耐药范文10篇

耐药范文篇1

【关键词】妇产科感染；病原菌；耐药

妇产科感染，尤其是对甲氨西林等抗葡萄球菌抗生素耐药的金黄色和表皮葡萄球菌，目前已成为葡萄球菌医院感染的主要问题。通过对本院396份患者标本的临床分离，以了解金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大肠埃希菌的耐药情况。

1材料与方法

1.1材料

1.1.1标本来源2005年1月1日～12月30日来自本院妇产科病房的患者标本，即宫颈分泌物、眼睛分泌物、伤口分泌物等396份。

1.1.2试剂和培养基选用生物梅里埃厂的标准化的细菌鉴定方法。培养基和药敏试验全部选用天津金章公司，药敏微量细菌定量MIC测试盒。根据药敏试验法规的标准判断结果。

1.1.3质控菌株大肠埃希菌ATCC25922、金黄葡萄球菌ATCC25923、铜绿假单胞菌ATCC27853。

1.2方法

1.2.1标本培养和鉴定均严格按照（全国临床检验操作规程）要求进行。

1.2.2药敏试验所有试验菌株均用微量细菌定量MIC测试盒。根据药敏试验规则严格进行操作。

2结果

从396份标本中共检出大肠埃希菌5株，占总监测数的1.3%，表皮葡萄球菌12株，占总监测数的3.0%，金黄色葡萄球菌2株，占总检测数的0.5%。以宫颈分泌物标本为主分离出致病菌24株，占6.1%，眼分泌物分离致病菌7株，占1.8%，伤口分泌物分离致病菌5株，占1.3%，见表1。3种菌耐药情况见表2。表1各种细菌分布情况表23种菌耐药情况

3讨论

金黄色葡萄球菌对青霉素、红霉素、苯唑西林、头孢曲松、先锋必耐药率均为100%。庆大霉素、阿米卡星、利福平、氧氟沙星耐药率均为0。由于金黄色葡萄球菌对苯唑西林、青霉素等抗葡萄球菌抗生素常表现为异质性耐药，因此，临床用药应优先考虑使用敏感药物。在宫颈分泌物中分离出金黄色葡萄球菌，应引起妇产科医生的高度重视。

表皮葡萄球菌对利福平耐药率为91.6%，氧氟沙星、青霉素、先锋必耐药率均为83.3%，红霉素耐药率58.3%，苯唑西林、头孢曲松、庆大霉素耐药率均为25%，阿米卡星耐药率为8.3%。来自宫颈分泌物的致病菌中，凝固酶阴性的葡萄球菌（表皮）居于首位，据有关文献报道，凝固酶阴性的葡萄球菌，居于前十位中，本院统计基本相符。

表皮葡萄球菌存在于人体的体表，与其他正常菌群一道构成人体皮肤黏膜等的微生物，共同抵御外来微生物的侵袭，同时由于寄生部位改变，在凝固酶阴性的葡萄球菌引起医院感染中最为常见。

大肠埃希菌对青霉素、红霉素、庆大霉素、头孢曲松、先锋必耐药率均为100%，头孢噻肟耐药率为60%，四环素耐药率为40%，阿米卡星、氧氟沙星耐药率均为0。大肠埃希菌是人和动物肠道正常菌丛的成员，大多数致病菌可引起肠道内感染。在肠道外感染中，宫颈分泌物分离出大肠埃希菌不多见，有文献报道，可能与肠道或尿道感染有关，有待进一步探讨。

以上3种致病菌多数来自宫颈分泌物，对青霉素、红霉素、先锋必等均有耐药性，氧氟沙星、阿米卡星等耐药率为0，对于由以上3种致病菌引起的女性子宫颈炎、宫颈糜烂、盆腔炎等疾病，在临床上针对性、合理性使用抗生素，具有重要的指导意义。

【参考文献】

1刘庆中，王赛芳.一株金黄色葡萄球菌红霉素耐药基因的检测.中华检验医学杂志，2006，29:844-845.

2孔海深.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌多重耐药基因检测.中华检验医学杂志，2005，28:1027-1029.

耐药范文篇2

【关键词】尿路感染;病原菌;耐药性

尿路感染是以尿液内有大量细菌繁殖,引起尿路炎症,以尿频、尿急、尿痛尿路刺激症状为临床特点。尿路感染是常见的感染性疾病,决大部分有细菌引起。随着抗生素的广泛应用,细菌感染和耐药性逐渐上升。为了研究探讨我院尿路感染特点,加强合理应用抗菌药物,笔着对2008年8月至2009年9月128例尿路感染患者病例进行回顾性分析。

1资料与方法

1.1一般资料我院2008年8月至2009年9月尿路感染患者尿液标本,由临床医生无菌操作留取标本,放置无菌尿杯立即送检培养,连续送三次,尿液细菌数≥105CFU/ml。128例尿路感染患者中,男50例,女78例,年龄10~71岁,平均39岁。

1.2方法无菌操作留取中段尿,按计数法接种密涂血平板及分区划线中国蓝平板,放置35℃温箱培养24h。

1.3药敏纸片购置英国Oxoid公司,按NCCLS2004年版标准判读。

1.4质控菌株大肠埃希菌ATCC25922,金黄色葡萄球菌ATCC25923,肺炎克雷伯菌ATCC700603均由卫生部临床检验中心提供。

2结果

2.1菌株分布128例尿路感染病原菌中,大肠埃希菌居首位85例,占66.4%。128例尿路感染病原菌分布及构成比为大肠埃希菌85例,占66.4%;肺炎克雷伯菌16例,占12.5%;变形杆菌8例,占6.3%;不动杆菌属7例,占5.4%;表皮葡萄球菌6例,占4.6%。粪肠球菌4例2,占3.1%;金黄色葡萄球菌1例,占0.8%;铜绿假单胞菌1例,占0.8%。

2.2药敏结果128例尿路感染主要菌株药敏结果见下面表1。

3讨论

128例尿路感染菌株中,革兰阴性菌117例,占全部致病菌91.4%,其中大肠埃希菌85例,占66.4%;与最近文献报道接近,革兰氏阳性菌9例,以表皮葡萄球菌为主,占4.6%。

药敏结果统计显示,大肠埃希菌、变形杆菌对亚胺培南的耐药率最低,分别为1.8%、0,这对于治疗致病性大肠埃希菌和玩固性大肠埃希菌感染有着重要意义;大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对环丙沙星的耐药率最高,分别为66.4%、59.8%。近年来我们发现喹诺酮类药的耐药菌株迅速增长,据最近报道大肠埃希菌对喹诺酮类药的耐药率已达69%以上。肺炎克雷伯菌、不动杆菌属对头孢唑啉耐药率分别为66%、65.3%。表皮葡萄球菌对青霉素的耐药率为97%,对复方新诺的耐药率为69%。

在头孢菌素类药中,致病菌对第三代头孢菌素的耐药率显著低于一、二代头孢菌素。因此,在复杂性泌尿系统感染中常选用第三代头孢菌素。近年来,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌以及部分肠杆菌中发现超广谱酶(ESBLS),其发生率逐年增高,据文献报道,我国大肠埃希菌的ESBL的菌株已达38.5%,肺炎克雷伯菌ESBL已达40.5%。ESBL是由质粒介导,传播很快,一旦细菌产生此酶,即对所有青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药,即使含有β-内酰胺抑制剂的青霉素类、头孢菌素类药物也有一定的耐药率[1]。其次,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌以及部分肠杆菌中也产生了头孢菌素酶,从而这些细菌对头孢菌素类抗生素也产生了耐药。因此,临床医生要引起重视[2]。

由此看出,准确的药敏结果可以及时发现耐药菌株,指导临床医生合理应用抗生素,降低医院细菌感染率具有非常重要的意义。

参考文献

耐药范文篇3

摘要：目前临床应用的抗病毒药物达40多种，为病毒引起的疾病的治疗发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，成为临床治疗及新药开发的重要问题。本文就抗艾滋病毒药物、抗乙型肝炎病毒药物、抗流感病毒药物及抗疱疹病毒药物耐药性及耐药机制研究进行综述。

关键词：抗病毒药；耐药性；耐药机制

Advancesinantiviraldrugresistanceandresistancemechanisms

ABSTRACTTherearemorethan40antivirusdrugsintheclinicaluse,whichhaveplayedveryimportantroleinthetreatmentofviraldiseases.Likeotherkindofantiinfectiondrugs,antivirusdrugscanalsoinduceresistanceinlongtimeusethatresultsthereducingoftherapeuticefficacyandbecomingaverytoughproblemintheclinicaltreatmentandthedevelopmentofnewdrugs.ThispaperbrieflyreviewedtherecentadvancesinresistanceandresistancemechanismsofantiHIVdrugs,antiHBVdrugs,antiinfluenzadrugsandantiHSVdrugs.

KEYWORDSAntivirusdrugs;Resistance;Resistancemechanisms

病毒性传染病居传染病之首(占60%以上)，发病率高、传播快，对人类健康形成莫大的威胁。如艾滋病(AIDS)、重症急性呼吸系统综合征(SARS)，各种病毒性肝炎、流行性出血热、流感、感冒、婴幼儿病毒性肺炎、成人腹泻、病毒性心肌炎等等。近20年来，尤其是20世纪90年代，抗病毒药物发展突飞猛进，目前在临床应用的抗病毒药物达40多种［1］，为治疗病毒引起的感染发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，病情复发，成为临床治疗及新药开发的重要问题。本文就各类临床应用抗病毒药物耐药性及耐药机制研究进展介绍如下。

1抗艾滋病药

1.1抗艾滋病药的作用靶点［2］艾滋病毒(HIV)复制过程中有三个由病毒基因编码的复制关键酶，即逆转录酶(reversetranscriptase,RT)、蛋白酶(protease,PR)及整合酶(integrase)，它们均为发展抗艾滋病毒药物的重要靶点。目前上市抗HIV品种有21个，针对前两个酶的抗艾滋病毒药物可分为核苷类逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂三类。第四类为HIV入胞抑制药。

