPC

国内有学者[23]亦研究报道应用此法腹腔化疗，实验组较对照组2年、3年生存率分别提高42.03％和53.44％，认为活性碳吸附丝裂霉素腹腔化疗确能提高进展期胃癌根治术后无瘤生存率。其优点在于，活性碳作为吸附剂可吸附大剂量化疗药，因此用药量可成倍增加；经活性碳吸附的化疗药可被缓慢释放，在腹腔内维持相当长时间的高浓度水平(超过24小时)，故可达到高选择性、高浓度、强化化疗的效果；活性碳易被淋巴组织吸附汇聚，从而提高腹腔淋巴组织中抗癌药物高浓度的持续时间。活性碳吸附丝裂霉素IPC不失为一种简单易行、疗效显著的IPC加淋巴化疗的双重化疗方法。但是也有报道活性碳吸附丝裂霉素IPC易引起感染和腹腔粘连[24]。

六、局限性

随着腹腔化疗广泛应用于临床，此领域的学者也逐渐发现了诸多与此项治疗技术相关的局限性：①局限于腹腔内的毒性（例如粘连和相继的肠梗助；②药物分布能否充分；③能否建立安全方便有效的进入腹膜腔的通路；④通过毛细血管进入的抗肿瘤药物是否充分；⑤直接渗入肿瘤组织的抗肿瘤药物的有限性。

腹膜肿瘤体积也是腹腔化疗疗效有限的另一重要因素。为了更加清晰地描述胃癌腹膜转移的进展情况及有利于疗效的评价，日本胃癌研究协会制定了腹膜肿瘤的病理学分期：0期为无肉眼所见疾病；Ⅰ期为癌结节局限于腹膜的一个部位，且最大径＜5mm；Ⅱ期为癌结节波及腹膜全部，最大径＜5mm；Ⅲ期为癌结节最大径在5-20mm之间；IV期为较大癌结节（癌结节最大径＞20mm）。不同分期，预后亦不一样，分期越晚预后越差。

七、结语

IPC作为治疗腹腔转移的一项治疗手段，自90年代以来己越来越受到人们的重视，其药代动力学方面的优势及全身副作用小等特点显示了此治疗手段的可行性及潜在优势。它对预防和减少腹腔肿瘤的术后复发、改善胃肠道肿瘤化疗疗效及提高患者生存率、控制腹水有确切价值。但临床研究[25]表明，IPC对未能切除的腹腔实体瘤或姑息切除后腹腔内残留较广泛癌灶疗效不佳，仅可作为治疗腹腔残存微小癌灶和根治术后防止腹腔复发和肝转移的措施。药物穿透肿瘤球形体的深度是有限的，因此如何提高药物的穿透力并避免由于穿透力的提高而对吻合口愈合的影响，是今后有待研究的课题。

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附录2

生活质量调查问卷

我们很希望了解一些有关您及您的健康状况的信息。请独立回答以下问题，并圈出您最合适的答案。答案无“正确”与“错误”之分。您提供的信息我们将绝对保密。

请填写你的姓名：

出生日期：年月日

今天日期：年月日

项目没有有一点有一些经常有

1、当您做一些费力的动作、如提沉重的购物袋或行李箱时，您是否感到困难？1234

2、长距离行走时，您是否感到困难？1234

3、在户外短距离散步时，您是否感到困难？1234

4、在白天，您是否必须卧床或坐在椅子上？1234

5、您是否需要别人协助进食、穿衣、洗漱或上厕所？1234

在过去的一周里：

6、您的工作或其他日常活动是否受到限制？1234

7、您的业余爱好和休闲活动是否受到限制？1234

8、您是否感到气短？1234

9、您有过疼痛吗？1234

10、您曾需要过多的休息吗？1234

11、您的睡眠不好吗？1234

12、您曾感到虚弱吗？1234

13、您曾感到没有胃口吗？1234

14、您曾感到恶心呕吐吗？1234

15、您曾呕吐过吗？1234

16、您曾有过便秘吗？1234

17、您曾有过腹泻吗？1234

18、您曾感到疲乏吗？1234

19、疼痛妨碍您的生活吗？1234

20、您是否难以集中注意力做事，如读报或看电视1234

21、您曾感到紧张吗？1234

22、您曾感到担心吗？1234

23、您曾感到容易动怒吗？1234

24、您曾感到情绪低落吗？1234

25、您曾感到记事困难吗？1234

26、您的身体状况或治疗妨碍了您的家庭生活吗？1234

27、您的身体状况或治疗妨碍了社交生活吗？1234

28、您的身体状况或治疗造成您好的经济困难吗？1234

29、您如何评价您过去1周中的整体健康状况？[1234567]

