表观遗传学研究内容范文

导语：如何才能写好一篇表观遗传学研究内容，这就需要搜集整理更多的资料和文献，欢迎阅读由公文云整理的十篇范文，供你借鉴。

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关键词：表观遗传学 教学 研究生

中图分类号研究生教育是高等教育的重要组成部分，是培养高素质、高层次人才的重要手段。今天的社会对研究生的全面素质和创新能力提出更高的要求，而专业课教学是研究生教育的最基本部分，是提高研究生专业素质和创新能力的直接途径，因此，提高专业课教学水平对研究生的培养具有十分重要的意义[1]。随着生物技术和医学科学技术的迅速发展，知识更新速度加快，学科之间相互交叉、相互渗透，边缘学科和新兴学科不断涌现。表观遗传学是近几年来生命科学迅速发展的前沿学科之一，其理论与技术已经广泛渗透至生物学、基础医学、临床医学及预防医学的各个学科。表观遗传学是我们学院学术型硕士研究生专业课程和专业学位硕士研究生专业知识模块的主干课程。如何适应新形势下研究生培养的需要，笔者主要针对研究生表观遗传学教学谈一些自己的看法及建议。

1 教师业务素质的提高

生物医学模式的转变对教师的业务素质和能力提出了相应的更高要求。不仅要求教师有生命科学、基础医学和临床医学的专业知识，而且还要有生物医学理论方面的知识，同时要求教师的技术知识层次能跟上生物医学实验技术推广周期不断缩短的趋势。我们在研究生的表观遗传学教学中，随时进行文献调研，密切关注最新高水平期刊和学术会议的相关信息，不断补充传达的最新知识。引导学生关注当前研究活跃的肿瘤、衰老、心血管疾病、感染性疾病与表观遗传学的最新研究进展情况，着重介绍营养、环境、应激、细胞代谢在表观遗传变化中的重要作用机制。这些新知识非常受研究生的欢迎，引起他们浓厚的兴趣。通过这些新知识的学习，不仅开阔了研究生的学习视野，启发了他们的创新思维，同时使他们形成良好的文献调研和学术研讨的习惯，逐步形成和掌握正确的科研方法，为即将开展的课题研究工作奠定了坚实的基础。在教学过程中反过来能进一步促进教师知识结构的不断更新，达到教学相长的目的。

2 改革教学内容，形成完整的表观遗传学知识结构体系

与经典遗传学以研究基因序列决定生物学功能为核心相比，表观遗传学主要研究基于染色质事件对于这些“表观遗传密码”的建立和维持的机制，及其如何决定细胞的表型和个体的发育。在表观遗传学研究生课堂教学过程中必须具有一定的前瞻性，引导研究生关注表观遗传学学科的发展动态，密切注意学科的交叉和延伸，紧跟表观遗传学的发展方向和学科发展的突破点。课堂教学过程中把最主要的精力放在表观遗传学学科领域发展最活跃最富潜力的研究方向上，例如表观遗传机制在癌症等疾病中的作用机制，细胞代谢与表观遗传变化的关系等。表观遗传学是生命科学中一个普遍而又十分重要的新研究领域。它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿瘤、免疫、病毒感染复制等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。在教学过程中主要内容包括：表观遗传学概论，DNA甲基化，组蛋白修饰，染色质重塑，基因组印记，X染色体失活，siRNA与miRNA介导的调控，表观遗传学与疾病，表观遗传学与癌症，天然产物及中草药的发展对表观遗传学的展望，表观遗传学的治疗进展。上述内容形成完整的表观遗传学知识结构体系。在教学过程中，通过有选择地插入一些小型专题讲座及相关的研究历史背景资料的方式，介绍和强调学习和掌握表观遗传学的重要性，既活跃了课堂，又把课程从枯燥的理论讲解中解放出来，同时激发了研究生的学习积极性，拓宽相关的知识面[2]。同时在教学过程中注重前沿进展内容的加入，如代谢、营养、环境等影响因素与表观遗传学的相关进展。