1.2核苷类逆转录酶抑制剂(nucleosidereversetranscriptaseinhibitor,NRTI)耐药性及耐药机制属于NRTI的抗艾滋病毒药物共有8个品种，即齐多夫定(zidovudine，AZT)、去羟肌苷(didanosine，ddI)、扎西他滨(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)、拉米夫定(lamivudine，3TC)、阿巴卡韦(abacavir，ABC)、富马酸替诺福韦酯(tenofovirDF，TDF)、恩曲他滨(emtricitabine,FTC)。NRTIs均为DNA合成天然底物的衍生物，AZT及d4T为脱氧胸苷的类似物，ddC、3TC及FTC为脱氧胞苷的类似物，ddI及tenofovirDF为脱氧腺苷及开环脱氧腺苷酸的类似物，ABC为脱氧鸟苷的类似物，它们均需在细胞内转化为活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能发挥抑制HIV1RT作用。它们全部是HIV1RT底物的竞争性抑制剂，抑制RT活性，阻碍前病毒DNA合成；并由于在结构上3′位缺乏羟基，当它们结合到前病毒DNA链的3′末端时，不能再进行5′→3′磷酸二酯键的结合,终止了病毒DNA链的延长，又为链末端终止剂。通过上述作用机制,抑制HIV复制。它们与HIV1RT亲和力远比与细胞内正常DNA聚合酶亲和力强，因此具有一定的治疗指数。艾滋病的治疗采用联合用药，即高效抗逆转录病毒疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)。耐药突变［3］可分为基因型突变(genotype)及表型突变(phenotype)，基因型突变并不一定有表型突变，临床需分别进行两者检测。通常在RT分子中有一个氨基酸取代，即可引起表型突变。AZT是第一个上市的抗艾滋病药(1987年)，在临床应用时间较长，单个氨基酸取代可引起高度耐药突变的有M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F和K219E/Q，可使IC50降低>100倍，其中以T215Y/F为最重要的取代［4，5］。这些取代也可发生在d4T单药治疗，但耐药程度较低，在ddI单药治疗患者，也有10%发生以上突变，对其他NRTIs无交叉耐药。这一系列耐药突变的机制主要为焦磷酸依赖及ATP依赖的焦磷酸解作用(pyrophosphorolysis，聚合的逆反应)，以后者为主［6～8］。突变的RT可将引物(primer)末端结合的AZTMP切除，去掉AZTMP的链末端终止作用(deblock)，使DNA链重新开始聚合反应而延长。有报道在生理浓度ATP条件下［9］，突变的RT对8个NRTI的切除能力次序为AZT>d4T>ddC>ABC>DAPD>3TC>ddI>tenofovirDF，说明AZT及d4T主要通过ATP依赖的焦磷酸解修复机制产生耐药，对tenofovirDF此修复机制比AZT小35倍，比d4T小22倍。在有对应的新dNTP结合情况下，可抑制修复机制，但对AZT修复机制无影响，提示AZT这一系列耐药与其他NRTI无交叉耐药的机制。AZT与ddNs(指ddI及ddC)联合用药可发生另一系列的多药耐药突变，有多处取代(A62V、V75I、F77L、F116Y及Q151M)，其中以Q151M最重要。有3%～16%患者用AZT与ddI或ddC治疗可发生这类突变。体内对AZT敏感性下降为原有的1/179，对ddI、ddC及d4T的敏感性显著下降，但对3TC及tenofovir(TDF)仍敏感。Q151M及包含Q151M的突变RT的耐药机制为对ddNs的识别［10］，对ddNs的识别发生在RT活性中心的聚合过程，聚合效率降低，而不是在ddNs结合过程。在AZT突变的基础上(由胸腺嘧啶核苷衍生物AZT及d4T引起的突变称thymidineanaloguemutation，TAM)，还可发生插入或缺失突变［9，11］，产生高度耐药(>1000倍)。在69与70残基之间插入两个氨基酸称69插入突变，发生率1%。插入可为SS、SG、SA，在β3β4环，包括氨基酸残基6472，位于RT的手指区，使手指区移动性加大，并应用ATP依赖的焦磷酸解作用。缺失突变发生在67位置，此突变RT的分子机制为对ATP有高度亲和力，在低浓度ATP条件下，可发挥ATP依赖的焦磷酸解作用，切掉AZTMP及TDFMP。其他NRTI亦可引起单个取代的耐药突变及交叉耐药，如ddC引起的K65R，对ABC、ddI及TDF均有交叉耐药，含K65R或L74V变异的病毒复制能力下降［12～14］，对天然底物利用能力比野株低，对dATP、dGTP、dTTP和dCTP利用能力分别下降15%、36%、50%和25%，聚合效率野株RT>L74VRT>K65RRT>K65R/L74VRT。K65R可降低ddNTP分离的焦磷酸的稳定性。3TC引起的M184V，对3TC及FTC高度耐药(>100倍)，与ddC及ddI有轻度交叉耐药，分子机制为此突变RT的巨大的侧链(Val)与3TC/FTC的氧硫环之间发生空间障碍，影响两者的聚合反应。3TC的耐药变异可逆转齐多夫定耐药株，使其恢复对齐多夫定的敏感性，并可延缓齐多夫定耐药变株之产生［15］。临床研究显示，3TC耐药株的出现对联合用药(3TC+AZT)疗效影响不大，故3TC+AZT为HAART常用组成部分。D4T引起的V75T与ddC及ddI有交叉耐药，分子机制为此突变RT由于空间障碍，降低d4TTP结合效率。临床分离到的ddI耐药变株，在HIV1RT有两种主要突变类型L74V及M184V，两者对ddI敏感性分别降至1/10及1/4～1/8。ddI耐药毒株与AZT无交叉耐药，与ddC有交叉耐药。体外研究显示ABC累积4个取代(K65R、L74V、Y115F、M184V)可产生高度耐药，分子机制为影响聚合效率。体外ABC与ddI、ddC及3TC可能有交叉耐药，与D4T及AZT无交叉耐药。TDF体内外不易产生耐药，主要为K65R突变，临床有3%患者可分离此突变株，其对TDF敏感性下降3～4倍，无交叉耐药，ddC、ddI及ABC也有此突变。

1.3非核苷类逆转录酶抑制剂(nonnucleosidereversetranscriptaseinhibitor,NNRTI)耐药性及耐药机制属于NNRTI的抗艾滋病毒药物共有3个品种［奈韦拉平(nevirapine，NEV)、地拉韦平(delavirdine，DEL)和依非韦伦(efavirenz，EFV)］。NNRTI与接近活性中心的P66亚单位疏水口袋结合，与NRTI结合位置不同，是RT的非竞争性抑制药。NNRTI易引起耐药及交叉耐药［5，16］，常见引起耐药的单一取代有A98G、L100I、K101E、K103N、V106A、V108I、E138K、T139I、T181C、Y188C、G190A、F227L及P236L，以K103N最常见。单一取代显著引起空间障碍，降低NNRTI与RT的结合，如T181C对NEV敏感性降低>100倍，并有交叉耐药。EFV为第二代NNRTI，其分子结构较小，可结合耐药RT已重新排列的疏水口袋。如NEV对K103N的结合亲和力下降40倍，EFV只下降6倍，因此EFV仍对耐药株有效。体内外NEV极易产生耐药，临床单药治疗8周，100%患者可分离出耐药变株。HIV1RT突变部位主要是密码子181［17］，由酪氨酸→胱氨酸/丝氨酸，NEV耐药株仍对齐多夫定敏感，但与其他非核苷类HIV1RT抑制药有交叉耐药。体内外试验DEL也极易产生耐药变株，临床单药治疗8周，14/15患者之分离株对地拉韦定敏感性降低，仅为原敏感性的1/50～1/500。基因型分析，主要是密码子103及181发生突变［18］。临床分离株，EFV对HIV1RT单个核苷酸取代(密码子48、108、179、及236)株敏感性未变，对A98G、K101E、V106A、Y188C及G190A的敏感性降低<10倍，对L100I及K103N的敏感性降低20～70倍，对Y188L、S48T+G190S、K101E+K103N、K101E+L100I及K103N+V181C的敏感性降低>80～1000倍。EFV的耐药特征在联合用药的情况下没有改变，与其他NNRTIs有交叉耐药。

1.4蛋白酶抑制药(proteaseinhibitor,PIs)耐药性及耐药机制HIV蛋白酶由99个氨基酸组成，其活性形式为C2对称匀二聚体(相同二个亚单位的聚合体)，属天冬氨酰蛋白酶类。HIV基因组中gag及gag/pol基因各编码一多蛋白前体(p55及p160)，它们均需病毒蛋白酶酶解加工为成熟的结构蛋白和功能蛋白(病毒酶)。如HIV1蛋白酶发生变异或酶活性受到抑制，则生成没有感染性的不成熟的病毒颗粒，说明HIV蛋白酶是病毒复制的必需酶。属于PIs的抗艾滋病毒药物共有9个药物，即沙奎那韦(saquinavir，SQV)、利托那韦(ritonavir，RTV)、茚地那韦(indinavir，IDV)、奈非那韦(nelfinavir，NFV)、安普那韦(amprenavir，APV)、kaletra(洛匹那韦lopinavir,LPV和利托那韦复合制剂)、Atazanavirsulfate(ATV)、福司安普那韦［fosamprenavircalcium(FAV)］及tipranavir(2005/06/22上市)。HIV蛋白酶的单个氨基酸取代，引起低度耐药，需累积多个氨基酸取代，引起高度耐药及交叉耐药［5，19～,21］。耐药突变可发生在蛋白酶活性位置或非活性位置，第一代PIs(SQV、RTV、IDV、NFV)的常见突变为M46L/I/F、I54V、V82A、I84V、L90M。D30N及N88D为NFV特有的变异［22］。V82A及I84V位于蛋白酶活性位置［23］，引起酶活性中心结构改变，造成空间障碍，直接影响药物的结合。M46L/I/F及I54V位于蛋白酶的盖，影响其运动的分子动力学，间接防止药物的攻击。L90M位于蛋白酶非活性位置［24］，影响含有活性位置环的构型，降低底物结合口袋的可塑性及体积，障碍PIs与PR相互作用。这些突变的PR对正常底物亲和力也下降，使病毒复制能力下降。除以上位置突变外，在8、10、20、24、32、33、36、63、64、71、73、77位置也可见到耐药突变。APV至少需累积5个氨基酸取代才引起显著耐药，I50L是APV特有的变异。体内、外均已分离到对LPV耐药的变株，体外在逐步增加LPV浓度下，培养142d，可分离高度耐药变株，具有多处突变(I84V、L10F、M46I、T91S、V32I、I47V、V47A、G16E及H69Y)，IC50增加338倍。此株对利托那韦及沙奎那韦的IC50分别增加22及4倍。临床可根据HIV1分离株突变位置的数目，预测治疗反应率。当突变数为0～5、6～7及8～10时，临床反应率分别为91%、81%及33%。Atazanavir单药治疗50周所分离的耐药株，均有I50L突变，可伴有或不伴有A71V突变，此突变株对其他PIs敏感性增加。但Atazanavir与其他PIs联用时所分离的耐药株表现为交叉耐药的多药耐药，其突变位置为I84V、L90M、A71V/T、N88S/D及M46I。体内、外均已分离到对安普那韦耐药的突变株，其主要突变位置为I50V、V32I、M46I/L、I47V、I54L/M、I84V及P7/P1与P1/P6Gag及GagPol多蛋白前体裂解处。这些突变株在福司安普那韦单药治疗的新患者(未用过抗逆转录病毒药物治疗患者)中也分离到，与其他PIs有交叉耐药。

1.5HIV入胞抑制药耐药性及耐药机制HIV入胞抑制药目前只有一个品种上市，即FuzeonTM(T20，enfuvirtide)。体外可诱导T20耐药变株，基因型突变在gp41的3638残基，突变株对T20敏感性下降5～684倍；临床也分离到T20耐药变株，突变在gp41HR1(Nterminalheptadrepeat,NHR)的3645残基(Q32H/R、G36D/S、I37V、V38A/M、Q39R/H、Q40H、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q、L44M、L45M、R46M、V69I)，对T20敏感性下降4～422倍［25，26］。在NHR与CHR(Cterminalheptadrepeat)连接处及CHR也可发生突变，位于HR2(CHR)的突变S138A伴发于43突变，使耐药性在原有基础上再增加3倍。V38A/M、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q呈高度耐药，G36D/S、L44M、L45M的耐药程度较低，部分突变株的复制能力下降。近期报道［27］，有105%未用过T20治疗患者可发生耐药突变，基因多形性(polymorphisms)在HIV非B亚型及重组型发生率比B亚型多。不同取代与亚型有关：N42S发生在亚型A、B、G及C，不发生在亚型F；Q56R发生在亚型A(CRF02AG)；L54M发生在亚型B(CRF14BG)。

2抗乙型肝炎病毒(HBV)药

2.1抗HBV的治疗针对慢性活动性肝炎(CHB)，治疗的近期目的是持续降低病毒载量，ALT正常，改进肝病理及清除HBeAg；远期目的是防止肝炎进展为肝硬化，肝功失代偿及肝癌。当今临床应用的抗HBV药物有干扰素α(IFN)、拉米夫定(lamivudin,3TC)、阿德福韦二吡呋酯(adefovirdipivoxil，ADV)及恩替卡韦(entecavir，ETV，2005年3月上市)，前三药在临床应用较久，表1及表2比较三药疗效。三个化学药的作用靶位均为HBVDNA聚合酶/逆转录酶［28］。

