含氰基范文10篇

含氰基范文篇1

综合性能进行表征与测试。结果表明所合成的含氰基聚芳醚具有优异的热稳定性

(T5%>492ºC)、较高的玻璃化转变温度(Tg=262~320ºC)和良好的溶解性能，易溶于氯代烷烃(如氯仿)和极性非质子溶剂(如DMAc、DMF、NMP等)。

【关键词】：氰基；聚芳醚；高性能

聚芳醚是一类综合性能优异的特种工程塑料，因具有良好的机械性能、耐热性、耐腐

蚀性、绝缘性等优点，广泛用于航空航天、电子器件、机械仪表等领域[1-3]。其高分子主链中同时具有刚性的对苯撑和柔性的醚键结构，使其在保持优良的机械性能和耐热性能的同时，具有一定的柔韧性，易于加工成型。含二氮杂萘酮结构聚芳醚是其中一种耐热性能更为优异的品种,引起了极大的关注[4-9]。它首先由加拿大McGill大学的AllanSHay实验室于1993年合成[4]，国内大连理工大学蹇锡高课题组也做过这方面的工作[8-9]。由于二氮杂萘酮单体具有扭曲、非共平面和稠环的结构特点,使得这类聚芳醚既具有较高的玻璃化转变温度和优异的热稳定性,又可在室温下溶解于普通的溶剂,改善了聚合物的加工性能。

氰基(-CN)是一个强极性基团,若将其引入聚芳醚高分子链中,可以加强分子链间偶极－偶极作用，使耐热性、机械性能都得以提高;强极性的氰基可以促进基体和填料间的粘合，有利于制备性能优异的复合材料[10]。同时氰基也是一个潜在的交联点，可通过交联进一步提高聚芳醚的性能[11-12]。而利用活泼氰基的各种化学反应又可制备一系列新型的功能材料。

1.实验部分

1.1试剂与仪器

2-(4-羟基苯酰)苯甲酸(实验室自制)，2,6-二氟苯腈(嘉兴天源药业有限公司)，4,4’-

二氟二苯砜(AldrichCorporation)，1,3-双(对氟苯甲酰)苯(AldrichCorporation)，水合联

氨(天津科盟化工工贸有限公司)。4,4’-二氟二苯甲酮(常州花山化工有限公司)为工业品，使用前用乙醇重结晶二次。N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、甲苯、甲醇等为国产分析纯试剂,使用前未经处理。

1H-NMR核磁共振谱由德国Bruker400MHz核磁共振仪器(DRX400MHz)上测试，单体测试用氘代DMSO为溶剂，四甲基硅烷为位移试剂。化合物的熔点由SGWX-4

显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)测定。聚合物的分子量由凝胶渗透色谱(Waters515HPLC)测定，溶剂为氯仿；聚合物的本体粘度用乌氏粘度计在30ºC条件下测定，溶剂为氯仿，聚合物的浓度为0.5g/dL；热稳定性和玻璃化转变温度分别由热重

/差热分析仪(SeikoSSC-5200TG/DTA)和差示扫描量热分析仪(Seiko220)测定。

1.2含氰基双二氮杂萘酮的合成

含氰基双二氮杂萘酮经过二步反应合成(Scheme1)。往装有氮气进口、分水器、冷凝管和磁力搅拌的三口烧瓶中加入4.84克（20毫摩尔）2-(4-羟基苯酰)苯甲酸、1.39克（10毫摩尔）2,6-二甲基苯腈、4.15克（30毫摩尔）无水碳酸钾、40毫升DMAc

和20毫升甲苯。反应物145℃下回流除水3小时，然后升温至175℃回流12小时。冷

却至室温，反应混合物倾入蒸馏水中，过滤。往滤液中滴加5％稀盐酸调pH值至酸性,

过滤得淡黄色粉末。

往装有冷凝管的250毫升烧瓶中加入5.84克（10毫摩尔）前述的淡黄色粉末、2.50克（50毫摩尔）水合联氨和150毫升甲醇。反应物在80℃下回流12小时。反应初期，反应混合物为白色浊液，半小时后变为暗黄色溶液，约2小时后出现白色沉淀。冷却至室温，过滤收集沉淀并用甲醇冲洗三次，得5.01克白色固体。产率为86.9％，熔点

为389-390℃。

Scheme1Synthesisofbisphthalazinonecontainingnitrilegroup

1.3含氰基聚芳醚的合成

含氰基聚芳醚由含氰基双二氮杂萘酮与二氟芳香化合物通过溶液缩聚制备(Scheme2)。往装有氮气进口、分水器、冷凝管和磁力搅拌装置的25毫升三口烧瓶中加入1.0毫摩尔的双二氮杂萘酮和1.0毫摩尔二氟单体、1.4毫摩尔的无水碳酸钾、6毫升DMAc和6毫升甲苯。反应物以甲苯为带水剂，在145ºC反应3小时，除去甲苯后升温至175℃回流5小时。冷却至100℃,加入2毫升DMAc稀释反应混合物。冷却至室温后，把反应混合物倾入不断搅拌的200毫升甲醇中，过滤并用甲醇冲洗三次，得淡红色絮状聚合物。

Scheme2Synthesisofnitrile-containingpoly(phthalazinoneether)s

2.结果与讨论

2.1单体合成与表征

在碳酸钾的作用下，2-(4-羟基苯酰)邻苯甲酸先生成酚氧负离子，亲核进攻2,6-二氟苯腈的氟位碳，氟离去发生亲核取代反应，最后通过酸化得到含苯腈结构的二羧酸。含氰基的双二氮杂萘酮由上述二羧酸与水合联胺通过关环反应合成。产物的结构

用1H-NMR确认,结果如下:1H-NMR(400MHz，D">7.42(d,2H,J=8.7Hz),7.67(t,1H,J=8.5Hz),7.72(d,2H,J=8.7Hz),7.77(d,2H,J=7.2Hz),

7.78-7.97(m,4H),8.36(d,2H,J=7.2Hz),12.89(s,2H).对各类氢作了一一归属(见Figure

1),化学位移为12.91ppm处的单峰是二氮杂萘酮氮原子上氢原子的特征峰，8.36ppm

处双峰、7.78-7.97ppm处的多峰和7.72ppm处的双峰分别归属为Figure1中2、3、4、

5号氢原子，这些都是二氮杂萘酮的特征峰。

Figure11HNMRspectrumofbisphthalazinonecontainingnitrilegroup

2.2含氰基聚芳醚的合成

含氰基的聚芳醚容易通过亲核取代反应制备。反应过程分为两步:首先是二氮杂萘酮在碱性条件下先形成氮负离子，该氮负离子与酚氧负离子一样，具有很强的亲核性，可以进攻芳环上被活化的二卤化合物。在本文中，氮负离子进攻活化二氟单体，进行亲核取代缩聚反应，从而生成新型聚芳醚高分子。聚合结果列于Table1中,三种聚合物的本体粘度为0.23dL/g、0.28dL/g、0.39dL/g,数均分子量为19330、26840、36463，分布指数分别为1.46、1.82、2.52，证明得到的聚合物分子量比较高，分布也比较窄。

2.3含氰基聚芳醚的热性能

Figure2DSCcurvesofpolymers6a-6c

Figure3TGAtracesofpolymers6a-6c

聚合物的热性能由差示扫描量热仪(DSC)和热重分析仪(TGA)测定。与本实验室前

期合成的含双二氮杂萘酮的聚芳醚相比[6-7]，本文合成的含氰基的聚芳醚也具有较高的玻璃化转变温度和优异的热稳定性。Figure2是聚合物的DSC曲线图，三种聚合物都具有较高的玻璃化温度，分别是320ºC、293ºC、263ºC。这是因为三种聚合物都包含刚性的双二氮杂萘酮部分，其扭曲非共平面结构增大了分子链中的空间位阻，妨碍了分子链的运动，使玻璃化转变温度升高。另外两个氧原子连在刚性的氰基的邻位，使整个分子链的刚性增加，分子链运动困难，进一步导致玻璃化转变温度升高。Figure3是聚合物的TGA曲线图，从图中可以看到，这三种聚合物有相似的热失重行为：400ºC以前没有明显的失重，质量失重5％出现在500ºC左右，分别为494ºC、492ºC和495ºC，分子主链分解发生在520-580ºC之间。这些结果说明合成的含氰基的聚芳醚热稳定性非常好，适宜于用作耐高温材料。

2.4聚合物的溶解性能

含氰基聚芳醚的溶解性能列于Table2中。三种聚合物的溶解性能比较好，易溶于氯仿、二氯甲烷等氯代溶剂，能溶于极性非质子溶剂(DMAc、DMF、NMP等)，其可能原因：一是分子主链中存在柔性的醚键；二是引入大体积，扭曲的二氮杂萘酮结构破坏了聚合物分子结构的规整性，从而提高聚合物的溶解性。良好的溶解性能有利于对其进一步加工处理，这也是含二氮杂萘酮结构聚芳醚的特点。

3.结论

本文通过在聚芳醚骨架中同时引入二氮杂萘酮结构单元和氰基强极性基团，合成了一系列高性能的高分子材料，并对其综合性能进行了表征，结果表明，所合成的聚合物具有优异的热稳定性和较高的玻璃化转变温度。并在常见的氯代烷烃和极性非质子性溶剂中具有比较好的溶解性。

参考文献

[1]LUJ.P.,MIYATAKEK.,HLILA.R.,etal.Macromolecules[J],2001,34:5860-5867

[2]KONGLing-huan.(孔令环),XIAOMing(肖敏),WANGLei(王雷),etal.,CHEM.J.Chinese

Universities(高等学校化学学报)[J],2006,27(6):1141-1144

[3]ZHOUHong-wei(周宏伟),GAOZi-hong(高自宏),LIUXin-cai(刘新才),etal.CHEM.J.Chinese

Universities(高等学校化学学报)[J],2005,26(6):1180-1182

[4]BERARDN.,HAYA.S.,Polym.Prepr.(Am.Chem.Soc.,Div.Polym.Chem.),1993,34:148-149

[5]YOSHIDAS.,HayA.S..Macromolecules[J],1995,28:2579-2581

[6]WANGS.J.,MENGY.Z.,HLILA.R.,etal.Macromolecules[J],2004,37:60-65

[7]WANGS.J.,MENGY.Z.,TJONGS.C.,etal.J.Polym.Sci.,PartA:Polym.Chem.

[J],2003,41:2481-2490

[8]ZHUXiu-lin(朱秀玲),JIANXi-gao(蹇锡高),LUYe(卢冶),etal.CHEM.J.ChineseUniversities(高等

学校化学学报)[J],2003,24(2):355-358

[9]JIANXi-gao(蹇锡高),CHENPing(陈平),LIAOGong-xiong(廖功雄),etal.ActaPolymericaSinica(高分子学报)[J],2003,(4):469-474

[10]ZHANGHai-bo,PANGJin-hui,WANGDong,etal.J.MembraneSci.[J],2005,264:56-64

含氰基范文篇2

【关键词】：氰基；聚芳醚；高性能

聚芳醚是一类综合性能优异的特种工程塑料，因具有良好的机械性能、耐热性、耐腐

蚀性、绝缘性等优点，广泛用于航空航天、电子器件、机械仪表等领域[1-3]。其高分子主链中同时具有刚性的对苯撑和柔性的醚键结构，使其在保持优良的机械性能和耐热性能的同时，具有一定的柔韧性，易于加工成型。含二氮杂萘酮结构聚芳醚是其中一种耐热性能更为优异的品种,引起了极大的关注[4-9]。它首先由加拿大McGill大学的AllanSHay实验室于1993年合成[4]，国内大连理工大学蹇锡高课题组也做过这方面的工作[8-9]。由于二氮杂萘酮单体具有扭曲、非共平面和稠环的结构特点,使得这类聚芳醚既具有较高的玻璃化转变温度和优异的热稳定性,又可在室温下溶解于普通的溶剂,改善了聚合物的加工性能。

氰基(-CN)是一个强极性基团,若将其引入聚芳醚高分子链中,可以加强分子链间偶极－偶极作用，使耐热性、机械性能都得以提高;强极性的氰基可以促进基体和填料间的粘合，有利于制备性能优异的复合材料[10]。同时氰基也是一个潜在的交联点，可通过交联进一步提高聚芳醚的性能[11-12]。而利用活泼氰基的各种化学反应又可制备一系列新型的功能材料。

1.实验部分

1.1试剂与仪器

2-(4-羟基苯酰)苯甲酸(实验室自制)，2,6-二氟苯腈(嘉兴天源药业有限公司)，4,4’-

二氟二苯砜(AldrichCorporation)，1,3-双(对氟苯甲酰)苯(AldrichCorporation)，水合联

氨(天津科盟化工工贸有限公司)。4,4’-二氟二苯甲酮(常州花山化工有限公司)为工业品，使用前用乙醇重结晶二次。N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、甲苯、甲醇等为国产分析纯试剂,使用前未经处理。

1H-NMR核磁共振谱由德国Bruker400MHz核磁共振仪器(DRX400MHz)上测试，单体测试用氘代DMSO为溶剂，四甲基硅烷为位移试剂。化合物的熔点由SGWX-4

显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)测定。聚合物的分子量由凝胶渗透色谱(Waters515HPLC)测定，溶剂为氯仿；聚合物的本体粘度用乌氏粘度计在30ºC条件下测定，溶剂为氯仿，聚合物的浓度为0.5g/dL；热稳定性和玻璃化转变温度分别由热重

/差热分析仪(SeikoSSC-5200TG/DTA)和差示扫描量热分析仪(Seiko220)测定。

1.2含氰基双二氮杂萘酮的合成

含氰基双二氮杂萘酮经过二步反应合成(Scheme1)。往装有氮气进口、分水器、冷凝管和磁力搅拌的三口烧瓶中加入4.84克（20毫摩尔）2-(4-羟基苯酰)苯甲酸、1.39克（10毫摩尔）2,6-二甲基苯腈、4.15克（30毫摩尔）无水碳酸钾、40毫升DMAc