3 改革教学方法，培养研究生的创新能力

本课程所授课的对象是已具备一定自学能力和学习主动性的研究生，最重要的是培养他们科学地发现并解决问题的能力、准确表达个人思想见解的能力以及科研创新能力。本课堂选课人数一般在十人左右，因此课堂教学的特点在于小班授课。由于是小班教学，增加了教学的灵活性和增强了师生之间互动的可能性，师生之间的交流与沟通增多。因此在教学过程中采用教师课堂授课、学生参与研讨、学生讲授等多种教学方式，强调讲授、研论、文献调研、学术讲座、论文报告、文献综述等多种方式并重的原则。在教学过程中，合理安排时间，让研究生充分参与到教学的研讨，结合自己的研究方向发表自己独特的见解，阐述自己的学术观点，这种教学方式为研究生迅速进入科研工作的角色奠定了坚实的基础，增强了研究生创新能力的培养。发挥现代多媒体技术在教学中的重要作用，电子课件与板书相结合，同时采用图片、视频播放、动画等多种方式的应用。倡导启发式教育，摒弃灌输式教学方法，讲授基本理论知识的同时注意结合科研最新进展情况拓宽学生知识面，加强学生创新能力的培养，使学生的理论基础和实践应用能力同步得到提高，取得了较好的教学效果。对由于受学时限制而不能在课堂上详细介绍的前沿内容可使用讨论法，安排学生课后自学，启发学生提出问题，通过课堂讨论得到解决。还可以在部分单元结束后，要求研究生根据自己的专业方向，结合查阅最新的文献资料，撰写小专题报告，组织交流讨论，以便巩固学生所学知识，并进一步拓宽知识面。研究生不同于本科生，他们有强烈的求知欲孥，有较高的学习热情，有较强的自学能力，所以在教学中倡导自学，组织讨论，是因材施教、培养研究生创新能力的好方法。

4 多种考核方式结合，检验教学效果。

在研究生的考核方面，不仅仅局限于对课内授课内容的掌握程度，还可以采用综述、专题小报告、PPT汇报、模拟课题设计等综合考核方式，注重知识的活学活用和创新意识的培养，这样才有利于研究生即打好广博、坚实的理论基础，又能其重组知识框架，只有这样，研究生的创新意识才能够得到增强。

研究生创新能力培养是受多因素复杂交错影响的，要提升研究生的创新能力，既要保证培养研究生的客观条件充足，又要发挥研究生的主观能动性。研究生教育只有适应知识经济时代的要求，才能不断培养出符合社会需要的高层次创新型人才。表观遗传学既是目前迅速发展的学科和热点领域，在生物医学各种学科存在着千丝万缕的联系。它也是我们学院研究生重要的专业基础课，对于培养研究生的创新意识，培养研究生发现问题、解决问题的能力具有重要的作用。只有在教学实践中不断地提高教师自身素质，调整教学内容，改进教学方法，才能达到预期目的。

参考文献

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【关键词】 急性髓细胞白血病； 表观遗传学； 靶向治疗

急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一组异质性疾病，以造血干细胞克隆紊乱为特征，是成年人急性白血病中最常见的类型。近20年来，人们对AML的发病机制和预后的研究有了长足的进展，患者的完全缓解率也有了明显的提高，但仍有2/3成年AML患者未能达到治愈，复发、难治及老年AML仍是目前临床治疗的难题。为此，临床工作者和科研人员不断探索新途径，积极寻求AML治疗新方法。

近年来，表观遗传学的研究逐渐成为人们关注的热点。随着研究的深入，人们对AML的发病机制有了新的认识，随之而来的靶向治疗也给患者重新带来希望。该研究主要包括三个方面的内容：DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码microRNA。研究表明，表观遗传学的调控机制参与调节许多重要的生理过程。在血液肿瘤的发生和转化中，表观遗传学异常与遗传学异常具有同样重要的作用。表观遗传基因的修饰对于基因的差e表达有着至关重要的作用，它决定着细胞的类型及细胞从良性到恶性的转变。尤为重要的一点，这种修饰是可遗传的、动态的、可逆的，并且不影响下游的DNA序列。表观遗传的修饰基因，如DNMT3A，TET2，IDH1和IDH2，ASXL1和MLL1上的频发突变，影响了造血细胞的自我更新和/或分化能力，促进髓系细胞的转化，促进白血病的形成[1]。表观基因组在AML的发生中有重要的靶标性作用，它具有内在可塑性，通过特异性的酶、转录因子、与表观遗传机制相关的其他蛋白重新编码对表观遗传基因的修饰，为治疗提供了新的可能。