2.2拉米夫定的耐药及耐药机制3TC抑制HBV复制，降低病毒载量效果显著，但易引起耐药。亚洲多中心研究报道，3TC用药1、2、3、4及5年，其耐药发生率分别为15%、38%、55%、67%及69%［29，30］。对HBeAg阴性患者，3TC的耐药发生率更高。因HBV复制率高［31］，每天产生约1011毒粒；由前病毒(前病毒RNA)进行逆转录时，HBVDNAP/RT缺乏纠错功能(proofreading)，无3′5′外切酶，每个复制循环，每个碱基的错配率为10-4；现有药物对核内cccDNA(共价闭环DNA)无抑制作用，cccDNA在感染细胞内存在一定拷贝数，使HBVDNA可持续复制等因素，HBV易发生耐药突变是可想象的。耐药是3TC临床治疗中的重要问题，也是新药开发必需考虑的问题。发生耐药株后，疗效下降，病情反复，原已降低的HBVDNA及ALT又上升，一般上升幅度较低，不超过治疗前水平。发生耐药突变后，继续用3TC治疗，对部分患者仍有疗效，肝病理变化继续改进，但也有41%患者病情加重，尤其在肝移植及HIV/HBV共感染患者可引起进行性肝硬化，肝病理损伤加重，甚至发展为严重肝炎。对已发生耐药突变患者［32～34］，是继续用药或停药或改用其他药物，文献报道结果矛盾，并且不同耐药株复制能力不同，是否继续用3TC治疗，应根据耐药株特征及临床肝病情况(肝功代偿或失代偿)，加以综合考虑，因人而异制定方案(表3)。HBVDNA聚合酶/逆转录酶可分五个保守的功能亚区［35，36］，耐药突变常发生在HBVDNA聚合酶C基序高度保守区YMDD(酪氨酸蛋氨酸天冬氨酸天冬氨酸)内，蛋氨酸被异亮氨酸(YIDD)或缬氨酸(YVDD)取代。最常见的变异为M552I/V及L528M/M552V，其他有L528M/M552I、A529T、V521L、L428V/I、L430M、V521L、A548V等。除前五个耐药突变株在体外研究较多外，其他研究较少，与耐药关联性不够了解。单个氨基酸的取代，就可引起高度耐药，如M552V(即M184V)对3TC的敏感性降低>1000倍。3TC出现耐药后，90%患者病毒载量及ALT水平上升，其上升程度低于治疗前水平。各突变株对3TC敏感性不一，其复制能力也不同，如M552I/V任一突变，使突变株复制能力下降；如两者分别合并有L528M突变，可使突变株复制能力恢复。3TC耐药机制有三方面：①YMDD突变可使3TC三磷酸的底物结合口袋构型改变，产生空间障碍，使3TC三磷酸结合能力下降；②3TC耐药株DNAP/RT的催化效率改变，使3TC进入HBVDNA效率降低；③3TC被焦磷酸解或ATP依赖的焦磷酸解将引物末端结合的3TCMP切除增加。V521L(B区)是在阿德福韦二吡呋酯(ADV)进行临床Ⅲ期试验时，对入选患者进行基础基因型分析而发现的3TC突变株，发生率为9%～23%［37］。其不改变野株或耐药株对3TC、喷昔洛韦及ADV的敏感性，但增加病毒复制能力。可能机理有2：其1为使HBVDNA模板再定位，因B区与模板定位有关。其2为影响与酶聚合反应有关的其他残基，V521位于接近催化中心的DNA模板下面，是一补偿性突变。由于其增加病毒复制效率，如患者发生此取代，不能再用3TC治疗。对A529T在体外进行研究时，发现其复制依赖3TC，但A529T突变使与pol基因重叠的外膜基因(S基因)产生一终止密码，使HBsAg及病毒分泌障碍。含有此突变患者，血清HBVDNA不上升，也不发生进行性肝炎加重。如发生其它依赖3TC复制的突变株，需停用3TC。由上所述可归纳几点：①基因型突变不一定同时伴有表型改变；②每一突变株，不论是单点突变或多处取代，该突变株需在体外进行特征研究，包括对药物敏感性、复制能力、复制是否依赖诱导突变的药物及对酶分子结构影响的机理等；③临床观察耐药是否与此突变有关。可见，每一突变株的研究是很复杂的。对HBV感染进行肝移植患者，术后一般用3TC或3TC+HBIg治疗，以预防HBV复发。HBIg诱导的耐药突变，常发生在HBVDNAP/RT的AB间区。大规模HBV疫苗接种也可诱导突变株，逃避疫苗的保护作用。如台湾于1984年开始大规模HBV疫苗接种，10年后发现在HBV慢性携带者体内HBV逃逸变株由8%上升到28%。这两种突变株对3TC均敏感，长期应用3TC治疗，在原变异的基础上可再诱发3TC耐药突变，使治疗失败。3TC耐药株与其它抗HBVL型核苷衍生物(FTC、telbivudine)及泛昔洛韦、恩替卡韦(恩替卡韦高剂量可克服交叉耐药)有交叉耐药。

表1HBeAg阳性的CHB对抗病毒治疗反应（略）

表2HBeAg阴性的CHB对抗病毒治疗反应（略）

*IFN及3TC：分子杂交；ADV：PCR；NA：未测定。

表3治疗CHB的建议（略）

*HBVDNA>105拷贝/ml；#DDW04：2004年美国消化道疾病周国际会议［28］。

2.3阿德福韦二吡呋酯的耐药及耐药机制［38，39］ADV为核苷酸衍生物，临床应用中不易产生耐药突变，用药1年、2年、3年及4年的耐药突变率分别为0%、2%、5%～6%及18%。近期报道124例HBV患者接受ADV治疗96周，在2例患者发现N584T(即N236T，D区)突变，体外该突变株对ADV敏感性下降<10倍。计算机分子模型研究，N584T失去两个氢键，使静电作用显著下降，影响了ADV的结合效率。ADV耐药变株对3TC、FTC、telbivudine及恩替卡韦仍敏感。计算机分子模型研究，ADV对典型3TC耐药株(L180M、M204V/I、L180MM204V/I)敏感性上升的原因为增加了范德华引力，并对天然底物的亲合力下降。

2.4恩替卡韦的耐药及耐药机制［40］ETV为核苷衍生物，对HBV野株及3TC耐药株具有很强的抑制作用(表4)［33］，临床长期应用对3TC耐药患者疗效明显，并且不易产生耐药突变。Tenney［40］报道恩替卡韦Ⅱ期临床试验中，有2例患者发生病毒反跳，出现耐药突变。患者A用3TC治疗54周后，用ETV05mg治疗52周，继用ETV及3TC100mg治疗89周，病毒反跳发生在ETV开始用药后的133周。耐药株基因分析，在原3TC耐药突变的基础上(V173L/L180M/M204V)又增加两个突变(I169T及M250V)，体外研究对ETV敏感性降低除原3TC耐药突变外，还需M250V取代。患者B为肝移植病人，用ETV前，曾用过泛昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸钠及3TC，均治疗失败。耐药株有多处突变(S78T/V173L/L180M/T184S/M204V)。病毒反跳发生在用10mgETV76周后。耐药株基因分析，在原耐药突变基础上，又增加三个突变(T184G/I169T/S202I)。体外分析，当T184G及S202I与3TC耐药突变共存时，对ETV敏感性降低最多。因此，ETV长期用药，若在3TC耐药突变的基础上，加上ETV特有的耐药突变，可使治疗失败。

表4抗HBV药物对HBV野株及3TC耐药株的IC50及在10μmol/L浓度下的复制能力（略）

LD4FC：2′3′二脱氧2′3′二脱氢βL5氟胞啶核苷；LFMAU：2′氟5甲基βL阿糖尿嘧啶；DDAPD：二氧戊环鸟苷前药。

3抗流感病毒药

3.1抗流感病毒药的作用靶点［41］临床应用的抗流感病毒药有金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦及奥塞米韦4个品种。金刚烷胺及金刚乙胺上市较早，两者只抑制流感病毒甲型。金刚烷胺对流感病毒M2蛋白离子通道的作用与其抗病毒作用机制有关。两者作用机理相同，均为笼状化合物，作用于病毒四聚体穿膜蛋白M2离子通道，阻碍H+离子由酸化的内体通过M2离子通道进入毒粒内部，不能降低毒粒内部pH,从而不能诱导酸依赖的HA构型改变，阻碍病毒外膜与内体膜(浆膜)融合，使病毒基因组复合体不能进入胞浆。两者作用于病毒吸附后到病毒外膜与内体膜融合这一时间段。扎那米韦及奥塞米韦(达菲)为1999年上市新药，两者为流感病毒神经氨酸酶(neuraminidase，NA)慢结合抑制剂，对甲、乙型流感病毒均有抑制活性。扎那米韦及奥塞米韦也是利用计算机辅助设计成功开发的典范。近年由于禽流感(H5N1)的暴发，WHO一再警告流感的大流行。据报道奥塞米韦在临床上对禽流感患者有效，与禽流感病毒接触过的人只要在48h内服用奥塞米韦，可不出现禽流感症状。发达国家都在增加奥塞米韦的库存，英国及法国均订购了供1500万人份使用的药量，美国也订购了供230万人份使用的药量。

3.2金刚烷胺的耐药及耐药机制［42］体内、外流感甲型病毒对金刚烷胺均易产生耐药，耐药与编码M2蛋白基因的单个核苷酸突变有关，与抗性有关的突变主要发生在位于跨膜域α螺旋区的26、27、30、31及34位氨基酸，以31位突变最常见，该区域为金刚烷胺类药物作用靶点。突变株的毒力不降低，仍可在人群中引起感染，约30%的成人及儿童在治疗的d5～7天可分离耐药株，耐药株对扎那米韦、奥塞米韦及利巴韦林仍敏感。

3.3扎那米韦及奥塞米韦的耐药及耐药机制［43，44］神经氨酸酶广泛存在动物及微生物中，是一种苷水解酶，可将细胞表面以苷键连接在糖蛋白和糖脂上的唾液酸水解，在微生物的感染和传播中发挥重要作用。流感病毒神经氨酸酶是病毒复制的关键酶，破坏细胞表面病毒血凝素(HA)受体，协助子代毒粒由感染细胞表面释放，防止毒粒聚集，促使毒粒通过呼吸道黏液，有利于其在呼吸道黏膜扩散。体外及临床均发现病毒神经氨酸酶的耐药变异毒株(表5)，扎那米韦治疗的正常患者未分离到耐药株。奥塞米韦治疗患者，1%成人患者及5%儿童患者可分离到耐药株，儿童患者易产生耐药突变，用药d4即可分离到耐药株。耐药变异毒株的复制能力下降，对小鼠及雪貂的毒力、致病性扎那米韦及传染性均较野株弱，其临床意义不明。耐药取代特征与病毒型有关。对His274Tyr分子耐药机制研究，发现His274Tyr及His274Phe变株NA对奥塞米韦敏感性降低是因取代氨基酸的侧链大，影响Glu276的再定位(奥塞米韦结合需Glu276再定位reorientation)。如以侧链较小的Gly、Asn、Ser及Gln取代，则对奥塞米韦敏感性增加或不改变，但对扎那米韦敏感性降低。流感病毒A/Tokyo/3/67(H3N2)的His274Tyr取代，不影响对奥塞米韦及扎那米韦的敏感性。说明274位氨基酸侧链的体积影响流感N1NA对奥塞米韦及扎那米韦的敏感性，但不影响N2NA对奥塞米韦及扎那米韦的敏感性。

表5（略）

4抗疱疹病毒(HSV)药

4.1抗疱疹病毒药的作用靶点临床应用的抗疱疹病毒药有近20个品种，绝大部分为核苷或核苷酸衍生物，作用靶点为HSV编码的DNA聚合酶(DNAP)，作为酶天然底物的竞争性抑制剂，抑制酶活性，阻碍病毒DNA合成，并终止病毒DNA链的延长。它们均需在细胞内转化为活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能发挥抑制HSVDNAP作用。第一步磷酸化是限速因子，与HSV编码的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidinekinase,TK)有关。

4.2阿昔洛韦(ACV)的耐药及耐药机制［45］阿昔洛韦(aciclovir，ACV)于20世纪80年代初上市，由于其高效低毒，被誉为抗病毒药物发展史的里程碑，直到目前阿昔洛韦仍为抗单纯疱疹病毒首选药物。ACV是一开环核苷，其活性化合物为阿昔洛韦三磷酸。阿昔洛韦第一步磷酸化依赖单纯疱疹病毒基因编码的胸腺嘧啶核苷激酶(TK)，该酶只存在于单纯疱疹病毒感染的细胞内，正常细胞内无此酶。因此只有在感染的细胞内阿昔洛韦才能进行关键的第一步磷酸化，生成阿昔洛韦一磷酸，以后在细胞核苷酸激酶的催化下，相继生成阿昔洛韦二磷酸及阿昔洛韦三磷酸，后者发挥抗病毒DNAP作用。免疫功能正常患者发生ACV耐药突变很少(<1%)，免疫功能降低患者发生ACV耐药突变率为35%～86%，尤其是骨髓移植患者高达14%。耐药突变与TK及DNAP的基因突变密切相关，其机制有3种：①TK缺失突变，病毒不能表达TK；②TK底物特异性改变；③DNAP活性改变。95%ACV耐药株为TK缺失表型，对动物致病力降低。TK为UL23基因编码，含376个氨基酸，有6个保守区(5066、7991、162178、212226及281292)。1/2耐药株为核苷酸的插入或缺失，另一半为取代，后者常发生在HSV1的176位及336位，HSV2的177位。DNAP为UL30基因编码，含1235个氨基酸，有8个保守区，40%的突变发生在Ⅱ区及Ⅲ区。