和20毫升甲苯。反应物145℃下回流除水3小时，然后升温至175℃回流12小时。冷

却至室温，反应混合物倾入蒸馏水中，过滤。往滤液中滴加5％稀盐酸调pH值至酸性,

过滤得淡黄色粉末。

往装有冷凝管的250毫升烧瓶中加入5.84克（10毫摩尔）前述的淡黄色粉末、2.50克（50毫摩尔）水合联氨和150毫升甲醇。反应物在80℃下回流12小时。反应初期，反应混合物为白色浊液，半小时后变为暗黄色溶液，约2小时后出现白色沉淀。冷却至室温，过滤收集沉淀并用甲醇冲洗三次，得5.01克白色固体。产率为86.9％，熔点

为389-390℃。

Scheme1Synthesisofbisphthalazinonecontainingnitrilegroup

1.3含氰基聚芳醚的合成

含氰基聚芳醚由含氰基双二氮杂萘酮与二氟芳香化合物通过溶液缩聚制备(Scheme2)。往装有氮气进口、分水器、冷凝管和磁力搅拌装置的25毫升三口烧瓶中加入1.0毫摩尔的双二氮杂萘酮和1.0毫摩尔二氟单体、1.4毫摩尔的无水碳酸钾、6毫升DMAc和6毫升甲苯。反应物以甲苯为带水剂，在145ºC反应3小时，除去甲苯后升温至175℃回流5小时。冷却至100℃,加入2毫升DMAc稀释反应混合物。冷却至室温后，把反应混合物倾入不断搅拌的200毫升甲醇中，过滤并用甲醇冲洗三次，得淡红色絮状聚合物。

Scheme2Synthesisofnitrile-containingpoly(phthalazinoneether)s

2.结果与讨论

2.1单体合成与表征

在碳酸钾的作用下，2-(4-羟基苯酰)邻苯甲酸先生成酚氧负离子，亲核进攻2,6-二氟苯腈的氟位碳，氟离去发生亲核取代反应，最后通过酸化得到含苯腈结构的二羧酸。含氰基的双二氮杂萘酮由上述二羧酸与水合联胺通过关环反应合成。产物的结构

用1H-NMR确认,结果如下:1H-NMR(400MHz，D">7.42(d,2H,J=8.7Hz),7.67(t,1H,J=8.5Hz),7.72(d,2H,J=8.7Hz),7.77(d,2H,J=7.2Hz),

7.78-7.97(m,4H),8.36(d,2H,J=7.2Hz),12.89(s,2H).对各类氢作了一一归属(见Figure

1),化学位移为12.91ppm处的单峰是二氮杂萘酮氮原子上氢原子的特征峰，8.36ppm

处双峰、7.78-7.97ppm处的多峰和7.72ppm处的双峰分别归属为Figure1中2、3、4、

5号氢原子，这些都是二氮杂萘酮的特征峰。

Figure11HNMRspectrumofbisphthalazinonecontainingnitrilegroup

2.2含氰基聚芳醚的合成

含氰基的聚芳醚容易通过亲核取代反应制备。反应过程分为两步:首先是二氮杂萘酮在碱性条件下先形成氮负离子，该氮负离子与酚氧负离子一样，具有很强的亲核性，可以进攻芳环上被活化的二卤化合物。在本文中，氮负离子进攻活化二氟单体，进行亲核取代缩聚反应，从而生成新型聚芳醚高分子。聚合结果列于Table1中,三种聚合物的本体粘度为0.23dL/g、0.28dL/g、0.39dL/g,数均分子量为19330、26840、36463，分布指数分别为1.46、1.82、2.52，证明得到的聚合物分子量比较高，分布也比较窄。

2.3含氰基聚芳醚的热性能

Figure2DSCcurvesofpolymers6a-6c

Figure3TGAtracesofpolymers6a-6c

聚合物的热性能由差示扫描量热仪(DSC)和热重分析仪(TGA)测定。与本实验室前

期合成的含双二氮杂萘酮的聚芳醚相比[6-7]，本文合成的含氰基的聚芳醚也具有较高的玻璃化转变温度和优异的热稳定性。Figure2是聚合物的DSC曲线图，三种聚合物都具有较高的玻璃化温度，分别是320ºC、293ºC、263ºC。这是因为三种聚合物都包含刚性的双二氮杂萘酮部分，其扭曲非共平面结构增大了分子链中的空间位阻，妨碍了分子链的运动，使玻璃化转变温度升高。另外两个氧原子连在刚性的氰基的邻位，使整个分子链的刚性增加，分子链运动困难，进一步导致玻璃化转变温度升高。Figure3是聚合物的TGA曲线图，从图中可以看到，这三种聚合物有相似的热失重行为：400ºC以前没有明显的失重，质量失重5％出现在500ºC左右，分别为494ºC、492ºC和495ºC，分子主链分解发生在520-580ºC之间。这些结果说明合成的含氰基的聚芳醚热稳定性非常好，适宜于用作耐高温材料。

2.4聚合物的溶解性能

含氰基聚芳醚的溶解性能列于Table2中。三种聚合物的溶解性能比较好，易溶于氯仿、二氯甲烷等氯代溶剂，能溶于极性非质子溶剂(DMAc、DMF、NMP等)，其可能原因：一是分子主链中存在柔性的醚键；二是引入大体积，扭曲的二氮杂萘酮结构破坏了聚合物分子结构的规整性，从而提高聚合物的溶解性。良好的溶解性能有利于对其进一步加工处理，这也是含二氮杂萘酮结构聚芳醚的特点。

3.结论

本文通过在聚芳醚骨架中同时引入二氮杂萘酮结构单元和氰基强极性基团，合成了一系列高性能的高分子材料，并对其综合性能进行了表征，结果表明，所合成的聚合物具有优异的热稳定性和较高的玻璃化转变温度。并在常见的氯代烷烃和极性非质子性溶剂中具有比较好的溶解性。

参考文献

[1]LUJ.P.,MIYATAKEK.,HLILA.R.,etal.Macromolecules[J],2001,34:5860-5867

[2]KONGLing-huan.(孔令环),XIAOMing(肖敏),WANGLei(王雷),etal.,CHEM.J.Chinese

Universities(高等学校化学学报)[J],2006,27(6):1141-1144

[3]ZHOUHong-wei(周宏伟),GAOZi-hong(高自宏),LIUXin-cai(刘新才),etal.CHEM.J.Chinese

Universities(高等学校化学学报)[J],2005,26(6):1180-1182

[4]BERARDN.,HAYA.S.,Polym.Prepr.(Am.Chem.Soc.,Div.Polym.Chem.),1993,34:148-149

[5]YOSHIDAS.,HayA.S..Macromolecules[J],1995,28:2579-2581

[6]WANGS.J.,MENGY.Z.,HLILA.R.,etal.Macromolecules[J],2004,37:60-65

[7]WANGS.J.,MENGY.Z.,TJONGS.C.,etal.J.Polym.Sci.,PartA:Polym.Chem.

[J],2003,41:2481-2490

[8]ZHUXiu-lin(朱秀玲),JIANXi-gao(蹇锡高),LUYe(卢冶),etal.CHEM.J.ChineseUniversities(高等

学校化学学报)[J],2003,24(2):355-358

[9]JIANXi-gao(蹇锡高),CHENPing(陈平),LIAOGong-xiong(廖功雄),etal.ActaPolymericaSinica(高分子学报)[J],2003,(4):469-474

[10]ZHANGHai-bo,PANGJin-hui,WANGDong,etal.J.MembraneSci.[J],2005,264:56-64

含氰基范文篇3

【关键词】：氰基；聚芳醚；高性能

聚芳醚是一类综合性能优异的特种工程塑料，因具有良好的机械性能、耐热性、耐腐

蚀性、绝缘性等优点，广泛用于航空航天、电子器件、机械仪表等领域[1-3]。其高分子主链中同时具有刚性的对苯撑和柔性的醚键结构，使其在保持优良的机械性能和耐热性能的同时，具有一定的柔韧性，易于加工成型。含二氮杂萘酮结构聚芳醚是其中一种耐热性能更为优异的品种,引起了极大的关注[4-9]。它首先由加拿大McGill大学的AllanSHay实验室于1993年合成[4]，国内大连理工大学蹇锡高课题组也做过这方面的工作[8-9]。由于二氮杂萘酮单体具有扭曲、非共平面和稠环的结构特点,使得这类聚芳醚既具有较高的玻璃化转变温度和优异的热稳定性,又可在室温下溶解于普通的溶剂,改善了聚合物的加工性能。

氰基(-CN)是一个强极性基团,若将其引入聚芳醚高分子链中,可以加强分子链间偶极－偶极作用，使耐热性、机械性能都得以提高;强极性的氰基可以促进基体和填料间的粘合，有利于制备性能优异的复合材料[10]。同时氰基也是一个潜在的交联点，可通过交联进一步提高聚芳醚的性能[11-12]。而利用活泼氰基的各种化学反应又可制备一系列新型的功能材料。

1.实验部分

1.1试剂与仪器

2-(4-羟基苯酰)苯甲酸(实验室自制)，2,6-二氟苯腈(嘉兴天源药业有限公司)，4,4’-

二氟二苯砜(AldrichCorporation)，1,3-双(对氟苯甲酰)苯(AldrichCorporation)，水合联

氨(天津科盟化工工贸有限公司)。4,4’-二氟二苯甲酮(常州花山化工有限公司)为工业品，使用前用乙醇重结晶二次。N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、甲苯、甲醇等为国产分析纯试剂,使用前未经处理。

1H-NMR核磁共振谱由德国Bruker400MHz核磁共振仪器(DRX400MHz)上测试，单体测试用氘代DMSO为溶剂，四甲基硅烷为位移试剂。化合物的熔点由SGWX-4

显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)测定。聚合物的分子量由凝胶渗透色谱(Waters515HPLC)测定，溶剂为氯仿；聚合物的本体粘度用乌氏粘度计在30ºC条件下测定，溶剂为氯仿，聚合物的浓度为0.5g/dL；热稳定性和玻璃化转变温度分别由热重

/差热分析仪(SeikoSSC-5200TG/DTA)和差示扫描量热分析仪(Seiko220)测定。

1.2含氰基双二氮杂萘酮的合成

含氰基双二氮杂萘酮经过二步反应合成(Scheme1)。往装有氮气进口、分水器、冷凝管和磁力搅拌的三口烧瓶中加入4.84克（20毫摩尔）2-(4-羟基苯酰)苯甲酸、1.39克（10毫摩尔）2,6-二甲基苯腈、4.15克（30毫摩尔）无水碳酸钾、40毫升DMAc

和20毫升甲苯。反应物145℃下回流除水3小时，然后升温至175℃回流12小时。冷

却至室温，反应混合物倾入蒸馏水中，过滤。往滤液中滴加5％稀盐酸调pH值至酸性,

过滤得淡黄色粉末。

往装有冷凝管的250毫升烧瓶中加入5.84克（10毫摩尔）前述的淡黄色粉末、2.50克（50毫摩尔）水合联氨和150毫升甲醇。反应物在80℃下回流12小时。反应初期，反应混合物为白色浊液，半小时后变为暗黄色溶液，约2小时后出现白色沉淀。冷却至室温，过滤收集沉淀并用甲醇冲洗三次，得5.01克白色固体。产率为86.9％，熔点

为389-390℃。

Scheme1Synthesisofbisphthalazinonecontainingnitrilegroup

1.3含氰基聚芳醚的合成

含氰基聚芳醚由含氰基双二氮杂萘酮与二氟芳香化合物通过溶液缩聚制备(Scheme2)。往装有氮气进口、分水器、冷凝管和磁力搅拌装置的25毫升三口烧瓶中加入1.0毫摩尔的双二氮杂萘酮和1.0毫摩尔二氟单体、1.4毫摩尔的无水碳酸钾、6毫升DMAc和6毫升甲苯。反应物以甲苯为带水剂，在145ºC反应3小时，除去甲苯后升温至175℃回流5小时。冷却至100℃,加入2毫升DMAc稀释反应混合物。冷却至室温后，把反应混合物倾入不断搅拌的200毫升甲醇中，过滤并用甲醇冲洗三次，得淡红色絮状聚合物。

Scheme2Synthesisofnitrile-containingpoly(phthalazinoneether)s

2.结果与讨论

2.1单体合成与表征

在碳酸钾的作用下，2-(4-羟基苯酰)邻苯甲酸先生成酚氧负离子，亲核进攻2,6-二氟苯腈的氟位碳，氟离去发生亲核取代反应，最后通过酸化得到含苯腈结构的二羧酸。含氰基的双二氮杂萘酮由上述二羧酸与水合联胺通过关环反应合成。产物的结构

用1H-NMR确认,结果如下:1H-NMR(400MHz，D">7.42(d,2H,J=8.7Hz),7.67(t,1H,J=8.5Hz),7.72(d,2H,J=8.7Hz),7.77(d,2H,J=7.2Hz),

7.78-7.97(m,4H),8.36(d,2H,J=7.2Hz),12.89(s,2H).对各类氢作了一一归属(见Figure

1),化学位移为12.91ppm处的单峰是二氮杂萘酮氮原子上氢原子的特征峰，8.36ppm

处双峰、7.78-7.97ppm处的多峰和7.72ppm处的双峰分别归属为Figure1中2、3、4、

5号氢原子，这些都是二氮杂萘酮的特征峰。

Figure11HNMRspectrumofbisphthalazinonecontainingnitrilegroup

2.2含氰基聚芳醚的合成

含氰基的聚芳醚容易通过亲核取代反应制备。反应过程分为两步:首先是二氮杂萘酮在碱性条件下先形成氮负离子，该氮负离子与酚氧负离子一样，具有很强的亲核性，可以进攻芳环上被活化的二卤化合物。在本文中，氮负离子进攻活化二氟单体，进行亲核取代缩聚反应，从而生成新型聚芳醚高分子。聚合结果列于Table1中,三种聚合物的本体粘度为0.23dL/g、0.28dL/g、0.39dL/g,数均分子量为19330、26840、36463，分布指数分别为1.46、1.82、2.52，证明得到的聚合物分子量比较高，分布也比较窄。