30、您如何评价您过去1周中的整体生活质量？[1234567]

31、您是否在进食固态食物时遇到困难？1234

32、您是否在进食液态或软的食物时遇到困难？1234

33、您是否喝水存在困难？1234

34、在吃东西时您是否感到不舒服？1234

35、您的左上腹是否出现过疼痛？1234

36、您的左上腹是否出现过不舒服的感觉？1234

37、您是否出殃过腹胀的感觉？1234

38、您的嘴里是否出现过返酸水或返苦水的现象？1234

39、您是否出现过烧心的感觉？1234

40、您是否为打嗝所困扰？1234

41、您是否没吃多少东西就感觉饱胀？1234

42、您是否不能把吃饭作为一种享受？1234

43、您每次进餐是否都要花太多的时间？1234

44、您是否出现口干的感觉？1234

45、您是否发现饭菜和饮料已经没有以前的味道了？1234

46、每当要和其他人一起进餐时您是否存在顾虑？1234

47、您是否为您的疾病有些想法？1234

48、您是否担心您的体重变轻了？1234

49、您是否对病的预后或治疗结果漠不关心？1234

50、您是否担心您将来的健康？1234

51、您是否有脱发的现象？1234

52、如果有脱发现象请回答此问题：

53、您是否因为脱发感到失望？1234

注：第29、30项中1-7依次为很差→很好。

附录3

毒副反应量化表

症状0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度

血液系统（成人）

白细胞（×109/L）≥4.03.0～3.92.0～2.91.0～1.9＜1.0

血小板（×109/L）≥10075～9950～7425～49＜25

粒细胞（×109/L）≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9＜0.5

血红蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79＜65

出血无瘀斑轻度出血中度失血重度失血危及生命

消化系统

恶心呕吐无偶有恶心偶吐，可控制频繁呕吐，需治疗频繁呕吐，难以控制

腹泻无短暂，不超过2d可耐受（≤2d不能耐受，需治疗脱水或血性腹泻

胆红素（umol）≤1.25×N1.26～2.5×N2.5～5×N5.1×10×N＞10×N

转氨酶（nmols－1/L）≤1.25×N1.26～2.5×N2.5～5×N5.1×10×N＞10×N

口腔炎无疼痛，

红斑溃疡，

能进食溃疡，

进流质溃疡，

不能进食

便秘无轻度中度腹胀腹胀伴呕吐

泌尿系统

肌酐

（umol）≤1.25×N1.26～2.5×N2.5～5×N5.1×10×N＞10×N

尿素氮

（mmol/L）≤1.25×N1.26～2.5×N2.5～5×N5.1×10×N＞10×N

蛋白尿无﹢＜3g/L﹢﹢3～10g/L﹢﹢﹢＞10g/L﹢﹢﹢﹢，肾病综合征

血尿无镜下血尿肉眼血尿肉眼血尿伴血块并发泌尿道梗阻

神经系统

周围神经无感觉异常或（和）腱反射减退严重感觉异常或（和）无力不能耐受的感觉异常或明显的运动障碍瘫痪

皮肤无红斑，色素沉着干性脱水，水疱，瘙痒湿性脱皮，溃疡剥脱性皮炎伴坏死

发热无＜38。C38～40。C40。C以上发热伴低压

疼痛无轻度疼痛中度重度顽固性疼痛

脱发无轻度中度全脱，可再生全脱，不能再生

过敏无水肿支气管痉挛，无需治疗支气管痉挛，需治疗过敏性休克

感染无轻度中度重度危及生命伴低压