5如何预防耐药突变

(1)患者用药的依从性患者用药依从性对预防耐药突变非常重要，防止不规则用药或任意中断用药。BritishColumbiaCenter观察1200例HIV患者耐药发展情况，发现服药依从性是是否产生耐药的最强因素。(2)采取最佳联合用药方案及剂量，以降低或延缓发生耐药。(3)治疗前了解感染毒株对药物敏感性。(4)用药早期，监测病毒载量，观察患者对治疗反应，及时调整治疗方案。

参考文献

［1］张致平主编.微生物药物学［M］.北京：化学工业出版社，2003：405

［2］BarbaroG,ScozzafavaA,MastrolorenzoA,etal.Highlyactiveantiretroviraltherapy:currentstateoftheart,newagentsandtheirpharmacologicalinteractionsusefulforimprovingtherapeuticoutcome［J］.CurrPharmDes,2005,11(14):1805

［3］JohnsonVA,BrunVezinetF,ClotetB,etal.UpdateofthedrugresistancemutationsinHIV1:2005［J］.IntAIDSSocUSA,2005,13(1):51

［4］OdriozolaL,CruchagaC,AndreolaM,etal.NonnucleosideinhibitorsofHIV1reversetranscriptaseinhibitphosphorolysisandresensitizethe3′azido3′deoxythymidine(AZT)resistantpolymerasetoAZT5′triphosphate［J］.JBiolChem,2003,278(43):42710

［5］ImamichiT.ActionofantiHIVdrugsandresistance:reversetranscriptaseinhibitorsandproteaseinhibitors［J］.CurrPharmDes,2004,10(32):4039

［6］GoldschmidtV,MarquetR.PrimerunblockingbyHIV1reversetranscriptaseandresistancetonucleosideRTinhibitors(NRTIs)［J］.IntJBiochemCellBiol,2004,36(9):1687

［7］NaegerLK,MargotNA,MillerMD.ATPdependentremovalofnucleosidereversetranscriptaseinhibitorsbyhumanimmunodeficiencyvirustype1reversetranscriptase［J］.AntimicrobAgentsChemother,2002,46(7):2179

［8］SarafianosSG,ClarkADJr,DasK,etal.StructuresofHIV1reversetranscriptasewithpreandposttranslocationAZTMPterminatedDNA［J］.EMBOJ,2002,21(23):6614

［9］WhiteKL,ChenJM,MargotNA,etal.Molecularmechanismsoftenofovirresistanceconferredbyhumanimmunodeficiencyvirustype1reversetranscriptasecontainingadiserineinsertionafterresidue69andmultiplethymidineanalogassociatedmutations［J］.AntimicrobAgentsChemother,2004,48(3):992

［10］DevalJ,SelmiB,BorettoJ,etal.ThemolecularmechanismofmultidrugresistancebytheQ151Mhumanimmunodeficiencyvirustype1reversetranscriptaseanditssuppressionusingalphaboranophosphatenucleotideanalogues［J］.JBiolChem,2002,277(44):42097

［11］BoyerPL,SarafianosSG,AmoldE,etal.Nucleosideanalogueresistancecausedbyinsertionsinthefingersofhumanimmunodeficiencyvirustype1reversetranscriptaseinvolvesATPmediatedexcision［J］.JVirol,2002,76(18):9143

［12］DevalJ,NavarroJM,SelmiB,etal.AlossofviralreplicativecapacitycorrelateswithalteredDNApolymerizationkineticsbythehumanimmunodeficiencyvirusreversetranscriptasebearingtheK65RandL74Vdideoxynucleosideresistancesubstitutions［J］.JBiolChem,2004,279(24):25489

［13］FrankelFA,MarchandB,TurnerD,etal.ImpairedrescueofchainterminatedDNAsynthesisassociatedwiththeL74Vmutationinhumanimmunodeficiencyvirustype1reversetranscriptase［J］.AntimicrobAgentsChemother,2005,49(7):2657

［14］MirandaLR,GotteM,LiangF,etal.TheL74Vmutationinhumanimmunodeficiencyvirustype1reversetranscriptasecounteractsenhancedexcisionofzidovudinemonophosphateassociatedwiththymidineanalogresistancemutations［J］.AntimicrobAgentsChemother,2005,49(7):2648

［15］BoyerPL,SarafianosSG,AmoldE,etal.TheM184Vmutationreducestheselectiveexcisionofzidovudine5′monophosphate(AZTMP)bythereversetranscriptaseofhumanimmunodeficiencyvirustype1［J］.JVirol,2002,76(7):3248

［16］RenJ,NicholsCE,ChamberlainPP,etal.CrystalstructureofHIV1reversetranscriptasemutatedatcodons100,106,and108andmechanismsofresistancetononnucleosideinhibitors［J］.JMolBiol,2004,336(3):569

［17］SelmiB,DevalJ,AlvarezK,etal.TheY181Csubstitutionin3′azido3′deoxythymidineresistanthumanimmunodeficiencyvirus,type1,reversetranscriptasesuppressestheATPmediatedrepairofthe3′azido3′deoxythymidine5′monophosphateterminatedprimer［J］.JBiolChem,2003,278(42):40464

［18］UhlmannEJ,TebasP,StorchGA,etal.EffectsoftheG190AsubstitutionofHIVreversetranscriptaseonphenotypicsusceptibilityofpatientisolatestodelavirdine［J］.JClinVirol,2004,31(3):198

［19］YusaK,HaradaS.AcquisitionofmultiPI(proteaseinhibitors)resistanceinHIV1invivoandinvitro［J］.CurrPharmDes,2004,10(32):4055

［20］VelazquezCampoyA,MuzammilS,OhtakaH,etal.StructuralandthermodynamicbasisofresistancetoHIV1proteaseinhibition:implicationsforinhibitordesign［J］.CurrDrugTargetsInfectDisord,2003,3(4):311

［21］VegaS,KangLW,VelazquezCampoyA,etal.AStructuralandthermodynamicescapemechanismfromadrugresistantmutationoftheHIV1protease［J］.Proteins,2004,55(3):594

［22］MatsuokaAizawaS,SatoH,HachiyaA,etal.Isolationandmolecularcharacterizationofanelfinavir(NFV)resistanthumanimmunodeficiencyvirustype1thatexhibitsNFVdependentenhancementofreplication［J］.JVirol,2003,77(1):318

［23］PerrymanAL,LinJH,MoCammonJA.HIV1proteasemoleculardynamicsofawidetypeandoftheV82F/I84Vmutantpossiblecontributionstodrugresistanceandapotentialnewtargetsitefordrugs［J］.ProteinSci,2004,13(4):1108

［24］MuzammilS,RossP,FreireE.AmajorroleforasetofnonactivesitemutationsinthedevelopmentofHIV1proteasedrugresistance［J］.Biochemistry,2003,42(3):613

［25］XuL,PozniakA,WildfireA,etal.Emergenceandevolutionofenfuvirtideresistancefollowinglongtermtherapyinvolvesheptadrepeat2mutationswithingp41［J］.AntimicrobAgentsChemother,2005,49(3):1113

［26］MenzoS,CastagnaA,MonachettiA,etal.ResistanceandreplicativecapacityofHIV1strainsselectedinvivobylongtermenfuvirtidetreatment［J］.NewMicrobiol,2004,27(2Suppl1):51

［27］CarmonaR,PerezAlvarezL,MunozM,etal.Naturalresistanceassociatedmutationstoenfuvirtide(T20)andpolymorphismsinthegp41regionofdifferentHIV1geneticformsfromT20navepatients［J］.JClinVirol,2005,32(3):248

［28］LokASF.TreatmentofchronichepatitisB［C］.DDW05(DigestiveDiseaseWeek2005),2005,ChicagoILUSA:monograph

［29］LeungN.TreatmentofchronichepatitisB:caseselectionanddurationofTherapy［J］.JGastroenterolHepatol,2002,17(4):409

［30］陶佩珍.抗乙型肝炎和丙型肝炎病毒药物进展［J］.中国新药杂志，2003，12(1)：19

［31］DooE,LiangTJ.MolecularanatomyandpathophysiologicimplicationofdrugresistanceinhepatitisBvirusinfection［J］.Gastroenterology,2001,120(4):1000

［32］YehCT,ChienRN,ChuCM,etal.ClearanceoftheoriginalhepatitisBvirusYMDDmotifmutationwithemergenceofdistinctlamivudineresistantmutantsduringprolongedlamivudinetherapy［J］.Hepatology,2000,31(6):1318

［33］OnoSK,KatoN,ShiratoriY,etal.ThepolymeraseL528Mmutationcooperateswithnucleotidebindingsidemutations,increasinghepatitisBvirusreplicationanddrugresistance［J］.JClinInvest,2001,107(4):449

［34］ChinR,ShawT,TorresiJ,etal.InvitrosusceptibilitiesofwidetypeordrugresistanthepatitisBvirusto(-)βD2,6diaminopurinedioxolaneand2′fluoro5methylβLarabinofuranosyluracil［J］.AntimicrobAgentsChemother,2001,45(9):2495

［35］DasKY,XiongX,YangH,etal.MolecularmodelingandbiochemicalcharacterizationrevealthemechanismofhepatitisBpolymeraseresistancetolamivudine(3TC)andemtricitabine(FTC)［J］.JVirol,2001,75(10):4771

［36］BockCT,TillmannHL,TorresiJ,etal.SelectionofhepatitisBviruspolymerasemutantswithenhancedreplicationbylamivudinetreatmentafterlivertransplantation［J］.Gastroenterology,2002,122(2):264

耐药范文篇4

论文摘要：链球菌病是主要的人兽共患传染病之一，发病率较高，给养殖业和公共安全带来极大危害，其防治一直是人们关注的焦点，近年来，已产生大量耐药性菌株。以省市为序，总结了自2000年以来链球茵表型耐药的情况，以期对链球菌耐药性的研究以及临床用药有所帮助。

猪链球菌病是由多种不同群、不同血清型的链球菌引起的一种人兽共患重大传染病。在猪主要引起脑膜炎、关节炎、败血症和突然死亡等。链球菌病发病率、死亡率较高，给养猪业带来极大危害，是多年来困扰养猪业的主要传染病之一。药物治疗对控制该病流行具有重要的作用，但是抗生素在临床上的滥用已经造成了链球菌对一些药物产生了耐药性，从而使治疗效率大大降低。为了了解不同地区猪链球菌的耐药性情况，笔者总结了2000年以来各省市链球菌药敏试验情况，现综述如下。

目前，关于该菌耐药性的检测方法包括肉汤微量稀释法、纸片扩散法、抗生素梯度稀释法和仪器自动分析法，文献报道中采用较多的是美国NCCLS(国家临床实验室标准化委员会)推荐的微量稀释法或纸片扩散法。

从养猪大省河南省来看，闫若潜等采集河南省15个不同地方108份样品中共分离纯化出34份样品。采用24种抗生素进行药敏试验，结果显示：复方抗菌药物百乐美、头孢菌素类药物(先锋噻肟、先锋霉素V、先锋必)、B－内酰胺类药物(羧苄青霉素、新生霉素、阿莫西林)对河南省猪链球菌分离菌株敏感性高。而四环素、氯霉素、强力霉素、林可霉素、哌嗪青霉素、苯唑青霉素则对所有菌株表现完全不敏感。赵恒章等从豫北分离出的16株致病性链球菌对15种抗菌药物敏感性情况也表明：就总体而言，致病性链球菌对头孢噻呋、氟苯尼考、磺胺六甲氧嘧啶、氧氟沙星、环丙沙星高度敏感；对青霉素、卡那霉素、氯霉素、红霉素、新霉素、庆大霉素中度敏感：对多西环素、四环素、土霉素、链霉素有一定的耐药性。杨霞等对河南分离的13株典型链球菌分离株对12种常用抗菌药物的敏感性结果表明：新生霉素、强力霉素、环丙沙星、利福平等药物对链球菌抑制作用较强，红霉素、四环素、卡那霉素、复方新诺明等药物的敏感性最低。2001-2003年欧阳素贞等从安阳、邯郸等6个地区采取180份猪的病料，从中分离到50株链球菌，对其中20株典型分离菌株进行药敏试验。结果显示环丙沙星、强力霉素、氯霉素、四环素对分离的20株链球菌作用最强，高敏菌株达95％以上；红霉素、头孢唑啉、阿莫西林、庆大霉素、恩诺沙星作用次之，敏感菌株在50％～75％；青霉素、链霉素、多粘菌素、林可霉素、卡那霉素、麦迪霉素、磺胺等作用低，敏感菌株低于25％。周克超等从新郑、洛阳、中牟、新乡等16个县(市)猪场病料中，检出并分离到16株链球菌。16个菌株对利福平、氧氟沙星、青霉素敏感：头孢唑啉、卡那霉素次之；而对杆菌肽、复方新诺明等耐药。