2.3含氰基聚芳醚的热性能

Figure2DSCcurvesofpolymers6a-6c

Figure3TGAtracesofpolymers6a-6c

聚合物的热性能由差示扫描量热仪(DSC)和热重分析仪(TGA)测定。与本实验室前

期合成的含双二氮杂萘酮的聚芳醚相比[6-7]，本文合成的含氰基的聚芳醚也具有较高的玻璃化转变温度和优异的热稳定性。Figure2是聚合物的DSC曲线图，三种聚合物都具有较高的玻璃化温度，分别是320ºC、293ºC、263ºC。这是因为三种聚合物都包含刚性的双二氮杂萘酮部分，其扭曲非共平面结构增大了分子链中的空间位阻，妨碍了分子链的运动，使玻璃化转变温度升高。另外两个氧原子连在刚性的氰基的邻位，使整个分子链的刚性增加，分子链运动困难，进一步导致玻璃化转变温度升高。Figure3是聚合物的TGA曲线图，从图中可以看到，这三种聚合物有相似的热失重行为：400ºC以前没有明显的失重，质量失重5％出现在500ºC左右，分别为494ºC、492ºC和495ºC，分子主链分解发生在520-580ºC之间。这些结果说明合成的含氰基的聚芳醚热稳定性非常好，适宜于用作耐高温材料。

2.4聚合物的溶解性能

含氰基聚芳醚的溶解性能列于Table2中。三种聚合物的溶解性能比较好，易溶于氯仿、二氯甲烷等氯代溶剂，能溶于极性非质子溶剂(DMAc、DMF、NMP等)，其可能原因：一是分子主链中存在柔性的醚键；二是引入大体积，扭曲的二氮杂萘酮结构破坏了聚合物分子结构的规整性，从而提高聚合物的溶解性。良好的溶解性能有利于对其进一步加工处理，这也是含二氮杂萘酮结构聚芳醚的特点。

3.结论

本文通过在聚芳醚骨架中同时引入二氮杂萘酮结构单元和氰基强极性基团，合成了一系列高性能的高分子材料，并对其综合性能进行了表征，结果表明，所合成的聚合物具有优异的热稳定性和较高的玻璃化转变温度。并在常见的氯代烷烃和极性非质子性溶剂中具有比较好的溶解性。

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含氰基范文篇4

1口服给药

游离的INS口服无效是由于①INS易被胃肠道中的酶水解失活，②INS分子量大超过6000，很难透过胃肠道上皮细胞，③肝脏首过效应。因此需要对INS加以保护及促进吸收才能使口服成为可能。目前常用的技术手段和剂型如下。

1.1制成微囊、毫微囊或纳米颗粒

Damage[1]等报道分别给予大鼠口服12.5和50IUkg-1INS微囊，可分别降低血糖水平至50-60%，达6d和20d。对糖尿病模型大鼠及糖尿病狗依次不同剂量一次口服氰基丙烯酸酯包裹的INS微囊，可维持1-3周的降糖效果，INS可在小肠各部位吸收，其吸收大小顺序为：回肠>空肠>十二指肠>结肠[2]。杨彩哲等[3]也报道给糖尿病大鼠一次口服120IUkg-1的氰基丙烯酸酯毫微囊乳液，给药后第1d血糖下降，第2d降至正常，维持正常血糖3d，降糖幅度达90%。

张强等[4]用氰基丙烯酸烷基酯包裹INS，制成INS毫微球，比较了INS溶液皮下给药和INS毫微球口服的降糖效果，结果表明INS毫微球口服后降血糖速度低于皮下给药，但作用持续时间较长，血糖水平相对较为稳定，相对生物利用度为7.58%。之后[5]又改进了配方，比较两种INS毫微球的降糖作用，其生物利用度分别为27.86%和28.56%。毫微球增加INS吸收的机制已明确的有两点：一是小于500nm的NP可以在肠道的派尔淋巴集结（Peyer''''spatches）中累积，并以完整的结构通过淋巴结集中的M细胞，将药物释放到循环中去[6]，其次是由于INS分子结合于毫微球，INS受到NP的保护，与蛋白水解酶的接触机会大大下降，从而增加了吸收的机会[7]。

段明显等[8]证明大部分INS分子（80%）是通过共价结合方式与形成的NP紧密相连，处于包裹颗粒的表面，对蛋白水解酶的降解有一定抵抗作用，且证明了包裹颗粒被消化道直接吸收的可能性。

1.2制成脂质体

修志龙等[9]将INS包封脂质体内，体外实验证实INS与脂质体结合或混合后均能抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和α-麋蛋白酶，小鼠口服用卵磷脂或磷脂酰肌醇包制的直径为20-100nm的INS脂质体后呈现的生物有效性约为皮下注射的一半。实验表明卵磷脂-胆固醇（7：2）配比包封INS降糖效果较好。

1.3制成乳剂、微乳

Cortes公司开发了INS微乳制剂，其水相中含INS及蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇，磷脂和游离脂肪酸，口服后药物可被肠上皮细胞吸收，按1IUkg-1剂量给3例患者服用，血糖均明显下降[10]。吴琼珠等[11]将INS制成复乳，给小鼠灌胃进行降糖实验研究，在3组糖尿病小鼠中，第1、2组分别给予70IUkg-1的复乳和INS水溶液，第3组皮下注射2.5IUkg-1的INS生理盐水溶液，结果发现第1、2组在给药后40min内血糖差异显著，且复乳组与注射组疗效相当。孔艳等[12]将50UINS与200mg甘氨胆酸（SGC）、300mg脂肪酸制成去溶剂化乳剂，给家兔口服结果显示SGC与硬脂酸对INS的吸收有明显的协同作用，且棕榈酸的协同作用大于硬脂酸和脂肪酸。

1.4结肠定向给药

Saffran等[13]选用能被结肠微生物降解的偶氮化合物对胰岛素微丸进行包衣，并加入水杨酸类做吸收促进剂，结果发现，微丸口服后可有效避免胃及小肠的酶破坏，顺利进入结肠上部，衣层降解药物释放吸收，并产生明显的降糖作用。

1．5增加口服INS制剂吸收的措施

可通过包肠溶衣（EudragitL-100）,加蛋白酶抑制剂[14]（如胆酸钠）和黏膜促吸收剂（10%的水杨酸盐）[12]，提高生物利用度。2鼻腔给药

鼻黏膜内血管丰富，黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中的少，减少了INS被酶破坏失活，提高了药物的生物利用度。许多药动学研究表明鼻黏膜吸收INS的机制与体内内源性的INS释放极为相似，为鼻腔INS给药提供了理论依据。

鼻腔给药需要加入吸收促进剂，如胆酸盐、月桂醇酯等才能增加吸收效果。这些吸收促进剂可暂时改变鼻腔黏膜的通透性，从而提高药物吸收率。William等[15]以牛磺二褐霉酸钠为吸收促进剂，制成的INS滴鼻液、液体喷雾剂及粉末气雾剂相对同剂量静脉给药的生物利用度分别为5.7%、37.4%、37.8%。认为粉末气雾剂是最佳剂型，其达峰时间为5-15min，维持疗效90min，且粉末的固体状态有利于INS的化学稳定性。

陈春霞等[16]以1%甘珀酸钠为吸收促进剂，制成INS气雾剂给糖尿病大鼠鼻腔给药，60min血糖下降约50%，并维持疗效达3h。刘素筠等[17]以氮酮为透皮促进剂，大鼠鼻黏膜给予含1%氮酮的INS溶液均有显著降糖作用，说明氮酮可促进INS透过鼻黏膜屏障，且降糖作用持续时间长。

Schipper等[18]发现DM-β-CD对INS溶液在兔和大鼠鼻腔给药的促进性有显著不同，大鼠给药出现了显著的INS吸收，并伴发有强烈的低血糖反映，而在兔身上则表现不明显，说明β-CD衍生物对不同物种表现出不同效应。另一方面当鼻腔给予含DM-β-CD的粉末剂时，兔的血糖浓度最大降低50%，粉末给药绝对生物利用度是134%，而溶液剂为11%。

Pollion等[19]发现皂树皂甙极其衍生物也有促进INS大鼠鼻腔吸收的作用，而且这种作用是剂量依赖性的。Takenaga等[20]发现当INS与苯乙烯磺酸钠阴离子型树脂或苯乙烯-二乙烯苯聚合物非离子树脂混合后兔鼻腔给药，呈现出吸收增强的作用，而聚丙烯非离子树脂和考来烯胺阳离子树脂不具有促吸收作用。

Ando等[21]发现豆甾醇混合物（SS）和类固醇糖苷混合物（SG）分别对INS的兔鼻腔吸收也有促进作用。体外研究表明SS和SG对兔鼻腔黏膜的脂质有一定作用。Callens等[22]考察了鼓式干燥蜡质玉米淀粉（DDWM），麦芽糖糊精和Carbopol974P不同配比对INS兔鼻腔黏膜吸收的影响。结果表明，在制得的INS粉末中DDWM（5%）和Carbopol974P（10%）促吸收效果最好，而且随Carbopol974P的含量下降，促吸收效果也下降。另外，INS与附加剂粉末的配比对降糖效果也有影响。

目前，美国已有INS鼻用制剂上市，商品名为Nazlin和ZorolinNasal.

3肺部给药

肺泡的总面积大，肺泡壁很薄，通透性良好，蛋白酶活性低于胃肠道，不存在首过效应，所以经肺吸收可能成为大分子药物吸收进入全身循环的一条途径。但同时肺部给药也存在一些问题，比如需要特殊的给药装置，给药剂量和实际吸入剂量不准确，长期使用对肺部的安全性问题一直未受重视等。目前已报道的多种肺内给药系统，如脂质体，微球等，因脂质体主要由磷脂组成，而磷脂是肺泡表面活性剂的重要组部分，所以脂质体特别适合于肺内控释给药。

Shao等[23]研究发现，环糊精能INS的肺部吸收，应用甘胆酸钠，亚油酸和月桂基-β-D麦芽吡喃甙，再加抑肽酶或杆菌肽配制制剂，将其肺部给药，降血糖作用明显持久，且用杆菌肽者优于抑肽酶。

沈赞聪等[24]研究了以氰基丙烯酸树脂为载体的INS微球（INS-NP）经大鼠肺部给药后的降血糖作用。其肺给药的相对生物利用度达到59.2%，与INS溶液相比，INS-NP经大鼠肺部给药后能明显延长其血糖下降时间，作用时间达12h以上，有显著的缓释作用。

Kawashima等[25]制备了用PLGA装载的INS微球，平均直径在400nm。体外释放有突释作用，85%的药物能很快释放，其余药物延长释放数小时。豚鼠经雾化吸入给药后血糖水平显著下降，降糖作用延长至48h，与INS溶液雾化吸入作用时间（6h）相比微球的延长释放效果可能是由沉积在肺部的微球持续释放造成的。干粉INS的微球或脂质体稳定性好，工艺简单，能有效地输送到下呼吸道，是一种良好的肺部给药形式。最近Cenerex公司成功地研制出了一种新型的INS吸入器，并且在进行临床试验，可望在两年内投放市场4直肠给药

INS直肠栓剂是代替注射给药的重要途径之一。为了增加吸收，需要向其中加入吸收促进剂。水杨酸钠（SS）便是重要的一种，但它的促进吸收能力较差，可能是二者在直肠中吸收不同步造成的。马鸣超等[26]首次利用葡聚糖凝胶（DG）来特异地减慢SS从栓剂中的释放速度，而不影响INS的释放，从而达到二者同步吸收的作用。试验证明含200mgDG的INS与不含DG的INS相比明显提高栓剂中INS在兔直肠中的吸收量，致使兔血浆中INS最大浓度不变的情况下，持续时间明显延长，进而血糖浓度下降，当DG达到400mg时效果反而不好，分析可能是过量的DG过度地减慢了SS从INS栓中的释放速度，以至于SS始终不能达到促进INS吸收浓度。在此基础上马鸣超等[27]又制成了加入甲硝唑的INS，结果证实甲硝唑和DG对SS促进INS在兔直肠吸收具有协同作用。

Onuki等[28]评价了不饱和脂肪酸如油酸、DHA（二十二碳六烯酸）、EPA（二十碳五烯酸）作为INS直肠给药（W/O/W）复乳的吸收促进剂的效应和毒性。研究证明DHA有很强烈的促渗作用，而且不能或较少引起黏膜破坏。YUN等[29]开发了一种热可逆性INS液体栓剂，该栓剂能在体温下发生相转变而成为黏附性凝胶，能提高INS的生物利用度，当处方配比为INS：聚合物P407：聚合物P198：聚卡波非：水杨酸钠为100IU/g：15：20：0.2：10%时，表现出适宜的物化特性和良好的安全性，并给出了较低的血糖水平，水杨酸有促进吸收的作用。Barichello[30]开发了一种PluronicF-127(PF-127)的INS直肠栓，证明含20%PF-127可能促进INS的吸收。

5经皮给药

角质层对大分子肽类药物的透皮吸收能力差，但只要措施得当，仍可透过皮肤发挥全身治疗作用。Ryszka等[31]将INS制成软膏，通过124I标记证实了INS可从软膏基质中释放出来，透过皮肤进入大循环，且体内外释药量有一定相关性。毛晓明[32]用脉冲电流增加皮肤两侧的电流强度（不超过0.6mA/cm2），给糖尿病大鼠用INS治疗，结果显示血糖下降，且在一定范围内下降幅度与脉冲电流强度和释放INS浓度成正比。