本文将描述表观遗传基因的失调是如何在AML中发挥作用的，同时强调目前和未来的治疗手段在发现新靶标上的多种尝试。此外，还将涉及AML中个体化的靶向治疗，包括术语的定义，适应证的相关描述以及临床实施的具体措施。

1 表观遗传学的针对性治疗

1.1 DNMT3A突变及DNMT抑制剂 DNA甲基化是表观遗传调控的重要组成部分，通常与转录沉默有关。在急性白血病中，已被确定多种肿瘤抑制基因的过甲基化与转录抑制通过增殖、分化和生存过程的失调导致白血病的发生[2]。来自MDS的DNA甲基化谱研究数据显示，抑癌基因的异常甲基化可能是驱动MDS进展为AML的主要机制[3]。胞嘧啶甲基化是指C5位的胞嘧啶残基被DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，并生成C5甲基胞嘧啶（5-MC）的过程。基因组DNA甲基化是由DNMT3通过半甲基化的模板（从头甲基化）建立的，并由DNMT1全甲基化模式（维持甲基化）予以保持。这些过程使得不同的可遗传的DNA甲基化模式可以用来区分AML亚型、预测预后，并有潜力作为生物标志物来预测患者对治疗的反应[4]。AML要么普遍低甲基化，要么过甲基化，这提示表观遗传途径的过度和不足可能对白血病的发生都很重要[5]。数据表明，在白血病干细胞中，DNMT1可维持其DNA甲基化模式，并参与其自我更新的过程[6]。研究表明，DNMT3A在造血干细胞自我更新和分化过程中起着关键的作用。重要的是，DNMT3A的功能缺失性突变发生在30%的细胞遗传学正常的AML中，可能与临床预后较差有关，但AML的这些突变对于DNA胞嘧啶甲基化和转录的影响尚不清楚，且DNMT3A的单独缺失并不足以导致白血病形成[7]。大多数的突变涉及882位的精氨酸，在体外导致甲基转移酶活性的降低[8]。到目前为止，尚无特异性针对DNMT3A的靶向治疗。本节讨论的“表观遗传修饰的靶向治疗”指的是针对DNMT抑制剂的去甲基化治疗。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准的2种DNMT抑制剂为：阿扎胞苷及其脱氧衍生物地西他滨。这两种药物均用于MDS的治疗，现在依据一些临床试验的结果，也普遍应用于AML的治疗。

在一项多中心Ⅱ期研究中，有227位初治AML患者接受了地西他滨治疗。每个疗程中静脉滴注地西他滨持续72 h，用量为135 mg/m2，间隔6周重复用药，共4个疗程[9]。该研究表明，总体有效率为26%，中位生存期为5.5个月，1年存活率为28%。在另一项多中心Ⅱ期临床试验中，给予55位60岁以上的AML患者静滴地西他滨治疗，每日用量为20 mg/m2，连续5 d给药，每4周为一疗程。结果，该试验中AML的完全缓解率为24%，中位生存时期为7.7个月。

在一项针对高危MDS（包括骨髓中原始细胞比例为20%～30%、根据WHO标准应列为AML）的临床试验中，给予患者阿扎胞苷治疗：每日用量为75 mg/m2，连续7 d皮下注射用药，28 d为一个疗程。与对照组（接受传统治疗方案）相比，阿扎胞苷组有明显的生存获益。而对于一些次要的评价指标而言，比如输血需求、静脉抗生素的使用和住院天数等，阿扎胞苷组有明显优势。与之类似的是，在法国的一项临床研究中，149名初治老年AML患者接受了相同剂量和疗程的氮杂胞苷治疗，总体有效率为33%，完全缓解率为23%，总体生存期为9.4个月[10]。对于接受了大剂量诱导化疗和异基因造血干细胞移植的AML患者，使用阿扎胞苷维持治疗可能会减少或延迟白血病的复发。