卿泰安等选用目前常用的24种药物对来自湖南省不同地区的猪链球菌进行了药敏试验。湖南省的猪链球菌的耐药率较高，而敏感率又普遍偏低，不同地区分离株耐药谱也不一致，并且表现出多重耐药性。其中对磺胺的耐药率达100％，四环素的耐药率为100％～92.3％，对大环内酯类的耐药率为84.6％～69.2％，氨基糖苷类为69.2％～46.2％，头孢菌素类为69.2％～30.8％，对青霉素类药物的耐药率最低，除阿莫西林较高敏感(84.6％)外，多为中度敏感，对其他药物的敏感率均低于50％。2001年何华西对从湖南省分离的猪链球菌进行的药敏试验结果表明该菌对氨苄西林、庆大霉素、卡那霉素、恩诺沙星敏感，对红霉素、氯霉素中度敏感，对青霉素、链霉素和磺胺类药物不敏感。

许力干等对32株猪链球菌广西分离株进行12种临床常用抗生素耐药性试验分析，结果表明，所有菌株对阿莫西林有耐药性。耐药率为100％；对强力霉素、壮观霉素、林可霉素、罗红霉素具有高度耐药性，耐药率分别为96％、89％、89％、84％，耐药率最低是先锋V和环丙沙星(49％)。分离株对3种以上抗生素都具有耐药性，其中有3株对试验的12种抗生素都具有耐药性，表现为多重耐药性(MDR)。

王福贵等对黑龙江伊春某猪场采集的猪链球菌试验结果表明：青霉素G和氨苄西林耐药率分别为81.8％和72.7％；四环素为100％；先锋5号为36.4％；头孢呋辛为54.5％；复方磺胺为90.9％；氟哌酸为72.7％；红霉素为90.9％。

应薇芳等2006～2007年对浙江部分地区屠宰场待宰猪链球菌的检测及药敏试验结果表明，浙江各地区不同分离株的耐药性无明显差异，均对B－内酰胺类药物敏感，50％以上分离株对四环素、强力霉素、红霉素、麦迪霉素等几种药物表现为多重耐药。

中国兽医药品监察所和四川省动物防疫监督总站2005年选择10个类别共32种抗菌药物，对从四川不同地区病、死猪体内分离得到的猪链球菌2型的7个菌株进行了药敏试验检测。7个菌株对四环素、土霉素、多西环素和链霉素耐药，对于阿米卡星、新霉素和庆大霉素中度敏感，而对于青霉素、头孢类、氟喹诺酮类、氯霉素类药物等敏感。

江定丰等对猪链球菌2型安徽株分离鉴定与药物敏感试验表明：分离株对青霉素类药物及头孢类药物敏感，对氨基糖苷类和四环素类药物高度耐药。

王成立等对山东某猪场分离的链球菌药敏试验结果显示该菌对氟哌酸、庆大霉素、链霉素、先锋V和先锋Ⅵ等抗菌药敏感，对卡那霉素和复方新诺明中度敏感，而通常认为对链球菌很有效的青霉素类药物有耐药性。

赵海忠、王生奎从云南某猪场分离的猪链球菌药敏试验结果表明该菌对头孢噻呋、阿莫西林、头孢拉啶、氧氟沙星、氨苄青霉素等高敏；对阿米卡星、氯霉素、环丙沙星等中敏、而对恩诺沙星、青霉素、诺氟沙星、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、强力霉素、红霉素、磺胺嘧啶、链霉素等常用药物具有抗药性。

呼显生等从吉林省某猪场病、死猪中分离出猪链球菌菌株分离株对万古霉素、氨苄西林、头孢拉啶、利福平、罗红霉素高度敏感，对青霉素钾、氨苄青霉素中度敏感，对链霉素、庆大霉素、红霉素、复方新诺明、环丙沙星、克林霉素不敏感。

杨建江等分别测定了分离自长春地区不同猪场的22株猪链球菌对于临床常用的6种抗菌药物的敏感性，结果表明，所有菌株都对青霉素敏感。而对克林霉素都耐药。80％以上的菌株都对环丙沙星、红霉素、阿奇霉素和四环素耐药。

倪宏波等2000-2001年从吉林省长春地区分离出20株猪链球菌，其中5株对红霉素、链霉素、环丙沙星、强力霉素、四环素表现较强的耐药性。

毕聪明从上海、沈阳、吉林、长春4地分离的36株猪源性链球菌，均为多重耐药株。对3种(共11种)以上药物产生耐药性的菌株有24株，为总数的66.7％。对菌株敏感率在50％以上的只有氟苯尼考和罗红霉素。其中以氟苯尼考最高，为100％。

王丽平等测定了兽医临床分离的40株猪链球菌对部分大环内酯类抗生素、克林霉素、林可霉素、青霉素的体外最小浓度及红霉素耐药菌的耐药表型。实验结果显示。猪链球菌对红霉素、罗红霉素、泰乐菌素及替米考星的耐药率分别达72.5％、67.5％、72.5％和62.5％，对林可霉素和克林霉素的耐药率高达65.0％和62.5％，对青霉素耐药率为40.0％(16／40)；青霉素耐药菌株对其他药物的交叉耐药率显著地高于青霉素敏感株(P<0.05)。

李敬双、于洋测定了临床分离的27株链球菌的MIC，耐药性监测的结果表明链球菌对所测12种药物有11种产生了不同程度的耐药性，只有盐酸克林霉素和阿莫西林对临床所分离的链球菌比较敏感。

耐药范文篇5

据近期的媒体报道:在印度等南亚国家出现的耐药性“超级细菌”（NDM-1），已经蔓延到英国、美国、加拿大、澳大利亚和荷兰等国家。目前全球已有170人被感染，其中在英国至少造成5人死亡。NDM-1是继耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和泛耐药性鲍曼不动杆菌之后的又一超级耐药菌。短短的几十间，耐药细菌的队伍已逐渐壮大，据统计，常见致病菌的耐药率已达30％~50％，且以每年5％速度增长【1】。国内有资料【2】表明，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）在重症监护病房的检出率均高达80％以上，MRSA和MRCNS对大部分抗菌药物耐药。

细菌并不可怕，可怕的是完全耐药，至今为止，没有一种药物能完全避免耐药。引起细菌耐药性快速产生的原因主要是抗菌药物的滥用，据不完全统计，目前使用量、销售量排序在前15位的药品中，有10种是抗菌药物，我国住院患者抗菌药物的费用占总费用的50％以上（国外一般在15％~30％）。WHO的最新资料也显示，国内住院患者的抗生素使用率高达80％，其中广谱抗生素和联合使用的占50％，远远高于30％的国际水平。资料【3】表明抗菌药物不合理使用主要表现在:应用抗菌药物治疗的患者，许多未做病原微生物检查；无依据调整给药方案，频繁交换抗菌药物；用法用量不当；预防用药不当；联合应用不当；高起点选用抗菌药物；无指征用药。

合理使用抗生素，控制细菌耐药性已迫在眉睫。但是处理抗生素耐药性没有一个单一的方法，需要多学科协助共同应对。1988年世界卫生大会决议敦促各成员国家采取措施正确使用抗生素，制定了遏制抗生素耐药性问题的全球发展战略，一般认为下列措施值得注意【4】。

1抗生素耐药性的预防与控制

1.1对使用抗生素建立规范的管理制度和体系，严格执行和区分处方与非处方药。

1.2禁止或限制在动植物中使用抗生素或禁止动植物使用人类应用的抗生素。

1.3监测抗生素耐药性，提供耐药性流行资料，为经验性治疗提供依据。

改进实验室诊断，建立和开展快速的病理诊断方法，提高治疗质量。

2抗菌治疗策略

2.1建立临床耐药性概念临床耐药性与微生物学耐药性不同，这是一个很重要但又被忽略或不予重视的问题，但它关系到如何准确选用抗生素及其治疗结果。临床医师凭经验区别为敏感株感染或为耐药株感染，需要医师具有高深的理论基础及丰富的临床经验，以及由此而建立的有关感染病学各种规范的严格执行。临床耐药性是一个复杂的概念，其中包括感染细菌的类型及其在人体中的感染部位，人体中抗生素的分布和在感染病灶中的浓度，以及与之相互作用的患者免疫状态，由此可决定临床治疗成功率能否与体外药敏结果或者经验的判断相一致。了解和熟悉抗生素的药代动力学、药效动力学知识，有助于弥补临床应用中所掌握的知识不完全性。公务员之家

2.2循环使用抗生素，限制使用某类抗生素如循环使用第三代或第四代头孢菌素、酶抑制剂及碳青酶烯类抗生素等。开设限定性处方、在医院不同科室使用特别处方或根据计算机筛选使用抗生素，以后再循环开药，使药物交替使用。美国一家教学医院由于多年来坚持抗生素循环使用，使第三代头孢菌素一直保持了很好的疗效。公务员之家

2.3危重患者采用抗生素降价阶梯治疗方案开始抗感染时选用广谱、强效的抗生素，尽量覆盖可能的致病菌，其后48~72h根据药敏试验结果再调整抗生素，以降价梯或缩窄抗生素治疗。一般感染者提倡足量、全程用药的有效使用抗生素原则，如用量过小、疗程短会无法达到所需的杀菌目的，乃至细菌抗药性的产生。

3开发新的抗菌药物

3.1根据细菌耐药机制开发新药。

3.2破坏耐药基团。

3.3开发与应用抗菌疫苗。

参考文献

［1］国家食品药品监督管理局执业药师资格认证中心，药学综合知识与技能，北京：中国医药科技出版社

［2］阳宇等.重症监护病房416株革兰阳性菌耐药状况分析.药学服务与研究,2010.Jun,10(3)

耐药范文篇6

目前世界范围的细菌耐药性是近几年医学科学领域中研究的热点问题。流感嗜血杆菌（Haemophilusinfluenzae,Hi）是小儿呼吸道感染的常见致病菌，对临床常用抗生素的耐药性呈上升趋势，引起了医学界普遍关注。继β内酰胺酶阴性耐氨苄西林Hi（BLNAR）发现之后，世界各地又陆续报道了多重耐药菌株的出现。本文就流感嗜血杆菌的耐药现状及其对常用抗生素的耐药机制作一综述。

1流感嗜血杆菌的一般情况

Hi分型研究的常用方法有生物型、血清型和荚膜型等多种，其中荚膜型/血清型对Hi致病性研究和菌苗研制意义重大。根据该菌细胞壁外荚膜多糖的有无，可将Hi分为有荚膜的可分型和无荚膜的不可分型两类，前者再可根据其荚膜多糖抗原的不同，分为a、b、c、d、e、f六个血清型。

研究表明不同年代、不同地区Hi血清型存在较大地区差异。用直接原位聚合酶链反应（ISPCR）杂交法，20世纪50～60年代Hib的检出率是14.3%，80年代至2002年Hib的检出率是20.5%［1］。陈民钧等［2］用Hib型抗原乳胶凝集试验对北京、上海和广州地区的菌株进行研究，发现三个地区Hib分别占1.8%、32.3%和6.5%。之后报道北京2000年Hib检出率是13.7%［3］，上海2003年是19%［4］。华春珍等［5］对247株Hi血清分型研究中不可分型菌株占61.9%，可分型菌株占38.1%，其中可分型菌株中以d型为主，构成比达90.4%，b型仅1.1%。

在国外，孟加拉国化脓性脑膜炎由Hi引起的占35%，这其中有97.1%为Hib感染［6］。意大利学者报道了1997～1998年分离的Hi菌株中b型占91.2%，f型占0.9%，不可分型占7.9%［7］，1998～1999年分离的Hi菌株均为Hib，2000～2001年在对7例病人标本进行追踪检测，其中有5株为e型［8］。波兰学者从感染的下呼吸道分泌物中分离的Hi菌株中b型占40.3%，e型占38.9%，f型占16.7%，d型占4.1%［9］。