6经眼给药

滴眼剂是一种简便易行的剂型，INS主要通过眼结膜和鼻泪管黏膜吸收进入体循环而达到降糖效果。一般眼内容量少，INS作用时间短，生物利用度低，因此人们致力于研究能延长INS作用时间的滴眼剂，并选择刺激性小滴眼剂。Yung等[33]选用生物相容性好，理化性质稳定且可生物降解的明胶海绵作骨架制成INS眼内给药装置，该装置含5mgINS和20μg的Brij-78作吸收促进剂，经兔眼给药后，2h血糖下降约50-62%，且维持时间达4-6h，是普通滴眼剂的10倍。

李素霞[34]等通过对缓冲液，增粘剂和吸促进剂的筛选，确定了最佳处方组成：2%INS，1%Brij-78,0.5%EDTA，1%玻璃酸钠的含0.03%对羟基苯甲酸乙酯的硼酸缓冲液，滴眼后吸收迅速，可显著降低糖尿病兔的血糖，EDTA和Brij-78合用，促吸收效果最佳。

吕敏[35]等以1%EDTA为溶媒，pH7.4磷酸盐为缓冲液配成0.5%INS溶液经家兔眼给药，降糖效果比静脉注射更为显著，说明EDTA能明显地促进INS眼部吸收。张文玉等[36]进一步比较了0.5%Brij-35和0.5%EDTA的1%INS滴眼液的刺激性和降糖效果，综合结果表明，含0.5%Brij-35的1%INS滴眼液对家兔黏膜无刺激作用，而降糖效果好，故认为Brij-35比EDTA更为理想。

7结语

近年来，对INS的非注射途径给药研究虽取得一些进展，但面临的困难仍然很多，黏膜吸收促进剂的选择及如何降低刺激性仍是个问题。而且目前为止，报道的生物利用度最高为59.2%，相对来说较低，因此在这方面尚无突破性的进展，还需进一步深入研究开发，寻找合适的给药途径及剂型。

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23ShaoZZ,LiYP,MitraAK,etal.EurJPharmBiopharm,1994,40(5):283

含氰基范文篇5

关键词胰岛素；非注射给药途径；糖尿病治疗

糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。

胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的药物。目前市售胰岛素制剂多数为注射剂，长期的注射会给病人带来躯体痛苦和耐受性，这已经是临床上治疗糖尿病被长期困扰的问题。胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，不少胰岛素非注射给药制剂进入了临床试验阶段，从而使该类制剂的开发进入了一个崭新时期。

1口服给药

口服给药是所有给药途径中最为方便的一种，其病人依从性最好。但由于胰岛素作为一种蛋白质，在胃肠道内的吸收难以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺点，因而提高该药物的生物利用度是药剂学家多年来一直在研究克服的难题。目前胰岛素口服制剂的研究主要着重于如下几方面：

1.1微球及毫微球制剂

Ramdas等制备了含有海藻酸的壳聚糖微球[1]，包裹胰岛素进行肠道给药，利用海藻酸和壳聚糖的粘附能力增加药物在吸收部位的滞留时间。Nagareya等[2]利用w/o/w方法制备出50μm左右的羟丙基甲基纤维素-醋酸琥珀酸酯(AS-HG)微球，含4%月桂酸和9%胰岛素(包封率达90%)，胰岛素在pH1.2溶液中不释放，而在pH6.8溶液中快速释放。大鼠肠道给药50u/kg，0.5小时后即出现明显的降血糖作用。Purdue大学的Lowman等[3]将pH敏感性的聚甲基丙烯酸-g-乙二醇的亲水凝胶制成微球，内含胰岛素，在胃酸环境中凝胶并不膨胀，当到达中性或偏碱性环境的小肠后，凝胶微球开始膨胀，胰岛素被释放出来产生降血糖效果。在正常及糖尿病大鼠身上降血糖作用能持续8小时。

1997年Nature杂志发表了Mathlowitz等[4]制备的胰岛素生物溶蚀性毫微球，平均粒径96.7nm，载体材料为富马酸-乙交酯-丙交酯的共聚物。该毫微球在肠道中具有较强的粘附力，能进入小肠吸收细胞，同时也能被Peyer结摄取而进入淋巴循环。毫微球能保护胰岛素不受酶的降解，同时增加其在吸收部位的滞留时间。大鼠体内的口服糖耐量实验表明，该制剂(20u给药量)有效地抑制了口服高血糖的形成。

1988年法国学者Damge和Couvreur等人[5]首先将聚氰基丙烯酸烷基酯为材料制备胰岛素毫微囊并获得成功。给予大鼠口服12.5u/kg或50u/kg胰岛素毫微囊，可分别降低血糖水平至50-60%达6-20天，在健康及糖尿病狗身上药效上长达6-8天。关于该制剂长时间的药效作用机理，最近清华大学的郑昌学等[6]通过抗体捕捉实验，认为胰岛素是借助于共价键的作用被牢牢吸附于毫微囊表面，因而产生极慢的释放作用。但是后来Couveur等人[7]却认为在制备毫微囊的过程中，胰岛素其实并没有与氰基丙烯酸异丁酯产生相互作用，也没有被共价结合到毫微囊的表面，而是被包裹在内核的油相。张强等[8]改进了毫微囊的制备方法，通过乳液聚合法制备出胰岛素的氰基丙烯酸正丁基酯毫微球，药物包封率达到75%左右。该胰岛素毫微球降糖效果维持12小时，比毫微囊的作用要迅速得多，可见毫微囊和毫微球对胰岛素的释放控制有很大差异。

1.2胰岛素脂质体

通过改变脂质体的成份来提高胰岛素的生物利用度或作用时间是近年来的研究热点。Muramatsu等[9]将二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)和豆甾醇取代胆固醇制得脂质体，胰岛素的包封率最高达到33%。以80u/kg的剂量口服给予正常大鼠，结果报道给药21小时后以DPPC：豆甾醇(7：4)的组分制备的脂质体的降血糖作用最明显，生物利用度可高达31.6%。Iwanaga等[10]将脂质体表面包裹PEG-2000或粘液素(mucin)。与未经表面处理的脂质体相比，PEG-2000包裹的胰岛素脂质体在小肠内的驻留时间明显延长，而经粘液素处理的脂质体在胃内驻留时间延长，在肠道内驻留时间没有改变。

沈阳药科大学最近研制了胰岛素微粒剂。他们将胰岛素与明胶形成复合物后，通过高速匀浆分散法制备成脂质体，经过冷冻干燥和过筛等处理得到微粒剂。糖尿病小鼠，大鼠，高血糖家兔的降糖实验表明，小鼠灌胃8u/kg，降糖百分率为33%，4u/kg降糖百分率为21%；13u/kg的剂量使肾上腺素注射后家兔的一过性高血糖趋于正常水平。在正常狗身上，2.7u/kg的胰岛素微粒剂即引起明显的血糖下降(>20%)。此制剂不含蛋白酶抑制剂，辅料无毒，有较大的临床应用前景。

1.3胰岛素微乳及油制剂微乳作为口服胰岛素载体具有粒径细小和渗透能力强的特点，可保护胰岛素在胃肠道中不受酸和酶的破坏，同时可模拟食物中乳糜微粒的成分被吸收进入淋巴系统，最终进入血液循环。Cortecs公司开发的胰岛素微乳制剂在水相中含胰岛素和蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇、磷酯和游离脂肪酸。口服后药物可被上皮细胞吸收，按1u/kg剂量对3例IDDM病人给药，血糖均见明显下降。

1997年，Cortecs公司进一步开发了胰岛素的油制剂。该方法[11]通过一种特殊工技术即通过两亲性表面活性剂的作用将亲水性药物如胰岛素或降钙素等增溶到弱极性的油中而形成了澄清透明的溶液，称为MacrosolTM，胰岛素在此系统中具有很高的物理稳定性。6个健康志愿者在灌胃口服该制剂后体内的葡萄糖水平比空白降低34%，胰岛素水平升高31%，C-肽水平下降38%。大动物的降糖实验结果与人体实验相似。Cortecs公司在1997年宣布已经完成了该制剂的II期临床试验。

与Cortecs公司相似，国内也正在开发类似的胰岛素油制剂，在糖尿病小鼠和大鼠身上已经显示出稳定的降血糖效应，目前该项工作正在进一步研究中。

2肺部给药

相对于蛋白多肽药物的胃肠道吸收而言，肺部具有较多的优点，如巨大的肺泡表面积；极薄的肺泡细胞膜；丰富的毛细血管网；狭小的气血通路；低酶活性；肺深处较慢的清除速率等。这些良好的生理环境为蛋白多肽的吸收提供了有利条件。

胰岛素的毫微球及微球制剂的肺部给药最近已经有人开始进行研究。Kawashima等[12]制备出粒径约400nm的聚乳酸毫微球，药物的包封率约为47%，通过超声雾化器将此毫微球导入豚鼠气管内，3.9u/kg的胰岛素剂量下可使降血糖作用维持48小时。此外，沈赞聪等[13]制备并研究了胰岛素氰基丙烯酸正丁酯毫微球在大鼠体内的降血糖效应。胰岛素微球的研究很是瞩目，1997年底Edwards等[14]在Science上报道了胰岛素多孔微球的成功制备和长时间的降血糖作用。他们利用双乳化溶剂挥发法制备出密度仅为0.1g/cm3，粒度大于5μm的聚乳酸微球。这种微球具有疏松的孔状结构，质轻，很容易被吸入。实验表明该多孔微球的肺部可呼吸率为50%，而非多孔微球的可呼吸率不足21%。经正常大鼠肺部吸入后其体内的降血糖作用能持续达96小时。相对皮下注射途径，经吸入给药的胰岛素多孔微球的生物利用度达87.5%，而同样条件下的非多孔微球的生物利用度仅为12%。该制剂在25℃RH33%条件下3个月内很稳定。

早在1987年上就有对糖尿病患儿进行胰岛素吸入治疗的临床研究。1993年Laube等人[15]考察6例糖尿病人通过雾化吸入器吸入1u/kg的胰岛素注射液的降血糖情况。6个病人中，平均最低血糖下降值为55%，最低能下降71%，表现出显著的降血糖效果。1998年他们又在7名糖尿病患者[16]中考察了雾化吸入1u/kg的胰岛素注射液相对皮下注射0.1u/kg后的药物生物利用度，同时用同位素标记法求出胰岛素在肺内的沉积分数。实验表明胰岛素的生物利用度为14.7%，如果考虑胰岛素的沉积分数，生物利用度则为18.9%。同年他们又考察了7名糖尿病人[17]雾化吸入1.5u/kg胰岛素注射液对餐后高血糖的调节作用。

Chakraborti[18]将吸入给药剂量降低至10-20u/人。7名NIDDM病人被分为两组，第一组5名病人早餐后4小时雾化吸入10u人胰岛素注射液(Actrapid)，15min后体内血糖开始下降，45min达最低。第二组2名病人则在午餐后2小时吸入10u人胰岛素注射液，30min内未见血糖下降，此时再吸入10u人胰岛素注射液后，病人血糖开始下降，情况与第一组5名病人相似。作者认为第一次给药则是阻止了餐后的高血糖形成。

Aradigm公司开发了具有精确控制及监测给药量等功能的雾化吸入装置AERxTM。他们在7例健康志愿者和20例IDDM病人的试验都肯定了与皮下相似的降血糖作用和较高的的可重复性。病人在使用时可通过装置上的液晶显示来调节正确的喷雾速率和呼吸深度。除了胰岛素以外，此装置还在吗啡和芬太尼等镇痛药的吸入给药上进行研究。

与Aradigm公司开发胰岛素雾化吸入装置的同时，Dura和Inhale公司开发了胰岛素粉末吸入制剂。该制剂在16例NIDDM病人上考察给药后餐后高血糖的抑制作用及在51例NIDDM病人3个月的长期给药观察，都获得满意的结果。迈阿密大学的Skyler博士等在70名IDDM病人身上比较Inhale公司的粉末吸入剂与皮下注射治疗效果。他们将病人分为2组，半数病人仍维持常规的胰岛素注射给药治疗，另外半数病人在每次餐前吸入1-2次胰岛素粉末，晚上睡前注射1次长效胰岛素注射剂。经2个月治疗后，两组病人的血糖水平几乎相同，粉末吸入组没有出现肺损害的情况。

胰岛素肺部给药制剂目前很引人注目，估计1-2年内有上市的可能，这对糖尿病人来说将是一个很大的福音。

3口腔给药

在SanFrancisco举行的2000年DrugDeliverySystem会议上，加拿大Generex公司报道的胰岛素口腔喷雾剂引起了广泛的关注。该制剂经口腔喷雾后，通过口腔颊侧的粘膜吸收，10min内胰岛素开始起效。目前该制剂正在美国和加拿大进行临床试验，下一步的临床试验拟于今年底在英国和意大利进行。该制剂虽尚未得到FDA的批准，但据称已经收到FDA较有利的答复。Generex公司申报的商品名在美国将为Oralgen，在加拿大则为Oralin。

4其它给药途径

胰岛素经鼻粘膜吸收被认为是效果确切的，其鼻腔给药制剂包括鼻用气雾剂，喷雾剂，滴鼻剂等均有报道。但由于鼻粘膜较为脆弱，长期给药后易引起局部刺激和充血损伤。Kupila等[19]认为制剂中的吸收促进剂会大大降低病人的依从性，而不加促进剂条件下则无降血糖效果，因而胰岛素经鼻吸收并不是最理想的途径。