1.2 IDH1/2突变及IDH1/2抑制剂 DNA甲基化与同型二聚体酶IDH1/2催化的柠檬酸代谢有关，二聚体酶可催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸（α-KG）。研究发现，有10%～30%正常核型的AML患者发生了IDH1/2功能突变，引起酶功能异常，导致2-羟基戊二酸（2-HG）的产生和积累。由于TET2和包含jumonji-c结构域家族的组蛋白赖氨酸去甲基化酶均依赖于α-KG，当机体发生IDH1/2突变，并积累2-HG，可导致DNA和组蛋白甲基化的增加[11]。IDH1/2突变对预后的影响研究得到了自相矛盾的结果，可能是因为突变位置的差异和（或）伴随其他基因的突变。例如，一项关于AML的随机临床试验表明，IDH2的第140位的精氨酸残基发生突变与良好的预后相关。不但如此，同时伴有NPM1和IDH1或IDH2突变的细胞遗传学正常的AML患者也有良好的受益，3年总生存率（OS）可高达89%。然而，IDH1/2和TET2突变是相互排斥的，但具有这两种不同的突变的AML患者具有相似的甲基化过程。

目前，一项早期临床试验正在进行，旨在研究IDH1/2抑制剂对发生了IDH1/2突变的AML患者的影响。这是一种针对IDH1/2突变酶的小分子靶向抑制剂，可减少2-HG的生成，诱导H3K9me3的脱甲基作用，并能增强相关分化基因的表达[12]。

1.3 MLL基因突变及DOT1L蛋白甲基转移酶抑制剂 MLL基因位于染色体11q23，编码H3K4甲基转移酶（HMT），该酶参与组蛋白的重构，影响HOX基因和Wnt信号通路[13]。有5%～7%的初发AML病例发生MLL重排，与不良预后相关[14]。MLL区域是染色体易位和重排的高发区，能产生多种融合蛋白，其中一些有致癌性。研究显示，MLL融合蛋白和DOT1L之g的作用导致了白血病的发生[15]。

已有研究表明，DOT1L HMT的酶活性诱导了存在MLL基因重排的AML的形成。DOT1L抑制剂可减少H3K79的甲基化和MLL融合基因的表达。目前，具有高度选择性的DOT1L抑制剂的研究已进入临床试验阶段，而选择性抑制HMT EZH2的强效抑制剂也正在研究中。

1.4 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂 单独使用HDAC抑制剂治疗AML，其临床作用并不令人满意。因而，能否与DNMT抑制剂联合使用增强疗效，则备受期待。目前，诸多相关的临床试验正在开展当中，而且对多种HDAC抑制剂，包括丙戊酸、mocetinostat、帕比司他、伏立诺他等，与阿扎胞苷或地西他滨联合使用的疗效进行了评价，但结果并不如人意。在一项二期临床试验中，恩替诺特联合阿扎胞苷治疗AML并未提高疗效[16]。需要注意的是，与早期的体外试验采用序贯用药不同，此项试验中这两种药物是同时应用的。恩替诺特是一种强效的细胞周期抑制剂，可能会抑制阿扎胞苷的整合，导致脱甲基作用减弱。

1.5 赖氨酸乙酰化抑制剂 具有布罗莫结构域的蛋白质可识别组蛋白末端的赖氨酸残基，这种相互作用可被小分子抑制剂所抑制。当前，已开始对数种BET抑制剂进行临床试验。研究表明，BET抑制剂可抑制白血病干细胞和祖细胞增殖，并且可阻断MLL介导的白血病转化[17]。

1.6 赖氨酸去甲基化酶抑制剂 研究结果显示，KDM1A/LSD1在体外可有效抑制AML细胞系和原代白血病细胞。在联合使用HDAC抑制剂和全反式维甲酸时，这种抑制作用更显著。研究表明，MLL白血病受其影响最大，AML的其他亚型和其他髓系肿瘤也对之敏感[18]。

2 表观遗传学发展在AML靶向治疗方面的挑战

2.1 靶向治疗的治疗靶点 AML在发生、发展过程中有一系列的异常表现，就疾病本身而言，有许多方面的异常可以进行针对性的治疗，包括表观遗传途径的调节、基因突变、细胞表型、信号转导通路、白血病干细胞和骨髓微环境等。最近有关AML克隆构型的研究表明，AML克隆异质性始终伴随着疾病的进展及复发[19]。因而，AML的治疗靶点是不断变化着的，在疾病的不同时期需用不同的药物进行治疗。有关初发AML克隆构型的研究显示，在基因层面界定的白血病亚克隆和白血病干细胞之间具有明显的功能异质性[20]。目前的挑战是明确和清除所有的克隆，而非以往那样狭隘地认为，靶向治疗的关键就是应用某种方法，通过单向靶点来消除优势克隆。