Hi作为流感时继发感染的常见细菌，在我国尤其是儿童呼吸系统感染中占重要地位。不同型的菌株引起的疾病种类和感染宿主年龄不尽相同，其中b型致病力最强，对儿童常常危及生命。Hib可引起严重感染，但近些年来由于Hib疫苗的推广使用，Hib感染率逐渐下降，而其它型及无荚膜型Hi感染日益增多。在美国，非b型菌株发病率有上升趋势，在成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者及中耳炎患儿中的检出率越来越高［10］。荚膜作为本菌的主要毒力因子，是产生致病性的主要原因。有荚膜株常引起肺炎、败血症等侵袭性感染，而无荚膜株是引起儿童中耳炎和呼吸道感染的重要病原并且也可引起侵袭性感染，这与正常人呼吸道寄居者中绝大多数是无荚膜型相关联。

2流感嗜血杆菌对抗生素的耐药现状

2.1Hi对β内酰胺类的耐药性

2.1.1青霉素类

以氨苄西林为代表，氨苄西林在70年代作为治疗该菌感染的首选药，自1972年在欧洲首次发现Hi对氨苄西林耐药后，世界各地相继报道了其耐药性，呈现出明显的地区差别。我国国内各地报道不一，在4.8%～40.2%之间［11］，如Hi对氨苄西林耐药率北京地区为14.3%［12］，上海为13.6%［4］，杭州为14.2%［5］。SENTRY抗生素检测项目研究中氨苄西林耐药率亚太地区是16.2%，美国是31.5%，加拿大是27.0%，拉丁美洲是12.5%，欧洲是11.8%［13］。Tarnargo等［14］对古巴1990～2002年938株Hi的耐药性研究显示Hi对氨苄西林的耐药呈上升趋势，为40.7%～54.8%。

2.1.2头孢菌素类及其它β内酰胺类

北京俞桑洁等［12］对2000～2004年临床分离的521株Hi耐药性监测结果显示：该菌对阿莫西林/克拉维酸、头孢曲松和头孢呋辛非常敏感，对头孢克洛不敏感率由2%增加到14.3%；上海张泓等［4］对2000～2002年分离的Hi药敏检测显示：该菌对头孢唑林、头孢克洛和头孢噻肟的耐药率分别为16.1%、7.7%和4.0%；杭州华春珍等［5］对233株Hi药敏试验显示：该菌对头孢克洛、头孢噻肟、头孢曲松、亚胺培南的敏感率分别高达98.7%、99.6%、99.6%、99.6%，所有菌株均对阿莫西林/克拉维酸敏感。

2.2Hi对大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等抗生素的耐药性

北京地区Hi对四环素、磺胺甲基异口恶唑甲氧苄啶、氯霉素的敏感性分别在55%～79%、22.9%～46.1%、82.4%～93.3%［12］；上海地区Hi对环丙沙星、复方新诺明、氯霉素和阿奇霉素的耐药率分别为0.9%、59.6%、5.9%和0.8%［4］；杭州地区Hi对利福平、克拉霉素和氯霉素的敏感率分别为98.7%、91.0%、90.6%，对氧氟沙星敏感，对甲氧苄啶磺胺甲基异口恶唑的耐药率最高达45.9%［5］。

在国外，SENTRY抗生素检测项目［13］研究显示，Hi对氯霉素、四环素、复方新诺明耐药率美国分别为0.4%、0.7%、14.6%；拉丁美洲分别为1.7%、1.5%、30.8%；欧洲分别为1.6%、2.6%、17.8%；亚太地区分别为2.6%、2.6%、13.9%。在古巴Hi对常用抗生素的耐药率较高，1999～2002年期间耐药呈上升趋势，对氯霉素、四环素、复方新诺明耐药率分别为40.1%～51.6%、23%～45.2%、45.4%～58.1%［14］。

3流感嗜血杆菌的耐药机制

Hi对抗生素的耐药机制可分6个方面：第一类为产酶机制即菌株产生质粒介导的β内酰胺酶；第二类为不产酶机制，由青霉素结合蛋白（PBPs）改变和外膜蛋白（OMP）通透性下降引起的耐药；第三类为氯霉素乙酰转移酶的产生和外膜渗透性的降低；第四类为获得外源性DNA编码产生四环素耐药或产生具有核蛋白保护作用的蛋白质；第五类为二氢还原酶的产生；第六类为编码DNA解旋酶和拓扑异构酶IV上的A亚单位的gyrA和parC基因的变异。

3.1Hi对氨苄西林的耐药机制

Hi对氨苄西林耐药的主要机制是菌株产生质粒介导的β内酰胺酶，PBPs改变和OMP通透性下降引起的耐药较为少见［15］。

3.1.1Hi的产酶耐药机制

Hi产生的β内酰胺酶主要是由质粒介导的TEM1型酶，其次为ROB1型酶。对于编码TEM1酶的耐药基因主要位于质粒pBR322上或转座子A上，而编码ROB1酶的耐药基因位于4.4kb的pROB质粒上。有关研究发现Hi耐氨苄西林的机制，尤其是b型菌株，90%产生TEM1酶，只有8%产生ROB1酶，没有同时产生两种酶的菌株存在。在近几年的研究中，对头孢克洛耐药的产酶菌株中ROB1占66.7%，TEM1占33.3%，并且研究中ROB1型Hi对头孢呋辛、头孢噻肟、头孢克肟和亚胺培南的敏感性与TEM相似［16］。虽然ROB1底物构象与TEM1非常类似，但其pH值为8.1使它具有能够更快速地水解氨苄西林和更慢地水解头孢噻啶类抗生素，而且更易被邻氯西林抑制的特点。

3.1.2Hi的不产酶耐药机制

β内酰胺酶阴性的耐药菌株（βlactamasenegativeandampicillinresistance,BLNAR）在1980年首次被报道，其耐药机制主要是由于菌株细胞壁上一种或多种青霉素结合蛋白发生改变，引起青霉素结合蛋白与靶位亲和力的降低，其次是由于外膜蛋白改变导致耐药［17］。PBPs的本质是细菌细胞膜的膜蛋白，通过短链的羧基或氨基疏水性末端连接于细菌细胞膜的表面，含量约占细胞膜干重的1%，相对分子质量一般在（20～120）×103。PBPs作为参与细菌细胞壁肽聚糖生物合成的酶，有催化肽聚糖聚合（转糖基作用）和交联（转肽作用）的活性及在肽聚糖生物合成的末端反应、形态维持和糖肽结构调整等方面具有重要功能，因此它的结构功能是细菌保持正常形态及功能的必需条件。1981年第一次报道了氨苄西林敏感的Hi的PBPs，根据相对分子质量的大小，可将PBPs分为两类：一类是低分子质量的PBPs，具有转肽酶和（或）水解酶活性；另一类是高分子质量的PBPs，在某些细菌具有转糖基酶活性。研究发现PBPs可分成1、2、3、4、5、6等，同时根据不同基因编码的相对分子质量情况，又将其分为多个亚种，如1a、1b、2a、2b等。HiOMP通透性下降所致的耐药性并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得，往往是对抗菌药物特异性较差，因此具有了多重耐药性。Arbing等［18］用X线衍射晶体分析HiOMP的结构，认为Hi对抗生素的耐药性与特异性OMPP2的氨基酸序列的改变有关。此研究从电生理变化与抗生素敏感性关系角度出发，通过了对离子通道选择性，电压门控及单离子通道传导等指标的检测，来观察OMP对MIC的影响，认为其中单离子通道传导性的降低直接影响了Hi对抗生素的敏感性。

3.2Hi对氯霉素、四环素、复方新诺明、氟喹诺酮的耐药机制

Hi对氯霉素的耐药多见于氯霉素乙酰转移酶（CAT）的产生，而Jane等证实还与外膜渗透性的降低有关。对四环素的耐药主要为获得外源性DNA编码产生四环素或产生具有核蛋白保护作用的蛋白质，也可能与前些年常用该药有关。对复方新诺明的耐药主要是由染色体介导的二氢叶酸还原酶的过量产生。Jone等［19］认为染色体编码的floh基因突变引起对甲氧苄啶的耐药性，对磺胺类的耐药性是由染色体编码在SulA类似物中的基因突变，而Enne等［20］认为，对磺胺类的耐药机制有别于以前，在英国和肯尼亚Hi对磺胺类的耐药主要是由于SU12基因介导和变型的flop基因介导。对氟喹诺酮的耐药主要是编码DNA解旋酶和拓扑异构酶IV上的A亚单位的gyrA和parC基因的变异［21］。

3.3Hi多重耐药产生的机制

目前，越来越多的研究发现多重耐药Hi的存在，这是临床治疗中最棘手的问题。不同的耐药基因可以整合在同一转座子或质粒上进行传播引起Hi多重耐药，而β内酰胺酶中由染色体介导的广谱β内酰胺酶也有可能引起多重耐药。相关报道认为可能是Hi的一种接合性质粒可以同时编码产生β内酰胺酶和乙酰转移酶，从而决定了氨苄西林及氯霉素的双重耐药性。

4结束语

抗生素的广泛应用是细菌耐药性形成和耐药程度增加的重要原因，因此，合理慎用抗生素仍是减慢耐药菌株快速增长的好方法。当Hi逐步地被我们认识的时候，深入了解其耐药情况和耐药机制对指导临床用药是非常有意义的。

【参考文献】

［1］胡惠丽,胡翼云,何乐健,等.儿童社区获得性肺炎死亡病例中b型流感嗜血杆菌的检测［J］.中华传染病学杂志,2005,26:604607.

［2］陈民钧,谢秀丽,张秀珍,等.北京上海广州地区的流感嗜血杆菌分离及药敏试验［J］.中华传染病杂志,1998,16:236239.

［3］王亚娟,姚德秀,燕润菊,等.b型流感嗜血杆菌在儿童急性下呼吸道感染中的地位［J］.中华医学杂志,2000,80:373374.

［4］张泓,陆权,李万华,等.小儿急性呼吸道感染流感嗜血杆菌耐药性研究［J］.临床儿科杂志,2003,21:1719.

［5］华春珍,俞惠民,尚世强,等.流感嗜血杆菌患儿分离株的血清分型和耐药模式研究［J］.中华儿科杂志,2004,42:854858.

［6］SkoczynskaA,LewandowskaM,KlarowiczA,etal.PrevalenceandserotypedistributionofencapsulatedHaemophilusinfluenzaeisolatesfrompatientswithlowerrespiratorytractinfectionsinPoland［J］.Journalofclinicalmicrobiology,2005,43:938941.

［7］CiofidegliAttiML,CerquettiM,TozziAE,etal.HaemophilusinfluenzaeInvasiveDiseaseinItaly,19971998［J］.EurJClinMicrobiolInfectDis,2001,20:436437.

［8］CerquettiM,CiofidegliAttiML,CardinesR,etal.InvasiveTypeeHaemopHilusinfluenzaeDiseaseinItaly［J］.EmergingInfectiousDiseases.2003,9:258261.

［9］SahaSK,BaquiAH,DarmstadtGL,etal.InvasiveHaemopHilusInfluenzaetypebdiseasesinBangladesh,withincreasedresistancetoantibiotics［J］.JPediatr,2005,146:227233.

［10］Emmameats,EdwardJFeil,Suzannastringer,etal.CharacterizationofencapsulatedandnoncapsulatedHaemophilusinfluenzaeanddeterminationofphylogeneticrelationshipsbymultilocussequencetyping［J］.ClinMicrobiol,2003,41:16231636.

［11］中华医学杂志编辑委员会.第二届全国细菌耐药性与抗感染化疗药物临床应用学术会议纪要［J］.中华医学杂志,2003,83:362364.

［12］俞桑洁,沈叙庄,袁林,等.儿童社区获得性呼吸道感染的肺炎链球菌和流感嗜血杆菌耐药性监测［J］.中国抗感染化疗杂志,2005,5(5):297300.

［13］HobanDJ,DoernGV,FluitAC,etal.WorldwideprevalenceofantimicrobialresistanceinStreptococcuspneumoniae,Haemophilusinfluenzae,andMoraxellacatarrhalisintheSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram,19971999［J］.ClinInfectDis,2001,32(Suppl2):8193.