除此这外，胰岛素的眼用制剂、栓剂以及透皮吸收贴剂等都在研究中，但研究较为局限，未能成为胰岛素非注射给药的热点。

最近在Science2000年二月份杂志上Rivera等[20]报道了一种新型基因技术，该技术先将病人免疫上一种无害病毒，该病毒可将胰岛素通过基因转染到细胞内，并在内质网中形成聚集体。另外再合成一种小分子药物，口服该药物在体内可引起细胞内胰岛素的解聚，从而出现胰岛素的快速脉冲释放。治疗时病人在餐前仅需口服一粒含有该小分子药物的药片，就可以引起体内胰岛素的脉冲释放，引起血糖下降。体内胰岛素释放量取决于口服小分子药物的剂量。这种基因治疗法在蛋白多肽给药中的新应用，目前已经在糖尿病小鼠身上得到非常满意的预期效果。

5结语

随着新技术新方法的不断发展，胰岛素给药系统将日臻完善，将来肯定会有最适于临床应用的非注射胰岛素给药系统上市，长期罹于注射痛苦的问题将得到最终解决。

参考文献

1RamdasM,DileepKJ,AnithaY,etal.Alginateencapsulatedbioadhesivechitosanmicrospheresforintestinaldrugdelivery.JBiomaterAppl,1999,13(4)：290~296

2NagareyaN,UchidaT,MatsuyamaK.Preparationandcharacterizationofentericmicrospherescontainingbovineinsulinbyaw/o/wemulsionsolventevaporationmethod.ChemPharmBull,1998,46(10)：1613~1617

3LowmanAM,MorishitaM,KajitaM,etal.OraldeliveryofinsulinusingpH-responsivecomplexationgels.JPharmSci,1999,88(9)：933~937

4MathiowitzE,JacobJS,JongYS,etal.Biologicallyerodablemicrospheresaspotentialoraldrugdeliverysystems.Nature,1997,386：410~414

5DamgeC,MichelC,ApranhamianM,etal，Newapproachfororaladministrationofinsulinwithpolyalkylcyanoacrylatenanocapsulesasdrugcarrier.Diabetes,1988,37：246~251

6DuanMX,YueZC,MaH,etal.Stateofinsulinencapsulatedbypolyalkylcyanoacrylatenanoparticles.ProceedInternSympPoly.DrugDel,(Boston,1999)351

7AboubakarM,PuisieuxF,CouvreurPetal.Studyofthemechanismofinsulinencapsulationinpoly(isobutylcyanoacrylate)nanocapsulesobtainedbyinterfacialpolymerization.JBiomedMaterRes,1999，47(4)：568~576

8张强,丁继军，叶国庆等，口服胰岛素毫微球的体外释药及对糖尿病大鼠的降血糖作用。药学学报，1998，33(2)：152~156

9MuramatsuK,MaitaniY，NagaiT.Dipalmitoylphosphatidylcholineliposomeswithsoybean-derivedsterolsandcholesterolasacarrierfortheoraladministrationofinsulininrats.BiolPharmBull,1996,199(8)：1055~1058

10IwanagaK,OnoS,NariokaK,etal.Applicationofsurface-coatedliposomesfororaldeliveryofpeptide:effectsofcoatingtheliposome''''ssurfaceontheGItransitofinsulin.JPharmSci,199988(2)：248~252

11NewRRC,KirbyCJ.Solubilisationofhydrophilicdrugsinoilyfromulations.AdvDruDelRev，1997,24：59~69

12KawashimaY,YamamotoH,Takeuchi,etal,PulmonarydeliveryofinsulinwithnebulizedDL-lactide/glycolidecopolymer(PLGA)nanospherestoprolonghypoglycemiceffect..JControlledRelease,1999,62(1-2)：279~287

13沈赞聪，张强，魏树礼.胰岛素毫微球肺部给药对正常大鼠的降血糖作用.北京医科大学学报1999,31(5)：436~438

14EdwardsDA,HanesJ,CaponettiG,etal,LargePorousparticlesforpulmonarydrugdelivery.Science,1997,276：1868~1871

15LaubeBL,GeorgopoulosA,AdamsIIIGK.Preliminarystudyoftheefficacyofinsulinaerosoldeliveredbyoralinhalationindiabeticpatients.JAMA,1993,269(16)：2106~2109

16LaubeBL,BenedictGW,DobsAS.Timetopeakinsulinlevel,relativebioavailability,andeffectofsiteofdepositionofnebulizedinsulininpatientswithnoninsulin-dependentdiabetesmellitus.JAerosolMed,1998,11(3)：153~173

17LaubeBL,BenedictWG,DobsAS.Thelungasanalternativerouteofdeliveryforinsulinincontrollingpostprandialglucoselevelsinpatientswithdiabetes.Chest,1998,114：1734~1739

18ChakrabortiRN.Bronchopulmonaryabsorptionofaerosolisedinsulin.JIndianMedAssoc,1999,97(12)：493~495.

含氰基范文篇6

关键词胰岛素；非注射给药途径；糖尿病治疗

糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。

胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的药物。目前市售胰岛素制剂多数为注射剂，长期的注射会给病人带来躯体痛苦和耐受性，这已经是临床上治疗糖尿病被长期困扰的问题。胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，不少胰岛素非注射给药制剂进入了临床试验阶段，从而使该类制剂的开发进入了一个崭新时期。

1口服给药

口服给药是所有给药途径中最为方便的一种，其病人依从性最好。但由于胰岛素作为一种蛋白质，在胃肠道内的吸收难以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺点，因而提高该药物的生物利用度是药剂学家多年来一直在研究克服的难题。目前胰岛素口服制剂的研究主要着重于如下几方面：

1.1微球及毫微球制剂

Ramdas等制备了含有海藻酸的壳聚糖微球[1]，包裹胰岛素进行肠道给药，利用海藻酸和壳聚糖的粘附能力增加药物在吸收部位的滞留时间。Nagareya等[2]利用w/o/w方法制备出50μm左右的羟丙基甲基纤维素-醋酸琥珀酸酯(AS-HG)微球，含4%月桂酸和9%胰岛素(包封率达90%)，胰岛素在pH1.2溶液中不释放，而在pH6.8溶液中快速释放。大鼠肠道给药50u/kg，0.5小时后即出现明显的降血糖作用。Purdue大学的Lowman等[3]将pH敏感性的聚甲基丙烯酸-g-乙二醇的亲水凝胶制成微球，内含胰岛素，在胃酸环境中凝胶并不膨胀，当到达中性或偏碱性环境的小肠后，凝胶微球开始膨胀，胰岛素被释放出来产生降血糖效果。在正常及糖尿病大鼠身上降血糖作用能持续8小时。

1997年Nature杂志发表了Mathlowitz等[4]制备的胰岛素生物溶蚀性毫微球，平均粒径96.7nm，载体材料为富马酸-乙交酯-丙交酯的共聚物。该毫微球在肠道中具有较强的粘附力，能进入小肠吸收细胞，同时也能被Peyer结摄取而进入淋巴循环。毫微球能保护胰岛素不受酶的降解，同时增加其在吸收部位的滞留时间。大鼠体内的口服糖耐量实验表明，该制剂(20u给药量)有效地抑制了口服高血糖的形成。

1988年法国学者Damge和Couvreur等人[5]首先将聚氰基丙烯酸烷基酯为材料制备胰岛素毫微囊并获得成功。给予大鼠口服12.5u/kg或50u/kg胰岛素毫微囊，可分别降低血糖水平至50-60%达6-20天，在健康及糖尿病狗身上药效上长达6-8天。关于该制剂长时间的药效作用机理，最近清华大学的郑昌学等[6]通过抗体捕捉实验，认为胰岛素是借助于共价键的作用被牢牢吸附于毫微囊表面，因而产生极慢的释放作用。但是后来Couveur等人[7]却认为在制备毫微囊的过程中，胰岛素其实并没有与氰基丙烯酸异丁酯产生相互作用，也没有被共价结合到毫微囊的表面，而是被包裹在内核的油相。张强等[8]改进了毫微囊的制备方法，通过乳液聚合法制备出胰岛素的氰基丙烯酸正丁基酯毫微球，药物包封率达到75%左右。该胰岛素毫微球降糖效果维持12小时，比毫微囊的作用要迅速得多，可见毫微囊和毫微球对胰岛素的释放控制有很大差异。

1.2胰岛素脂质体

通过改变脂质体的成份来提高胰岛素的生物利用度或作用时间是近年来的研究热点。Muramatsu等[9]将二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)和豆甾醇取代胆固醇制得脂质体，胰岛素的包封率最高达到33%。以80u/kg的剂量口服给予正常大鼠，结果报道给药21小时后以DPPC：豆甾醇(7：4)的组分制备的脂质体的降血糖作用最明显，生物利用度可高达31.6%。Iwanaga等[10]将脂质体表面包裹PEG-2000或粘液素(mucin)。与未经表面处理的脂质体相比，PEG-2000包裹的胰岛素脂质体在小肠内的驻留时间明显延长，而经粘液素处理的脂质体在胃内驻留时间延长，在肠道内驻留时间没有改变。

沈阳药科大学最近研制了胰岛素微粒剂。他们将胰岛素与明胶形成复合物后，通过高速匀浆分散法制备成脂质体，经过冷冻干燥和过筛等处理得到微粒剂。糖尿病小鼠，大鼠，高血糖家兔的降糖实验表明，小鼠灌胃8u/kg，降糖百分率为33%，4u/kg降糖百分率为21%；13u/kg的剂量使肾上腺素注射后家兔的一过性高血糖趋于正常水平。在正常狗身上，2.7u/kg的胰岛素微粒剂即引起明显的血糖下降(>20%)。此制剂不含蛋白酶抑制剂，辅料无毒，有较大的临床应用前景。

1.3胰岛素微乳及油制剂微乳作为口服胰岛素载体具有粒径细小和渗透能力强的特点，可保护胰岛素在胃肠道中不受酸和酶的破坏，同时可模拟食物中乳糜微粒的成分被吸收进入淋巴系统，最终进入血液循环。Cortecs公司开发的胰岛素微乳制剂在水相中含胰岛素和蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇、磷酯和游离脂肪酸。口服后药物可被上皮细胞吸收，按1u/kg剂量对3例IDDM病人给药，血糖均见明显下降。

1997年，Cortecs公司进一步开发了胰岛素的油制剂。该方法[11]通过一种特殊工技术即通过两亲性表面活性剂的作用将亲水性药物如胰岛素或降钙素等增溶到弱极性的油中而形成了澄清透明的溶液，称为MacrosolTM，胰岛素在此系统中具有很高的物理稳定性。6个健康志愿者在灌胃口服该制剂后体内的葡萄糖水平比空白降低34%，胰岛素水平升高31%，C-肽水平下降38%。大动物的降糖实验结果与人体实验相似。Cortecs公司在1997年宣布已经完成了该制剂的II期临床试验。

与Cortecs公司相似，国内也正在开发类似的胰岛素油制剂，在糖尿病小鼠和大鼠身上已经显示出稳定的降血糖效应，目前该项工作正在进一步研究中。

2肺部给药

相对于蛋白多肽药物的胃肠道吸收而言，肺部具有较多的优点，如巨大的肺泡表面积；极薄的肺泡细胞膜；丰富的毛细血管网；狭小的气血通路；低酶活性；肺深处较慢的清除速率等。这些良好的生理环境为蛋白多肽的吸收提供了有利条件。

胰岛素的毫微球及微球制剂的肺部给药最近已经有人开始进行研究。Kawashima等[12]制备出粒径约400nm的聚乳酸毫微球，药物的包封率约为47%，通过超声雾化器将此毫微球导入豚鼠气管内，3.9u/kg的胰岛素剂量下可使降血糖作用维持48小时。此外，沈赞聪等[13]制备并研究了胰岛素氰基丙烯酸正丁酯毫微球在大鼠体内的降血糖效应。胰岛素微球的研究很是瞩目，1997年底Edwards等[14]在Science上报道了胰岛素多孔微球的成功制备和长时间的降血糖作用。他们利用双乳化溶剂挥发法制备出密度仅为0.1g/cm3，粒度大于5μm的聚乳酸微球。这种微球具有疏松的孔状结构，质轻，很容易被吸入。实验表明该多孔微球的肺部可呼吸率为50%，而非多孔微球的可呼吸率不足21%。经正常大鼠肺部吸入后其体内的降血糖作用能持续达96小时。相对皮下注射途径，经吸入给药的胰岛素多孔微球的生物利用度达87.5%，而同样条件下的非多孔微球的生物利用度仅为12%。该制剂在25℃RH33%条件下3个月内很稳定。

早在1987年上就有对糖尿病患儿进行胰岛素吸入治疗的临床研究。1993年Laube等人[15]考察6例糖尿病人通过雾化吸入器吸入1u/kg的胰岛素注射液的降血糖情况。6个病人中，平均最低血糖下降值为55%，最低能下降71%，表现出显著的降血糖效果。1998年他们又在7名糖尿病患者[16]中考察了雾化吸入1u/kg的胰岛素注射液相对皮下注射0.1u/kg后的药物生物利用度，同时用同位素标记法求出胰岛素在肺内的沉积分数。实验表明胰岛素的生物利用度为14.7%，如果考虑胰岛素的沉积分数，生物利用度则为18.9%。同年他们又考察了7名糖尿病人[17]雾化吸入1.5u/kg胰岛素注射液对餐后高血糖的调节作用。Chakraborti[18]将吸入给药剂量降低至10-20u/人。7名NIDDM病人被分为两组，第一组5名病人早餐后4小时雾化吸入10u人胰岛素注射液(Actrapid)，15min后体内血糖开始下降，45min达最低。第二组2名病人则在午餐后2小时吸入10u人胰岛素注射液，30min内未见血糖下降，此时再吸入10u人胰岛素注射液后，病人血糖开始下降，情况与第一组5名病人相似。作者认为第一次给药则是阻止了餐后的高血糖形成。