2.2 靶向治疗的对象 如何选择靶向治疗的对象是一个比较重要的问题。根据不同的分类方法，AML患者可划分为不同的亚群，但这样的分类方法均有各自的优点和不足之处。

AML患者也可以根据预后进行分类。在过去，对新药的早期试验通常在复发和难治病例中进行，显而易见，这是一种很令人困惑的试验模式。由于复发或难治AML病例与初发病例在生物学上和临床上是不同的，因而对初发病例作新药研究十分重要。可以根据细胞遗传学、分子遗传学和表观遗传学数据，对初诊患者进行风险评估并预先判断其治疗效果的优劣。例如，一项研究表明，在不同的甲基化区域，有高水平甲基化的7个基因其低表达具有更好的临床结果[21]。目前认为，在临床研究中，靶向治疗的对象应该是那些预后可能不良的初发AML病例。

2.3 靶向治疗的时机 临床上通常将AML治疗分为诱导、巩固和缓解后治疗。临床研究表明，把针对表观遗传学调控的靶向药物与其他药物联合使用，结果比单一用药效果更好。因此，已考虑将试验新药添加到主流的诱导方案当中来。多年来有关AML治疗的临床实践表明，尚无哪一种化疗方案更优于阿糖胞苷联合蒽环类药物的“7+3”经典方案的，所以应把该方案作为主要的诱导方案，新药可以添加于此或者作为单药评估其疗效。这样，纳入临床试验的初治患者将会接受其一进行治疗。

各种证据表明，诱导后残留的白血病细胞与治疗前的肿瘤细胞在生物学上是有区别的。因此，临床上重复应用同一治疗方案并不合理。研究表明，表观遗传学靶向治疗在AML完全缓解后或移植后，或可控制白血病克隆的演变。目前，多数靶向治疗药物是非细胞毒性的，对低负荷白血病而言，治疗成功的可能性更大。当然，还需要更多的AML患者参与到临床试验中来，进行新型药物的有效性验证。

2.4 靶向治疗的有效性评价 表观遗传学靶向治疗一般需要长达几周甚至几月的时间方显成效。此外，基于形态学和免疫表型的分析方法并不能有效评价靶向治疗的疗效。因而，可以凭借DNA甲基化特征、基因表达谱、高光谱测定法以及其他技术手段来做生物学标志的鉴定，通过生物学标志能充分预测疗效，并提高疾病监控能力。然而，在当前临床实践中，尚未能常规使用此类表观遗传学的生物学标志。

3 展望

随着对AML表观遗传修饰基因突变的认识的深入，人们发现表观遗传学在AML生物学发生中起着复杂而重要的作用。AML的表观遗传学靶向治疗策略已经改变了临床应用，AML患者的个体化靶向治疗将成为现实。然而，现实中还面临着诸多挑战，其中最大的挑战就是AML生物学和患者本身的高度异质性。只有通过创新性的临床试验、可靠的科学研究和医患的共同参与等努力，才可能真正实现AML患者的个体化治疗。

⒖嘉南

[1] Challen G A，Sun D，Jeong M，et al.Dnmt3a in essential for hematopoietic stem cell differentiation[J].Nat Genet，2011，44（1）：23-31.

[2] Baylin S B，Jones P A.A decade of exploring the cancer epigeomebiological and translational implications[J].Nat Rer Cancer，2011，11（10）：726-734.

[3] Jiang Y，Dunbar A，Gondek L P，et al.Aberrant DNA methylation is a dominant mechanism in MDS progression to AML[J].Blood，2009，113（6）：1315-1325.

[4] Figueroa M E，Lugthart S，Li yushan，et al.DNA methylation signatures identify biologically distinct subtypes in acute myeloid leukemia[J].Cancer Cell，2010，17（1）：13-27.

[5] Akalin A，Garrett-Bakelman F E，Kormaksson M，et al.Base-pair resolution DNA methylation sequencing reveals profoundly divergent epigenetic landscapes in acute myeloid leukemia[J].PLoS Genet，2012，8（6）：e1 002 781.