［14］TamargoI,FuentesK,LlopA,etal.Highlevelsofmultipleantibioticresistanceamong938HaemophilusinfluenzaetypebmeningitisisolatesfromCuba(19902002)［J］.AntimicrobChemother,2003,52:695698.

［15］GarciaIrureJJ,NavascuesA,MartinI,etal.Resistancetopenicillinandotherantimicrobialsin103clinicalisolationsofStreptococcuspneumoniae(20002001)［J］.AnSistSanitNavar,2003,26:2733.

［16］KarlowskyJA,VermaG,ZhanelGG,etal.PresenceofROB1betalactamasecorrelateswithcefaclorresistanceamongrecentisolatesofHaemophilusinfluenzae［J］.AntimicrobChemother,2000,45:871875.

［17］MarcoF,GarciadeLomasJ,GarciaReyC,etal.Antimicrobialsusceptibilitiesof1,730HaemophilusinfluenzaerespiratorytractisolatesinSpainin19981999［J］.AntimicrobAgentsChemother,2001,45:32263228.

［18］ArbingMA,HanrahanJW,CoultonJW.AlteredchannelpropertiesofporinsfromHaemophilusinfluenzae:isolatesfromcysticfibrosispatients［J］.JMembrBiol,2002,89:131141.

［19］JonesME,arlowskyJA,BlosserMiddletonR,etal.RelationshipbetweenantibioticresistanceinStreptococcuspneumoniaeandthatinHaemophilusinfluenzae:evidenceforcommonselectivepressure［J］.AntimicrobAgentsChemothe,2002,6:31063107.

耐药范文篇7

［关键词］解脲脲原体；人型支原体；耐药性；监测

解脲脲原体(Uu)和人型支原体(Mh)是导致非淋菌性尿道炎(NGU)最常见病原体之一，近年来其感染率上升很快，病原体耐药亦逐年增加。为了了解我院临床分离的支原体对常用抗生素的耐药性变迁，我们对本院2004年至2006年5月分离的支原体进行药敏试验，并随机抽取一部分进行耐药性变迁的分析，现将结果报告如下。

1标本与方法

1.1标本来源2004年至2006年5月来院门诊妇科患者，随机抽取2004年369例，2005年500例，2006年1月至6月500例。

1.2标本采集女性患者取宫颈分泌物：先用无菌棉签拭去宫颈口分泌物，然后用一次性女用拭子伸入宫颈口12cm～14cm处停留10s～20s，旋转2圈～3圈，取出标本立即送检。

1.3试剂与方法支原体IST2试剂盒(法国生物梅里埃公司生产)；包被抗生素：强力霉素(DOT)、交沙霉素(JOS)、氧氟沙星(OFL)、红霉素(ERY)、四环素(TET)、环丙沙星(CIP)、阿奇霉素(AZI)、克拉霉素(CLA)、原始霉素(PRI)，严格按试剂说明书操作。

2结果

2.1支原体药敏试验结果3年中Uu单项感染PRI耐药率为＜0.5%，DOT、TET均＜10%，CIP耐药率最高，＞82.8%；Uu和Mh混合感染中，2004年组PRI为0；2005年JOS、PRI为0；2006年组PRI为0。耐药率最高的是：2004年ERY(96.8%)、CIP(96.8%)，2005年CIP(93.3%)，2006年CIP(92.0%)。2004年至2006年Uu、Uu+Mh耐药率见表1和表2：

2.2Uu耐药率的变迁JOS、PRI、DOT3年中耐药率最低(＜8%)，中敏率(＜5%)；大环内酯类ERY、AZI的耐药率在20%～30%之间；CLA2004年6.5%，到2005年至2006年分别高达31.6%和26.0%，喹诺酮类药物OFL、CIP3年的耐药率均处于最高水平。

2.3Uu+Mh混合感染耐药性变迁PRI3年中耐药率为0，JOS和DOT耐药率略有上升，但小于10%；TET耐药率逐年上升，分别为6.5%、15.0%、34.0%(P＜0.01)。大环内酯类(ERY、AZI、CIA)耐药率呈逐年下降；喹诺酮类(OFL、CIP)3年中均呈高耐水平。

表12004年至2006年Uu耐药率（略）

表22004年至2006年Uu+Mh混合感染耐药率（略）

3讨论

支原体是一种缺乏细胞壁、呈高度多形性、能通过细菌滤菌器、在无生命培养基中能生长的最小原核型微生物，Uu和Mh主要寄生于人体泌尿生殖道，可引起急性尿道综合征、NGU、肾盂肾炎、阴道炎、盆腔炎、不育症、死产、早产及低出生体重儿、羊膜绒毛膜炎、流产热和产后热［1］，有文献报道，Uu是引起NGU的重要病原体［2］，也是引起不孕的重要原因［3］。由于支原体没有固定的细胞壁，因此对干扰细胞壁形成的β内酰胺类和头孢类天然耐药，而对抑制蛋白合成的抗生素敏感，如四环素类、大环内酯类(ERY、AZI)和喹诺酮类OFL、CIP药物，TET类抗生素能阻止氨酰基与核糖核酸结合，从而阻碍肽链增长和蛋白质合成，对支原体有很好疗效。本文显示单项Uu感染者，TET的耐药率都在10%以下，Uu+Mh混合感染者，3年中的耐药率显著上升，这可能与我院近年使用该药物频繁有关。随着不规范的治疗和不合理使用抗生素，Uu和Mh在抗生素的选择压力下，通过某些基因如DNA促旋酶的突变，不断出现新的耐药株，而且不同地区使用抗生素的频率不同，耐药率亦有所差异。结果显示，3年中Uu单项感染患者中，DOT、JOS、TET、PRI均维持在低耐药水平，喹诺酮类(OFL、CIP)和ERY、AZI3年耐药率均持续在高水平，而阿奇霉素3年中耐药率呈明显上升。Uu+Mh混合感染3年的耐药率变化为：DOT、JOS、PRI同Uu单项感染一致，维持在较低耐药水平，但喹诺酮类OFL和CIP的耐药率高达70%以上，大环内酯类红霉素、阿奇霉素和克拉霉素也高达64%～97%。原因可能与临床未能及时选用敏感药物及给药剂量不足、疗程不够，以致不能彻底治愈，使不敏感药物，低浓度药物与支原体长期接触，诱导支原体耐药基因产生有关［4］。随着抗生素的广泛应用，支原体耐药株日益增多，并出现了支原体多重耐药现象，而支原体一旦出现耐药，就有可能是多重耐药菌株［5］，尤其是Uu+Mh混合感染者。因此，对临床有症状患者应根据支原体培养结果，确定有否混合感染，再选择药物治疗，避免滥用，以提高疗效和治愈率［6］。有文献报道，用多西环素和阿奇霉素同时服用，总有效率达96.8%,取得很好疗效［7］。总之，Uu+Mh在不同时期，不同地区的耐药性有很大差异，提示我们应对本地区的支原体耐药性定期进行监测，严防抗生素的滥用。

参考文献：

［1］张秀珍.当代细菌检验和临床［M］.北京：人民卫生出版社，1992：222.

［2］TaylorRobinsonD,FurrPMUpdateonsexuallytransmittedmycoplasmas［J］.Lancet,1998,35199(Suppl3):1215.

［3］罗丽兰.不孕与不育［M］.北京：人民卫生出版社，1998：327335.

［4］程力明，梁流亚，徐孝伦.550例支原体药敏结果分析［J］.中国微生态学志，2002，14(14)：104105.

［5］王昕，宋新丽，李铮，等.泌尿生殖道感染者支原体耐药性分析［J］.中华微生物学免疫学杂志，2002，22(4)：455.

耐药范文篇8

深部真菌感染又称侵袭性真菌感染,主要发生在医院内。近年来,由于广谱抗生素、免疫抑制剂及皮质类固醇激素的应用，器官移植、放射治疗等诊疗技术的开展，临床真菌感染日渐增多，已成为医院感染的常见病原菌之一；同时,抗真菌感染的治疗或预防性治疗导致了耐药菌株的产生［1］。为了解本院临床深部真菌感染及耐药状况，现对2006年临床送检标本中所分离的深部真菌和药敏结果进行回顾性分析，报告如下。

1资料与方法

1.1菌株来源

2006年1至12月,从本院感染患者留取的标本(痰、咽拭子、尿液、大便、血液、分泌物、胃液、胸腹水、脑脊液、引流液、脓液、静脉插管)中分离出的深部真菌。

1.2仪器与试剂

采用法国科马嘉念珠菌显色培养基（郑州博赛生物技术研究所分装），VITEK全自动微生物分析仪和YBC鉴定卡，法国生物梅里埃公司，改良Shadomy琼脂、益康唑(ECO)、制霉菌素（NYS）、克霉唑(CTR)、酮康唑（KET）、氟康唑（FCZ）、伊曲康唑（ITR）药敏纸片，丹麦Rosco公司。

1.3方法

真菌鉴定将标本以常规方法接种于科马嘉念珠菌显色培养基上，经24～48h35℃培养，出现各种颜色菌落后，涂片、染色镜检，按产品说明书上的判断标准鉴定菌种，不能用显色培养基鉴定的菌种用YBC鉴定卡在VITEK全自动微生物分析仪上进行鉴定。真菌药敏试验(Rosco纸片法)［2］：挑取单个菌落于生理盐水,调整菌悬液到0.5麦氏单位,将菌悬液涂布于改良Shadomy平板上,待平板表面的水分略干后,贴上Rosco药敏纸片,不要翻转平板,直接放入35℃培养箱孵育18～20h。判断标准参考Rosco公司提供的药敏试验标准。质控菌株：白色念珠菌ATCC90028、滑念珠菌ATCC22019购于中国药品生物制品检定所。

2结果

2.1菌种分布

临床送检标本中共分离到1149株深部真菌,以假丝酵母菌(念珠菌)属为主，其中白色假丝酵母菌最多为811株(70.6%),其次为热带假丝酵母菌228株(19.8%),滑假丝酵母菌74株(6.4%),克柔假丝酵母菌23株(2.0%),光滑假丝酵母菌3株(0.3%),星形假丝酵母菌1株(0.1%),葡萄牙假丝酵母菌1株(0.1%),曲霉菌2株(0.2%),其他真菌6株(0.5%)。

2.2真菌感染的病房分布

1149株真菌感染标本中,呼吸内科占26.7%,重症监护病房占16.0%,神经内科占11.2%，血液病科占10.3%,其他各病房和门、急诊均有散在分布。

2.3药敏试验

6种抗真菌药物对临床常见真菌的耐药性见表1。表16种抗真菌药物对临床常见真菌的耐药性(略)

3讨论

临床深部真菌感染主要发生于免疫缺陷患者,随着近年来抗生素的不合理使用、二重感染、免疫抑制剂的广泛应用以及长期抗肿瘤化放疗等因素,均使真菌感染的机会增加,深部真菌感染在医院内感染中占有相当重要的地位［1，2］。本结果表明，真菌感染以白色假丝酵母菌为主，1149株深部真菌中,白色假丝酵母菌最多为811株(70.6%),热带假丝酵母菌228株(19.8%),滑假丝酵母菌74株(6.4%),克柔假丝酵母菌23株(2.0%),其余菌株13株(1.2%)。与文献报道基本一致［3］。从真菌感染的分布发现,在分离出的1149株中,病房标本占96.2%(1105/1149),住院患者感染明显多于门、急诊患者,说明深部真菌是引起医院感染重要的致病菌之一,由此提示临床应合理使用抗生素,以控制和减少机会性致病真菌感染的概率［4］。

目前,随着医院内真菌感染和发病率日趋上升,真菌感染的耐药问题也日趋普遍,给临床治疗带来了困难［5］。从本纸片法的结果来看,伊曲康唑、制霉菌素耐药性较低，而其余唑类(克霉唑、益康唑、酮康唑、氟康唑)则相对较高，不同的真菌对抗真菌药物的耐药性不同，白色假丝酵母菌对氟康唑耐药率为1.0%,而热带假丝酵母菌、滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌对氟康唑耐药率分别为8.5%、22.2%、33.3%,克霉唑、酮康唑除对白色念珠菌、克柔假丝酵母菌较敏感以外对热带假丝酵母菌、滑假丝酵母菌耐药率均达10%以上；益康唑对白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌4种临床常见真菌存在较高的耐药性，提示临床应根据药敏试验结果,掌握深部真菌的感染及耐药情况，不要盲目经验性的使用,有效预防和治疗真菌感染性疾病，延缓和防止真菌耐药性的进一步发展。

【参考文献】

1曾翰翔，席丽艳.国外深部真菌病流行病原和耐药情况分析.中国真菌学杂志,2006,1(2):117～120.