Aradigm公司开发了具有精确控制及监测给药量等功能的雾化吸入装置AERxTM。他们在7例健康志愿者和20例IDDM病人的试验都肯定了与皮下相似的降血糖作用和较高的的可重复性。病人在使用时可通过装置上的液晶显示来调节正确的喷雾速率和呼吸深度。除了胰岛素以外，此装置还在吗啡和芬太尼等镇痛药的吸入给药上进行研究。

与Aradigm公司开发胰岛素雾化吸入装置的同时，Dura和Inhale公司开发了胰岛素粉末吸入制剂。该制剂在16例NIDDM病人上考察给药后餐后高血糖的抑制作用及在51例NIDDM病人3个月的长期给药观察，都获得满意的结果。迈阿密大学的Skyler博士等在70名IDDM病人身上比较Inhale公司的粉末吸入剂与皮下注射治疗效果。他们将病人分为2组，半数病人仍维持常规的胰岛素注射给药治疗，另外半数病人在每次餐前吸入1-2次胰岛素粉末，晚上睡前注射1次长效胰岛素注射剂。经2个月治疗后，两组病人的血糖水平几乎相同，粉末吸入组没有出现肺损害的情况。

胰岛素肺部给药制剂目前很引人注目，估计1-2年内有上市的可能，这对糖尿病人来说将是一个很大的福音。

3口腔给药

在SanFrancisco举行的2000年DrugDeliverySystem会议上，加拿大Generex公司报道的胰岛素口腔喷雾剂引起了广泛的关注。该制剂经口腔喷雾后，通过口腔颊侧的粘膜吸收，10min内胰岛素开始起效。目前该制剂正在美国和加拿大进行临床试验，下一步的临床试验拟于今年底在英国和意大利进行。该制剂虽尚未得到FDA的批准，但据称已经收到FDA较有利的答复。Generex公司申报的商品名在美国将为Oralgen，在加拿大则为Oralin。

4其它给药途径

胰岛素经鼻粘膜吸收被认为是效果确切的，其鼻腔给药制剂包括鼻用气雾剂，喷雾剂，滴鼻剂等均有报道。但由于鼻粘膜较为脆弱，长期给药后易引起局部刺激和充血损伤。Kupila等[19]认为制剂中的吸收促进剂会大大降低病人的依从性，而不加促进剂条件下则无降血糖效果，因而胰岛素经鼻吸收并不是最理想的途径。

除此这外，胰岛素的眼用制剂、栓剂以及透皮吸收贴剂等都在研究中，但研究较为局限，未能成为胰岛素非注射给药的热点。

最近在Science2000年二月份杂志上Rivera等[20]报道了一种新型基因技术，该技术先将病人免疫上一种无害病毒，该病毒可将胰岛素通过基因转染到细胞内，并在内质网中形成聚集体。另外再合成一种小分子药物，口服该药物在体内可引起细胞内胰岛素的解聚，从而出现胰岛素的快速脉冲释放。治疗时病人在餐前仅需口服一粒含有该小分子药物的药片，就可以引起体内胰岛素的脉冲释放，引起血糖下降。体内胰岛素释放量取决于口服小分子药物的剂量。这种基因治疗法在蛋白多肽给药中的新应用，目前已经在糖尿病小鼠身上得到非常满意的预期效果。

5结语

随着新技术新方法的不断发展，胰岛素给药系统将日臻完善，将来肯定会有最适于临床应用的非注射胰岛素给药系统上市，长期罹于注射痛苦的问题将得到最终解决。

参考文献

1RamdasM,DileepKJ,AnithaY,etal.Alginateencapsulatedbioadhesivechitosanmicrospheresforintestinaldrugdelivery.JBiomaterAppl,1999,13(4)：290~296

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9MuramatsuK,MaitaniY，NagaiT.Dipalmitoylphosphatidylcholineliposomeswithsoybean-derivedsterolsandcholesterolasacarrierfortheoraladministrationofinsulininrats.BiolPharmBull,1996,199(8)：1055~1058

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15LaubeBL,GeorgopoulosA,AdamsIIIGK.Preliminarystudyoftheefficacyofinsulinaerosoldeliveredbyoralinhalationindiabeticpatients.JAMA,1993,269(16)：2106~2109

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17LaubeBL,BenedictWG,DobsAS.Thelungasanalternativerouteofdeliveryforinsulinincontrollingpostprandialglucoselevelsinpatientswithdiabetes.Chest,1998,114：1734~1739

18ChakrabortiRN.Bronchopulmonaryabsorptionofaerosolisedinsulin.JIndianMedAssoc,1999,97(12)：493~495.

含氰基范文篇7

摘要：进入九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，胰岛素非注射给药系统的研究发展迅速，不少制剂现已进入了临床试验阶段，有希望在最近一两年内上市，从而将给长期蒙受注射痛苦的糖尿病人带来福音。本文重点综述了胰岛素口服、肺部和口腔等非注射给药系统的研究进展。

关键词：胰岛素；非注射给药途径；糖尿病治疗

糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。

胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的药物。目前市售胰岛素制剂多数为注射剂，长期的注射会给病人带来躯体痛苦和耐受性，这已经是临床上治疗糖尿病被长期困扰的问题。胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，不少胰岛素非注射给药制剂进入了临床试验阶段，从而使该类制剂的开发进入了一个崭新时期。

1口服给药

口服给药是所有给药途径中最为方便的一种，其病人依从性最好。但由于胰岛素作为一种蛋白质，在胃肠道内的吸收难以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺点，因而提高该药物的生物利用度是药剂学家多年来一直在研究克服的难题。目前胰岛素口服制剂的研究主要着重于如下几方面：

1.1微球及毫微球制剂

Ramdas等制备了含有海藻酸的壳聚糖微球[1]，包裹胰岛素进行肠道给药，利用海藻酸和壳聚糖的粘附能力增加药物在吸收部位的滞留时间。Nagareya等[2]利用w/o/w方法制备出50μm左右的羟丙基甲基纤维素-醋酸琥珀酸酯(AS-HG)微球，含4%月桂酸和9%胰岛素(包封率达90%)，胰岛素在pH1.2溶液中不释放，而在pH6.8溶液中快速释放。大鼠肠道给药50u/kg，0.5小时后即出现明显的降血糖作用。Purdue大学的Lowman等[3]将pH敏感性的聚甲基丙烯酸-g-乙二醇的亲水凝胶制成微球，内含胰岛素，在胃酸环境中凝胶并不膨胀，当到达中性或偏碱性环境的小肠后，凝胶微球开始膨胀，胰岛素被释放出来产生降血糖效果。在正常及糖尿病大鼠身上降血糖作用能持续8小时。

1997年Nature杂志发表了Mathlowitz等[4]制备的胰岛素生物溶蚀性毫微球，平均粒径96.7nm，载体材料为富马酸-乙交酯-丙交酯的共聚物。该毫微球在肠道中具有较强的粘附力，能进入小肠吸收细胞，同时也能被Peyer结摄取而进入淋巴循环。毫微球能保护胰岛素不受酶的降解，同时增加其在吸收部位的滞留时间。大鼠体内的口服糖耐量实验表明，该制剂(20u给药量)有效地抑制了口服高血糖的形成。

1988年法国学者Damge和Couvreur等人[5]首先将聚氰基丙烯酸烷基酯为材料制备胰岛素毫微囊并获得成功。给予大鼠口服12.5u/kg或50u/kg胰岛素毫微囊，可分别降低血糖水平至50-60%达6-20天，在健康及糖尿病狗身上药效上长达6-8天。关于该制剂长时间的药效作用机理，最近清华大学的郑昌学等[6]通过抗体捕捉实验，认为胰岛素是借助于共价键的作用被牢牢吸附于毫微囊表面，因而产生极慢的释放作用。但是后来Couveur等人[7]却认为在制备毫微囊的过程中，胰岛素其实并没有与氰基丙烯酸异丁酯产生相互作用，也没有被共价结合到毫微囊的表面，而是被包裹在内核的油相。张强等[8]改进了毫微囊的制备方法，通过乳液聚合法制备出胰岛素的氰基丙烯酸正丁基酯毫微球，药物包封率达到75%左右。该胰岛素毫微球降糖效果维持12小时，比毫微囊的作用要迅速得多，可见毫微囊和毫微球对胰岛素的释放控制有很大差异。

1.2胰岛素脂质体

通过改变脂质体的成份来提高胰岛素的生物利用度或作用时间是近年来的研究热点。Muramatsu等[9]将二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)和豆甾醇取代胆固醇制得脂质体，胰岛素的包封率最高达到33%。以80u/kg的剂量口服给予正常大鼠，结果报道给药21小时后以DPPC：豆甾醇(7：4)的组分制备的脂质体的降血糖作用最明显，生物利用度可高达31.6%。Iwanaga等[10]将脂质体表面包裹PEG-2000或粘液素(mucin)。与未经表面处理的脂质体相比，PEG-2000包裹的胰岛素脂质体在小肠内的驻留时间明显延长，而经粘液素处理的脂质体在胃内驻留时间延长，在肠道内驻留时间没有改变。

沈阳药科大学最近研制了胰岛素微粒剂。他们将胰岛素与明胶形成复合物后，通过高速匀浆分散法制备成脂质体，经过冷冻干燥和过筛等处理得到微粒剂。糖尿病小鼠，大鼠，高血糖家兔的降糖实验表明，小鼠灌胃8u/kg，降糖百分率为33%，4u/kg降糖百分率为21%；13u/kg的剂量使肾上腺素注射后家兔的一过性高血糖趋于正常水平。在正常狗身上，2.7u/kg的胰岛素微粒剂即引起明显的血糖下降(>20%)。此制剂不含蛋白酶抑制剂，辅料无毒，有较大的临床应用前景。

1.3胰岛素微乳及油制剂微乳作为口服胰岛素载体具有粒径细小和渗透能力强的特点，可保护胰岛素在胃肠道中不受酸和酶的破坏，同时可模拟食物中乳糜微粒的成分被吸收进入淋巴系统，最终进入血液循环。Cortecs公司开发的胰岛素微乳制剂在水相中含胰岛素和蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇、磷酯和游离脂肪酸。口服后药物可被上皮细胞吸收，按1u/kg剂量对3例IDDM病人给药，血糖均见明显下降。

1997年，Cortecs公司进一步开发了胰岛素的油制剂。该方法[11]通过一种特殊工技术即通过两亲性表面活性剂的作用将亲水性药物如胰岛素或降钙素等增溶到弱极性的油中而形成了澄清透明的溶液，称为MacrosolTM，胰岛素在此系统中具有很高的物理稳定性。6个健康志愿者在灌胃口服该制剂后体内的葡萄糖水平比空白降低34%，胰岛素水平升高31%，C-肽水平下降38%。大动物的降糖实验结果与人体实验相似。Cortecs公司在1997年宣布已经完成了该制剂的II期临床试验。

与Cortecs公司相似，国内也正在开发类似的胰岛素油制剂，在糖尿病小鼠和大鼠身上已经显示出稳定的降血糖效应，目前该项工作正在进一步研究中。

2肺部给药

相对于蛋白多肽药物的胃肠道吸收而言，肺部具有较多的优点，如巨大的肺泡表面积；极薄的肺泡细胞膜；丰富的毛细血管网；狭小的气血通路；低酶活性；肺深处较慢的清除速率等。这些良好的生理环境为蛋白多肽的吸收提供了有利条件。

胰岛素的毫微球及微球制剂的肺部给药最近已经有人开始进行研究。Kawashima等[12]制备出粒径约400nm的聚乳酸毫微球，药物的包封率约为47%，通过超声雾化器将此毫微球导入豚鼠气管内，3.9u/kg的胰岛素剂量下可使降血糖作用维持48小时。此外，沈赞聪等[13]制备并研究了胰岛素氰基丙烯酸正丁酯毫微球在大鼠体内的降血糖效应。胰岛素微球的研究很是瞩目，1997年底Edwards等[14]在Science上报道了胰岛素多孔微球的成功制备和长时间的降血糖作用。他们利用双乳化溶剂挥发法制备出密度仅为0.1g/cm3，粒度大于5μm的聚乳酸微球。这种微球具有疏松的孔状结构，质轻，很容易被吸入。实验表明该多孔微球的肺部可呼吸率为50%，而非多孔微球的可呼吸率不足21%。经正常大鼠肺部吸入后其体内的降血糖作用能持续达96小时。相对皮下注射途径，经吸入给药的胰岛素多孔微球的生物利用度达87.5%，而同样条件下的非多孔微球的生物利用度仅为12%。该制剂在25℃RH33%条件下3个月内很稳定。

早在1987年上就有对糖尿病患儿进行胰岛素吸入治疗的临床研究。1993年Laube等人[15]考察6例糖尿病人通过雾化吸入器吸入1u/kg的胰岛素注射液的降血糖情况。6个病人中，平均最低血糖下降值为55%，最低能下降71%，表现出显著的降血糖效果。1998年他们又在7名糖尿病患者[16]中考察了雾化吸入1u/kg的胰岛素注射液相对皮下注射0.1u/kg后的药物生物利用度，同时用同位素标记法求出胰岛素在肺内的沉积分数。实验表明胰岛素的生物利用度为14.7%，如果考虑胰岛素的沉积分数，生物利用度则为18.9%。同年他们又考察了7名糖尿病人[17]雾化吸入1.5u/kg胰岛素注射液对餐后高血糖的调节作用Chakraborti[18]将吸入给药剂量降低至10-20u/人。7名NIDDM病人被分为两组，第一组5名病人早餐后4小时雾化吸入10u人胰岛素注射液(Actrapid)，15min后体内血糖开始下降，45min达最低。第二组2名病人则在午餐后2小时吸入10u人胰岛素注射液，30min内未见血糖下降，此时再吸入10u人胰岛素注射液后，病人血糖开始下降，情况与第一组5名病人相似。作者认为第一次给药则是阻止了餐后的高血糖形成。