2金兰,蒋新良,张嵘.Rosco纸片扩散法检测酵母样真菌对氟康唑药敏试验的评价.中华检验医学杂志,2004,27(1)：46～47.

耐药范文篇9

关键词:腹部手术;腹腔感染;耐药菌;医院感染;护理管理

腹腔感染是指病原菌入侵宿主腹腔且造成明显损害的感染性疾病，严重腹腔感染容易继发多器官功能障碍综合征，预后较差，临床病死率＞50%〔1〕。从医院管理角度看，腹部手术后腹腔感染是医院获得性感染，不同程度影响了医院的管理质量，护理管理是医院感染管理的重要组成部分，有效的护理管理有利于控制院内交叉感染与爆发。

1资料与方法

1．1一般资料

2012年8月－2013年10月行腹部手术后出现腹腔感染患者29例，男性15例，女性14例，年龄34～75岁，平均年龄55．90岁。

1．2调查方法

当患者出现全身感染症状，如发热，白细胞＞12×109/L等，或腹腔引流液引出浑浊、絮状物样液体时立即送检作细菌培养。腹腔感染医院诊断标准〔2〕:①术后出现发热、腹痛、腹胀，明显腹膜炎体征。②腹腔引流液或穿刺液细菌学培养阳性。③影像学检查或再次手术证实腹腔感染病变的存在，如化脓性渗出、局部脓肿、组织坏死等。

2结果

2．1腹腔感染与术式

29例患者送检腹腔引流液细菌培养阳性，其中混合性感染17例，单一细菌感染12例。胃肠道术后合并感染12例，肝胆术后合并腹腔感染10例，Whipple术后合并腹腔感染5例，腹腔血肿清除术后并发腹腔感染2例。

2．2腹腔感染耐药菌比例

从29例腹腔感染患者送检标本中共检出耐药菌74株，排前3位均为革兰阴性杆菌，分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，检出耐药菌分布详见表1。2．3治愈率本组病例中，26例治愈，治愈率为89．66%。死亡2例，均为高龄74岁，并发脓毒血症，感染性休克，1例因并病情危重，家属放弃治疗，自动出院。

3讨论

3．1感染患者管理

本组病例中，手术难度大，时间长，术中出血多，重复手术，术后留置多条管道和广泛应用抗菌药物等因素是导致腹腔感染的的主要原因，高龄伴复杂的基础病是患者死亡的危险因素。加强腹部感染患者的护理管理十分重要。3．1．1对腹腔感染耐药菌患者应实施隔离，尽可能实行单间隔离或同类患者安置在同一病房，不能与开放性伤口免疫力低下的老年患者同一室间;在患者床头卡、一览表和病历上安设“黄色隔离标志”，尽可能减少患者转运和控制家属探视人数。3．1．2增强患者治病信心，积极配合治疗，由于患者术后并发腹腔感染导致康复延缓，住院时间延长，经济费用增加，难免会引起负性情绪。护理上尽可能安排专职护士护理，耐心解释耐药菌感染成因，在治疗和预期时间，使患者保持良好的心境抵御疾患。3．1．3指导患者保持腹部引流管通畅，避免引流管受压，扭曲，预防非计划性拔管。3．1．4胃肠功能恢复患者鼓励其进食高蛋白、高能量、容易消化的食物，补充营养，提高机体抗感染和修复能力。

3．2医务人员管理

3．2．1病区护长接到患者感染耐药菌时应通报科室医护人员，并进行有关耐药菌感染预防控制措施知识培训，强化每个医护人员引起重视，有效实施预防控制措施，保障医疗安全。3．2．2医护人员在执行中心静脉导管置管、气管插管、留置尿管等有创操作和腹腔冲洗治疗、引流液培养等操作应自觉遵守无菌操作原则，避免污染造成患者受感染。3．2．3合理安排查房和治疗的先后顺序，将腹腔感染耐药菌患者留在最后进行。3．2．4医护人员的手接触是腹腔感染患者外源性感染的主要传播媒介〔3〕，洗手可切断传播途径，降低院内交叉感染，病房及治疗车应配备含乙醇手快速消毒液。3．2．5医务人员在标准预防的基础上实施接触性隔离措施，接触患者感染或定植的伤口、黏膜、血液、体液引流液、分泌液时应当戴手套，穿隔离衣。

3．3病房环境卫生管理

3．3．1对清洁员进行病房环境物品清洁消毒工作规范和流程的培训，并指导做好个人防护。3．3．2患者使用的医疗诊疗用具应设为专用，如听诊器、血压计、体温计等，使用后消毒备用。3．3．3病房应遵循湿式由洁到污清扫原则，清洁用具专用，使用位置标示清楚，每次使用后先清洗后用有效氯进行浸泡消毒，再用清水洗干净晾干备用。病人单位如床头柜、床栏、呼叫铃、门把等应每天消毒擦拭，病房每天清洁通风两次。3．3．4地面被患者血液或排泄物污染时不能用拖把直接清理，应采用消毒液覆盖消毒方法，即用蘸有消毒液的织物类和吸水性强纸类覆盖污染物，30min后将污染物清理，再用清水清洁地面。3．3．5接触过病人的垃圾视为感染性医疗垃圾，必须用标示“耐药菌感染”黄色垃圾袋密封运送集中处理。3．3．6患者出院后病房所有设施及患者接触过物品立即进行终末消毒。

3．4合理应用抗菌药物

抗菌药物使用不当和滥用会导致患者体内菌群失调，降低致病菌对抗菌药物的敏感性，从而造成耐药菌大量繁殖，增加患者感染机会和医院感染。3．4．1要求临床医生落实《抗菌药物临床应用指导原则》和《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》的要求。3．4．2临床应根据腹腔引流液药敏实验结果正确合理使用抗菌药物，减少或延缓多重耐药产生。护理人员应掌握常用抗菌药物的药理知识，根据药物半衰期决定给药时间，了解配伍禁忌，过敏试验，观察药物作用和不良反应，及时向医生提供用药或更换药物依据。3．4．3医院药学部应严格监控临床用药，及时向临床反馈用药信息。

当前，医院感染控制已提升到医院管理的重要议程，也是等级医院评审的指标之一，同时也是临床护理管理中不可缺少的一部分，贯穿于整个护理管理程序之中，做好护理管理对预防和控制医院感染，提高医疗护理质量，确保医疗护理安全具有其重要价值。

作者:黄丽葵 邱琦文 古素娥 单位:中山大学孙逸仙纪念医院

参考文献

〔1〕陈荣，陈昱昊，杨继勇，等．医院与社区获得性腹腔感染的病原菌分析［J］．中华医院感染学杂志，2013，23(22):5585－5587．

耐药范文篇10

摘要：为探讨多重耐药性结核病(MDR－TB)的临床治疗。本文采用新的化疗方案治疗了MDR－TB32例。结果总有效率达87.5%。说明本所采用的治疗MDR－TB化疗方案是行之有效的。

中图分类号：R521文献标识码：B

文章编号：1005－8486(2000)02－0106－02

本组多重耐药性结核病(MDR－TB)病例选自我所住院病人中资料比较完整的32例，通过对该组病例的治疗与临床观察，现将其总结如下。

1临床资料

1.1一般资料本组患者男性17例，女性15例。年龄最小22岁，最大66岁，平均47.8岁。50岁以上19例，占总例数59.4%。病史最短4年，最长28年。Ⅲ型肺结核21例，Ⅳ型肺结核11例。按1998年全国结核病分类法研讨会修改，制定分类法则本组患者均为Ⅲ型［1］。此组患者均为复治失败而持续排菌者，经过药敏试验结果表明耐异烟肼(INH)、利福平(RFP)达100%，见表1。

表132例患者起始与继发耐药情况

药物起始继发总例数总耐药

率%

例数%例数%

INH515.62784.432100

RFP1340.61959.432100

EMB13.11753.11856.2

SM26.22475.02681.2

PAS13.1825.0928.1

KM001340.61340.6

患者合并大咯血者5例，占15.6%；代偿性肺气肿27例，占75.0%；高血压3例，占9.4%；自发性气胸2例，占6.25%。

1.2诊断标准根据1996年9月6日在河北承德市召开的“复治和难治性结核病”学术会议上对慢性排菌者、难治性肺结核和MDR－TB初步规定的定义［2］：经正规或不正规初治失败，又经过合理的，全程的复治化疗，病人仍持续或间断排菌，排菌时间达2年以上，其结核分枝杆菌已经对异烟肼和利福平两种或其以上的抗结核药物产生了耐药性。

1.3治疗方案修订原化疗方案后，选用5%葡萄糖(GS)500ml+异烟肼(INH)0.4～0.5g+对氨柳酸(PAS)8.0～12.0g+丁胺卡那(AKC)0.4g公务员之家，全国公务员共同的天地，静脉滴注1次/d。口服氧氟沙星0.2g，3次/d；丙硫异烟胺0.2g,3次/d;疗程6个月后改口服氧氟沙星，丙硫异烟胺，剂量不变，加用力克肺疾0.2g,3次/d，口服。总疗程18个月。以上病例以往均未使用过氧氟沙星、丁胺卡那。

1.4疗效判断及结果治疗6个月，症状明显改善，胸片病灶大部分吸收，空洞闭合大于1/2，痰菌阴性者为显效；治疗6个月，症状好转，胸片病灶部分吸收，空洞闭合达1/3，痰菌阴性者为有效；未达以上标准者为无效。本组治疗结果见表2。其中3例是由于治疗过程中出现发热、重度胃肠道反应而中断此方案，1例痰菌未能阴转。

表232例患者治疗结果

治疗情况显效有效无效总有效率

例数2354－

%71.915.612.587.5

2讨论

MDR－TB难治，并不是不可治。治疗难点一般主要表现为以下几点：①细菌学因素：MDR－TB有同时耐INH、RFP在内的多发耐药，高度耐药，起始和继发耐药性，见表2。②治疗因素：从病案记录反映，多数病例的具体用药不详，有不同程度的不规律用药，或化疗方案不合理，管理不严。由于不规律或不正规抗痨治疗是形成复治涂阳病例的主要原因［3，4］。为此结核病归口管理是减少复治涂阳病例，亦是减少MDR－TB的有效措施。③机体因素：MDR－TB多偏向老年人，50岁以上者占59.4%，患者长时间结核不愈造成机体免疫力低下，清除和抵抗结核菌能力减少，使得病变组织修复能力下降，加重肺功能损害。④兼症多，本组患者均有不同程度的合并症或继发症，给结核病治疗带来一定的困难。

针对以上分析的MDR－TB难治的主要原因，选择以往较强的抗结核药物同时加用新药、敏感药，如AKC比链霉素强23～40倍，比卡那霉素强17倍，且于氨基糖甙类药无交叉耐药［5］。另外氧氟沙星是为一代喹诺酮药物，是目前抗结核新药研究和引用的主要药物，对革兰氏阴性、阳性细菌和厌氧菌均有抗菌活性。该药具有抗菌谱广，抗菌活性强，口服吸收完全，组织分布广，生物利用度高，用药安全，副作用小等特点［6］。选择上述药物的联合应用，尽快处理好患者的兼症，增强患者的免疫力，多数患者将会很快改善症状，病灶吸收，痰菌转阴，医患对治疗充满信心。治疗MDR－TB还有许多不同方法需加以总结，还需为降低肺结核病死率及消除多发耐药结核病传染源而努力。

参考文献：

［1］中华医学会结核病分会．中国结核病分类法［J］．中华结核和呼吸疾病杂志，1998，21(12)：716

［2］何国钧，胡家英．慢性排菌者、难治性肺结核和多重耐药性结核病(MDR－TB)专家座谈会纪要［J］．中国防痨杂志，1996，18(4)：153

［3］吴庆玉，叶隆昌．农村复治涂公务员之家，全国公务员共同的天地阳病例分析及其对策［J］．中国防痨杂志，1995，17(4)：152-153

［4］晏淑琴，叶华军，许广文．186例复治涂阳肺结核三年复发分析［J］．中国防痨杂志，1997，19(2)：104