Aradigm公司开发了具有精确控制及监测给药量等功能的雾化吸入装置AERxTM。他们在7例健康志愿者和20例IDDM病人的试验都肯定了与皮下相似的降血糖作用和较高的的可重复性。病人在使用时可通过装置上的液晶显示来调节正确的喷雾速率和呼吸深度。除了胰岛素以外，此装置还在吗啡和芬太尼等镇痛药的吸入给药上进行研究。

与Aradigm公司开发胰岛素雾化吸入装置的同时，Dura和Inhale公司开发了胰岛素粉末吸入制剂。该制剂在16例NIDDM病人上考察给药后餐后高血糖的抑制作用及在51例NIDDM病人3个月的长期给药观察，都获得满意的结果。迈阿密大学的Skyler博士等在70名IDDM病人身上比较Inhale公司的粉末吸入剂与皮下注射治疗效果。他们将病人分为2组，半数病人仍维持常规的胰岛素注射给药治疗，另外半数病人在每次餐前吸入1-2次胰岛素粉末，晚上睡前注射1次长效胰岛素注射剂。经2个月治疗后，两组病人的血糖水平几乎相同，粉末吸入组没有出现肺损害的情况。

胰岛素肺部给药制剂目前很引人注目，估计1-2年内有上市的可能，这对糖尿病人来说将是一个很大的福音。

3口腔给药

在SanFrancisco举行的2000年DrugDeliverySystem会议上，加拿大Generex公司报道的胰岛素口腔喷雾剂引起了广泛的关注。该制剂经口腔喷雾后，通过口腔颊侧的粘膜吸收，10min内胰岛素开始起效。目前该制剂正在美国和加拿大进行临床试验，下一步的临床试验拟于今年底在英国和意大利进行。该制剂虽尚未得到FDA的批准，但据称已经收到FDA较有利的答复。Generex公司申报的商品名在美国将为Oralgen，在加拿大则为Oralin。

4其它给药途径

胰岛素经鼻粘膜吸收被认为是效果确切的，其鼻腔给药制剂包括鼻用气雾剂，喷雾剂，滴鼻剂等均有报道。但由于鼻粘膜较为脆弱，长期给药后易引起局部刺激和充血损伤。Kupila等[19]认为制剂中的吸收促进剂会大大降低病人的依从性，而不加促进剂条件下则无降血糖效果，因而胰岛素经鼻吸收并不是最理想的途径。

除此这外，胰岛素的眼用制剂、栓剂以及透皮吸收贴剂等都在研究中，但研究较为局限，未能成为胰岛素非注射给药的热点。

最近在Science2000年二月份杂志上Rivera等[20]报道了一种新型基因技术，该技术先将病人免疫上一种无害病毒，该病毒可将胰岛素通过基因转染到细胞内，并在内质网中形成聚集体。另外再合成一种小分子药物，口服该药物在体内可引起细胞内胰岛素的解聚，从而出现胰岛素的快速脉冲释放。治疗时病人在餐前仅需口服一粒含有该小分子药物的药片，就可以引起体内胰岛素的脉冲释放，引起血糖下降。体内胰岛素释放量取决于口服小分子药物的剂量。这种基因治疗法在蛋白多肽给药中的新应用，目前已经在糖尿病小鼠身上得到非常满意的预期效果。

含氰基范文篇8

0引言

常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用.因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeteddrugdeliverysystem,TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点［1］.TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统.靶向制剂具有疗效高、药物用量少.毒副作用小等优点.理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用.TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效.成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解.靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类.目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等.现就靶向给药方法研究进展作一介绍.

1载体介导的靶向给药

常用的靶向给药载体是各种微粒.微粒给药系统具有被动靶向的性能.有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布.微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等.微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.

肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因.将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性.米托蒽醌白蛋白微球（DHAQBSAMS）的体内分布研究发现，给药20min时，DHAQBSAMS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQBSAMS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中［2］.张莉等［3］考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间.纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂［4］.王剑红等［5］采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在5.1~25.0μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4倍.经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10h.在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性.Gulyaev等［6］以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍.一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果［7］.研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓.彭应旭等［8］制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24）nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75）nm的1.58倍.骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制.研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性.利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应.Gibaud等［9］以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.

基因治疗是一种专一性的靶向治疗.基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常.纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点.纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.

2受体介导的靶向给药

利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统.去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上.其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白.研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用.Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍.我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为4.66，比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍［10］.药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果.若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率.这一思路对蛋白类药物而言，较易实现.蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质.小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素.小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.

半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞.将含1mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体［11］.大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞.以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究［12］.

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等.针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等［13］成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.

3抗体介导的靶向给药

mAb是药物良好的靶向性载体，将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用.徐凤华等［14］利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物.偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.

用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAbhp67.6与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的［15］，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡［16］.EGFRmAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225,ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗［17］.IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率［18］.由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘［13lI］美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市.这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.

4制成前体药物

一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的.脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分.但由于血脑屏障（bloodbrainbarrier,BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB.含OH,NH2,COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物.张志荣等［19］合成了3′,5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.

结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放.如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α,β,γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料.常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物.柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成.口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应.5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物［20］.糖皮质激素共价连接于多糖［21］，环糊精［22］制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗.我们［23，24］合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价.结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用.也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统［25］.

5化学传递系统

化学传递系统（chemicaldeliverysystem,CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统.CDS通常是将含OH,NH2,COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统.Chen等［26］设计了TyrLys的脑靶向CDS，并评价它的药效.Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成TyrLysCDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内.通过小鼠甩尾间隔期实验证明，TyrLysCDS作用时间明显延长.Mahmoud等［27］将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.

靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战.提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点.随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决.靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.

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含氰基范文篇9

[论文摘要]食品与人类有着密切的联系，“民以食为天”说明食品对人类来说如同阳光雨露一样重要。本文着重介绍了食品科学的现状及未来食品的发展趋势。

食品科学有着悠久的历史、丰富的内涵，它深深植根于人们的日常饮食生活中。人类的生存离不开食品，它是人类与环境进行物质联系并赖以生存的基础，是人类维持生命活动的重要物质。

一、今天的食品

社会发展到今天，人类对食品有了更全面更深层的认识。人们开始从健康、卫生、营养、科学的角度注重饮食生活。因饮食不当等种种原因造成的心脏病、糖尿病等各种慢性疾病已逐渐减少。

1．发酵食品。是人类巧妙的利用有益微生物加工制造的一类食品，具有独特的风味，它丰富了我们的饮食生活。如酸奶、干酪、酒酿、泡菜、酱油、食醋、豆豉、腐乳、黄酒、啤酒、葡萄酒，甚至还包括臭豆腐，这些都是颇具魅力而长期为人们喜爱的食品。发酵食品经发酵后使一些不能被人体利用的物质（如乳糖、棉子糖等）转变成能被人体吸收利用的物质，并使一些食物中有害的氰基化合物经发酵转变成安全无毒的物质，改善了风味和结构；对于酸奶发酵生成乙醛、双乙酰、3-羟基丁酮等，使其产生愉快的口感，具有柔软结构，而且发酵食品有一个最大的优点，就是抑制微生物的生长，增加保质期。发酵能提供种类繁多的组分、风味和结构的食品。

2．方便食品。多指工业化大规模加工制成的，可直接食用或稍加烹调即可食用的食品。随着人们生活节奏的加快和旅游业的兴起，省时省力的方便食品已是食品市场的“宠儿”，并逐渐成为市民们生活中不可缺少的一部分。像现在最普遍最常见的方便面、各种饮料、以及方便米粉、芝麻粥、果蔬罐头、肉类罐头、速冻水饺、速冻面条等，种类繁多、风味各异，趋于大众化，是利于人们生活性很强的食品，它将成为食品中消费量最多的食品。

3．冷藏食品。是抑制化学反应和酶反应，阻止微生物生长的手段，使其保持原有的色、香、味。冷藏食品是消费者喜欢并青睐的食品。人们把新买来的食品放入冰柜中冷藏，几天后还可以保持其新鲜度。在一些超市可以看到有些食品通过包装改变气体并与低温相结合，使食品有更好的保藏效果。食品的冷藏技术在我国已得到了高效快速的发展。

4．水产食品。现在食品开发方向已由陆地发展到海洋、江河中。海洋中蕴藏着大量的鱼类、海带、浮游生物、海藻等海生动、植物，是取之不尽用之不竭的天然宝库，这些食品资源将被大量利用，为人类生存和生活服务。

5．辐照食品。是利用电离辐射（主要指60lor射线加速器产生的电子束或X射线）与物质的相互作用所产生的物理、化学和生物效应，对物质或食品进行加工处理的新型保藏技术。食品辐照是经过几十年的研究已被证明是一种有效提高食品安全性和延长食品货架期的食品加工方法，和其它食品加工方法相比，辐照处理具有操作方便、无二次污染、安全可靠以及经济适用等优点。该食品主要应用领域是香辛料和脱水蔬菜辐照杀菌，谷物豆类辐照杀虫，作为一种处理方法，有着很好的应用前景。

6．低热卡值食品。主要是由高甜度甜味剂、低热脂等代替原来食品中所用的糖、油脂所生产的食品，这类食品热含量少，pH稳定，从而抑制了肥胖症、糖尿病、高血脂症等一些疾病的产生。

7．热处理食品。进入新世纪，远红外、微波热处理的开发被广泛用于食品的调和、融冻、干燥、加热、焙烤、杀菌等方面，表现出了良好的效果。

8．人造食品。通过非农业途径生产的单细胞蛋白质，，俗称“人造肉”，是一种微生物食品。目前美国生产的人造鸡蛋、人造鱼子、人造火腿、人造虾已畅销美国各个地方成为家常菜肴。日本生产的“人造海蛰皮”香脆可口，已畅销国内外。人造食品的前景广阔它将在社会经济发展中发挥重要作用。

9．绿色食品。是全球人类呼吁并重视的食品。指经专门机构认定，许可使用绿色食品标志的无污染的安全优质、营养食品。它将是人类食品中最重要的食品。

10．生态食品。指在没有污染的自然生态条件下生产的原料加工成的食品。如野蘑菇、野木耳、野山参、野水果、山野菜等，它们只依靠大自然所给予的条件生长起来。

11．有机食品。指由不使用化肥和农药或少量施用化肥和农药生产的原料加工的食品。这类食品是人类注重生态环境的产物，其价格比一般食品高50%-200%，其中水果和蔬菜类有机食品占有机食品市场的62%。

二、未来的食品

随着人类科学技术的发展和生活水平的提高，未来的食品将会发生一系列意想不到的变化。并且还会有许多食品不断的走上人们的餐桌。

1．昆虫食品。现代药理研究证明，昆虫具有抗凝血，溶解血栓，增加血流量，改善微循环等作用。同时科学家已证明2000多种昆虫含蛋白质高达60%，并含有人体所需的多种微量元素且纤维少易为人体所吸收，昆虫食品将是人类重要的蛋白质来源。从现在的蚂蚁食品、蚕蛹食品、蚯蚓食品、蜜蜂食品、天蛾食品等功能来看，它已成为一座微型的营养宝库，具有抗风湿、抗癌、护肝、平喘、解痉、补肾、健脾、活血化瘀、祛风散寒等多种药理功效，在西方国家昆虫食品已成为贵宾席上的美味佳肴，中国在不久的将来也将会涌现出一些品种各异的昆虫食品。

2．变态食品。是指在形态上与常用食物发生了很大变化的食品。如由原来的固态食品，现在加工成液态食品，或者把食品制成日常用品等模样的形式。日本生产的粉沫酒，加入适量水即可饮用。其色泽、风味与液态酒一样。美国最新研制的一种“空气食品”它是含有人体必需营养的一种悬浮颗粒。将其按一定比例调配好，装入一种特制的容器中，食用时将嘴对准容器的喷口，用手轻轻一按开关，马上就会有一股“风”喷入人的口中，人吸食后饥饿感立即消失，同时产生一种进食美味佳肴的愉悦感受。目前，我国这种食品还很少，但变态食品必将是我国未来食品的一种更有创意、更新型的一种食品。

含氰基范文篇10

关键词：自修复混凝土

1自修复混凝土的基本特征

自修复是生物的重要特征之一[4]。自修复的核心是物质补给和能量补给，其过程由生长活性因子来完成[5]。自修复混凝土是模仿动物的骨组织结构受创伤后的再生，恢复机理，采用修复胶粘剂和混凝土材料相复合的方法，对材料损伤破坏具有自修复和再生的功能，恢复甚至提高材料性能的一种新型复合材料。

据此，学者们设想具有自修复行为的智能材料模型为，在材料的基体中布有许多细小纤维的管道。管中装有可流动的物质——修复剂。在外界环境作用下，一旦材料基体开裂，则纤维随即裂开，其内装的修复剂流淌到开裂处，由化学作用自动实现粘合，从而抑制开裂修复材料。这可以提高开裂部分的强度，增强延性弯曲的能力，从而提高整个结构的性能[6]。若采用低模量的胶粘剂修复混凝土，则可以改善建筑结构的阻尼特性，以减轻地震的大风对建筑物的破坏；如果胶粘剂弹性模量较大，则可以恢复结构的刚度和强度；不同凝固时间的胶粘剂可以用于对结构的弯曲进行控制。

自修复混凝土，从严格意义上来说，应该是一种机敏混凝土。机敏混凝土是一种具有感知和修复性能的混凝土,是智能混凝土的初级阶段,是混凝土材料发展的高级阶段[7]。由这种材料构建的混凝上结构出现裂纹和损伤后，如何利用自身的材料特性达到自修复、自钝化，对混凝土结构起到自防护的作用，是我们关注的主要问题。近年来,损伤自诊断混凝土、温度自调节混凝土、仿生自愈合混凝土等一系列机敏混凝土的相继出现为智能混凝土的研究和发展打下了坚实的基础。未来，可在自修复混凝土的基础上，进一步融入信息科学的内容，如感知、识别和驱动控制等。从而达到适应环境、调节环境、材料结构和健康状况的自诊断和自修复等目的。使其具有多种完善的仿生功能，包括骨骼系统（基材）提供的承载能力，神经系统（传感网络）提供的检测和感知能力，肌肉系统（驱动元件）提供的康复能力，真正达到混凝土材料的结构——智能一体化的境界[8]

2国内外的研究状况与存在的问题

智能混凝土是材料学的一个研究分支，其起源可追溯到上世纪六十年代，当时的苏联科学家采用碳墨为导电组分制备了水泥基导电复合材料。八十年代末期，日本土木工程界的研究人员设想并着手开发构筑高智能结构的所谓“对混进变化具有感知和控制功能”的智能建筑材料。美国在1993年，由于有国家科学基金的资助，开办了与土木建筑有关的智能材料与智能结构的工厂。然而，正如前面所说，智能混凝土材料是具有若干个S行为的材料[9],即具有自我诊断功能(self-diagnosis)、自我调节功能(self-tuning)、自我恢复功能(self-recovery)、自我修复功能(self-repair)等多种功能的综合,缺一不可，以目前的科技水平，制备完善的智能混凝土材料是相当困难的，也是不现实的。

2.1国外的研究现状

近年来，国内外虽然先后开展了智能仿生混凝土的研究，并取得了一些有价值的成果。如相继出现的水泥基导电复合材料、水泥基磁性复合材料、具有屏蔽磁场和电磁波的水泥基复合材料、损伤自诊断水泥基复合材料、自动调节环境温度、湿度的水泥基复合材料等。但是如何对混凝土结构的裂纹和损伤进行及时、有效、快速的修复和愈合，还未形成比较完善的理论和成熟的工艺技术，目前只有美国、日本等少数国家处于实验室探索阶段，尚未取得实质性的进展。

研究混凝土裂纹的自防护最早可以追溯到1925年[10]，Abram发现混凝上试件在抗拉强度测试开裂后，将其放在户外8年，裂纹竟然愈合了，而且强度比先前提高了两倍。后来挪威学者StefanJacobsen的研究也表明，混凝土在冻融循环损伤后，将其放置在水中2～3个月，混凝土的抗压强度有了4～5％的恢复。在混凝土裂纹自防护问题上，国内外的研究者提出了各种方法。研究者受生物界的启示，模仿动物的骨组织结构和受创伤后的再生、恢复机理，采用粘接材料和基材相复合的方法，使材料损伤破坏后具有自行修复和再生功能。在混凝土传统组分中复合特殊组分或者在混凝土内部形成智能型仿生自愈合网络系统，当混凝土材料出现裂纹时，部分胶粘剂流出并深入裂缝，使混凝土裂缝重新愈合。

美国加州大学伯克利分校的日本学者J.-S.Ryu和东京理工大学的NobuakiOtsuki教授应用电化学技术对钢筋混凝土裂缝实施愈合作了一些研究[11]，并取得了一定实验性成果。首先，他们在100×100×200mm混凝土试件上预制裂纹，可以是表面裂纹也可以是穿透裂纹，然后将带有预制裂纹的试件浸泡在0.1mol/L的MgC12或Mg(NO3)2溶液中，施加电流密度为0.5～1.0A/m2的直流电源。由于裂纹尖端附近存在更高的电流密度，电沉积先在裂纹尖端形成，裂纹尖端的曲率半径逐渐增大，最后可以达到完全钝化；然后，在混凝土表面覆盖约0.5~2mm的电沉积物。在通电的前两个星期内，裂纹闭合速度最快，4～8个星期后，裂缝几乎完全闭合，而且渗透率降低了。还有学者在混凝土中掺入特殊的活性无机料和有机化合物，依靠自身的进一步水化反应和有机物在碱性条件下缓慢硬化的特性，使混凝土裂纹达到自修复、自钝化的目的。

九十年代初期，日本东北大学学者三桥博三[12]教授将内含胶粘剂的空心胶囊或玻璃纤维掺入混凝土材料中，分别用水玻璃、稀释水玻璃和环氧树脂作为修复剂，将其注入空心胶囊或空心玻璃纤维中，一旦混凝土在外力作用下发生开裂，部分胶囊或空心纤维破裂，胶粘剂流出深入裂缝，胶粘剂可使混凝土裂缝重新愈合。他们的试验方法是：通过制作龄期为7天和28天的混凝土试件，来测试经不同修复剂修复开裂后，混凝土试件的强度恢复率。

日本学者沼尾达弥[13]还研究了自修复混凝土中的不同的纤维掺量、尺寸和不同的水灰比等因素对混凝土自修复产生的影响，直径为3mm～5mm，掺量3％～5％的玻璃纤维对混凝土抗压强度的影响差别不大。但是过多的掺入玻璃纤维，将会导致混凝土强度的下降。不同水灰比对修复混凝土抗压强度也有较大的影响，水灰比越大，混凝土的抗压强度越低。

1994年，美国Illinois大学的CarolynDry教授将缩醛高分子溶液作为胶粘剂注入到玻璃空心纤维或者空心玻璃短管中并埋入到混凝土中，从而形成了智能型仿生自愈合神经网络系统。当混凝土结构在使用过程中出现损伤和裂纹时，管内或短管内装的修复剂流出渗入裂缝，由于化学作用使修复胶粘剂固结，从而抑制开裂，修复裂缝。修复后的混凝土试件经过三点弯曲实验发现，其强度比先前还有了较大提高，并且材料的延性也得到了较大的改善[3,6]。

1995年，美国国家科学基金会和Illinois大学合作，提出了用充满修复胶粘剂的具有传感功能的装置来感知混凝土构件的开裂，并使其愈合的可能性，实现混凝土的自诊断、自修复[14]。

1996年，美国Illinois大学的ATRE实验室在混凝土桥面内预装有低模量的内含修复胶粘剂的修复管，混凝土产生横向收缩时，横向收缩应变使管破裂，修复胶粘剂从管中留出，填充愈合桥面的裂缝[15]。实验证明，这种方法用来修复桥面横向收缩引起的裂缝是可行的。由于修复胶粘剂弹性模量低，裂缝愈合区比未开裂前有更大的承受变形的能力。

在此基础上,CarolynDry教授还根据动物骨骼的结构和形成机理，尝试制备仿生混凝土材料[16]。其基本原理是采用磷酸钙水泥（含有单聚物）为基体材料并在其中加入多孔的编织纤维网，在水泥水化和硬化过程中，多孔纤维释放出聚合反应引发剂，与单聚物聚合成高聚物，聚合反应留下的水分参与水泥水化。由此，在纤维网的表面形成大量有机及无机物质，它们互相穿插粘接，最终形成的复合材料是与动物骨骼结构相似的无机有机相结合的复合材料，其性能具有优异的强度及延性。而且，在材料使用过程中，如果发生裂纹或损伤，多孔有机纤维会释放高聚物，愈合裂纹或损伤。日本学者H．Hilalshi[17]和英国学者S．M．Bleay[18]分别在1998、2001年采用类似的方法研究了混凝上裂纹的自防护问题。

2.2国内的研究现状

目前，国内对智能材料结构的研究一般都集中在对它的自诊断、自适应功能的研究上，对于自修复的研究尚处于起步阶段。

南京航空航天大学的智能材料与结构航空科技重点实验室，在我国的智能复合材料研究领域处于领先地位。在1997年，他们研究了利用形状记忆合金（SMA丝）和液芯光纤对复合材料结构中的损伤进行自诊断、自修复的方法。对总体方案进行了分析,采用E44和E51的环氧树脂，做了初步的试验：在混凝土中埋入形状记忆合金和液芯光纤，光纤的出射光由光敏管接受，当损伤发生时,由液芯光纤组成的自诊断、自修复网络使胶液流入损伤处，同时局部激励损伤处的SMA短纤维,产生局部压应力,使损伤处的液芯光纤断裂，胶液流出,对损伤处进行自修复[19],而且当液芯光纤内所含的胶粘剂流到损伤处后，SMA激励时所产生得热量，将大大提高固化的质量，使得自修复完成得更好。

2001年，南京航空航天大学的杨红[20]提出了利用空心光纤来实现智能结构的自诊断、自修复。该文首创了用于智能结构的空心光纤研究方法，并对其进行了应用基础研究。此外，还设计了埋入空心光纤的复合材料诊断与修复系统用于检测复合材料损伤程度与位置以及对损伤处进行自修复等。在复合材料中，还埋入了形状记忆合金(SMA)丝以提高复合材料的强度、安全和可靠性。研究的对象是纸蜂窝和树脂基两种复合材料，利用空心光纤注胶的方法进行了复合材料自修复的研究。实验表明，修复后的纸蜂窝复合材料完全达到正常材料的使用性能，树脂基复合材料在完全破坏的情况下，经修复后，材料的拉伸和压缩性能得到很大的恢复。

同济大学混凝土材料研究国家重点实验室等研究的仿生自诊断和自修复智能混凝土是模仿生物对创伤的感知和生物组织对创伤部位愈合的机能，在混凝土传统组分中复合特殊组分即所谓的第六组分，如仿生传感器、含胶粘剂的液芯纤维等，使混凝土内部形成智能型仿生自诊断、自愈合网络系统。当混凝土材料内部出现损伤时，仿生传感器可以及时诊断预警，当内部出现微裂纹时，部分液芯纤维破裂，胶粘剂流出深入裂缝，使混凝土裂缝重新愈合，恢复并提高混凝土材料的性能。该智能复合材料的研究可实现对混凝土材料的能动诊断、实时监测和及时修复，以超前意识确保混凝土结构的安全性，延长混凝土构筑物的使用寿命[8]。

2.3存在的问题

从上述研究的内容来看，目前大部分研究集中在空心修复纤维如何在基体中的分布和随后的化学制品的释放，通过这些化学制品密封基体的微裂缝以及使损伤界面重新愈合，达到控制开裂的目的。

虽然国外一些专家对自修复混凝上作了一些工作，但是从自修复混凝上的发展来看，目前尚有许多问题需要解决。例如，结构耐久性、短管及短管空穴对强度的影响、多次可愈合性、胶液的时效、以及愈合的可靠性和可行性等一系列问题，另外有关修复胶粘剂的选择、封入的方法、流出量的调整、释放机理的研究、纤维或短管的选择、分布特性、其与混凝土的断裂匹配的相容性、愈合后混凝土耐久性能的改善等问题，研究尚不完全，还有大量的工作需要做。特别是对自修复混凝土在实际生产中的制备和应用上所存在的问题，解决好这些问题无疑将对自修复混凝土今后的发展产生深远的影响。

在修复过程中，以下因素对混凝土材料的修复过程及效果非常重要[20]：

(1)纤维管与基体材料的性能匹配是很重要的，如采用塑料纤维管装入修复剂嵌入，可发现基体完全裂开而纤维管并未破损的现象，无法实现自修复功能。

(2)纤维管的数量也影响材料的修复，太少不能形成完全修复，多了又可能对材料的宏观性能有影响。

(3)修复后的强度与原始强度的比值是评价修复的重要依据，它与修复剂的粘接强度有很大关系。

(4)混凝土的裂缝开裂机制。

(5)粘接质量、胶粘剂的渗透效果、管内压力也对自钝化作用产生很大的影响。

(6)胶粘剂是有机材料，耐久性能很难保证。

受这些因素的影响，目前研究的很多方法还只是一种设想，从实验室中已经展开的研究方法来看，其效果也并不理想。

3本文的研究内容和意义

3.1本文的研究内容

本文针对自修复混凝土材料主要进行了下述几个方面的工作：

1.根据自修复混凝土的工作原理，确定选取具有单组分特质的氯丁橡胶胶粘剂、聚氨酯胶粘剂以及-氰基丙烯酸脂胶粘剂作为修复胶粘剂。

2.分析了修复胶囊和修复纤维对混凝土自修复的影响因素。由于玻璃管与混凝土之间有良好的协调工作性，化学性质稳定，选择玻璃短管作为内置空心胶囊自修复混凝土的修复胶囊，长空心玻璃管作为内置纤维胶液管裂缝自修复混凝土的修复纤维。

3.用复合材料力学的理论和纤维间距理论建立了描述玻璃修复短管在混凝土中的分布和取向的函数，用以统计各个方向的修复短管数量。并根据修复空心玻璃长管微分单元的平衡状态，从钢筋混凝土裂缝计算的原理出发，研究了修复玻璃管在混凝土中的工作原理，推导出了混凝土一旦开裂，修复空心玻璃长管及时发挥作用的合理尺寸。

4.修复短管的长度、管径和掺量对混凝土的力学性能和修复效果有重要的影响，通过对掺入不同长度，不同管径，不同掺量玻璃短管的自密实混凝土标准试块进行力学性能测试，来对比不掺玻璃短管试块的力学性能，从中对其进行了详细的分析和研究，得出合宜的玻璃短管几何参数和合理的短管掺量。

5.用大型有限元软件ABAQUS建立模型，对内置于混凝土中的修复玻璃短管进行了有限元数值分析，以确定其合理壁厚。

6.分别采用了氯丁橡胶胶粘剂、聚氨酯胶粘剂以及-氰基丙烯酸脂胶粘剂作为修复胶粘剂进行了自密实混凝土简支梁三分点纯弯试验，验证了这三种胶粘剂的修复效能。

3.2本文研究的意义

自修复混凝土可以解决用传统方法难以解决和不能解决的技术关键，在重大土木基础设施的及时修复以及减轻台风、地震的冲击等诸多方面有很大的潜力，对确保建筑物的安全和耐久性都极具重要性，也对传统的建筑材料研究、制造、缺陷预防和修复等都提出了强烈的挑战。