[6] Trowbridge J J，Sinha A U，Zhu N，et al.Haploinsuffiiency of Dnmt1 impairs leuemia stem cell function through derepression of bivalent chromatin domains[J].Genes Dev，2012，26（4）：344-349.

[7] Abdelwahab O，Levine R L.Mutations in epigenetic modifiers in the pathogenesis and therapy of acute myeloid leukemia[J].Blood，2013，121（18）：3563-3572.

[8] Yan X J，Xu J，Gu Z H，et al.Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute myeloid leukemia[J].Nat Genet，2011，43（4）：309-315.

[9] Lubbert M，Ruter B H，Claus R，et al.A multicenter phase Ⅱ trial of decitabine as first-line treatment for older patients with acute myeloid leukemia judged unfit for induction chemotherapy[J].Haematologica，2012，97（3）：393-401.

[10] Maukillo L，Venditti A，Spagnoli A，et al.Azacitidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia：report of 82 patients enrolled in an Italian Compassionate Program[J].Cancer，2012，118（4）：1014-1022.

[11] Xu W，Yang H，Liu Y，et al.Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of a-ketoglutarate-dependent dioxygenases[J].Cancer Cell，2011，19（1）：17-30.

[12] Wang F，Travins J，Dela Barre B，et al.Targeted inhibition of mutant IDH2 in leukemia cells induces cellular differentiation[J].Science，2013，340（6132）：622-626.

[13] Milne T A，Briggs S D，Brock H W，et al.MLL target SET domain methyltransferase activity to Hox gene promoters[J].Mol Cell，2002，10（5）：1107-1117.

[14] Groschel S，Schlenk R F，Engelmann J，et al.Deregulated expression of EVI1 defines a poor prognostic subset of MLL-rearranged acute myeloid leukemia：a story of the German-Austrian AML Study Group and the Dutch-Belgian-Swiss HOVON/SAKK Cooperative Group[J].J Clin Oncol，2013，31（1）：95-103.

[15] Bernt K M，Zhu N，Sinha A U，et al.MLL-rearranged leukemia is dependent on aberrant H3K79 methylation by DOT11[J].Cancer Cell，2011，20（1）：66-78.

[16] Prebet T，Sun Z，Figueroa M E，et al.Prolonged administration of azacitidine with or without entinostat for myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes：results of the US leukemia Imtergroup trial E1905[J].J Clin Oncol，2014，32（12）：1242-1248.

[17] Zuber J，Shi J，Wang E，et al.RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukemia[J].Nature，2011，478（7370）：524-528.

[18] Harris W J，Huang X，Lynch J T，et al.The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9 leukemia stem cells[J].Cancer Cell，2012，21（4）：473-487.

[19] Ding L，Ley T J，Larson D E，et al.Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukemia revealed by whole-genome sequencing[J].Nature，2012，481（7382）：506-510.

[20] Klco J M，Spencer D H，Miller C A，et al.Functional heterogeneity of genetically defined subclones in acute myeloid leukemia[J].Cancer Cell，2014，25（3）：379-392.

篇3

摘要:

灯刷染色体是存在于除哺乳动物以外几乎所有动物雌配子减数分裂第一次分裂双线期的一种暂时性巨大转录体，因状如灯刷而得名，但在细胞遗传学三大经典染色体研究中关注度最低。它是研究减数分裂时期染色体的结构、组织形式、转录和转录过程的好材料。本文一方面对以上研究及形成机制作一简要综述，另一方面探讨灯刷染色体可能的作用，也即从已有文献表明卵细胞核的灯刷染色体或多倍化为相关生物胚胎发育提供足够的转录产物。最后探讨将其作为一个案例用于遗传学教学的可能性，以激发学生学习遗传学的兴趣。

关键词:

遗传学；细胞遗传学；灯刷染色体；研究进展；遗传学教学

遗传学是生命科学领域中一门兼具理论性和实验性的基础性学科之一，从遗传学发展史上可以清楚地看到一系列经典的研究案例对遗传学的发展起到巨大的推动作用[1]，赋予遗传学新的内容，使遗传学理论不断地完善和提高，从而在更高水平指导遗传学的发展。例如果蝇和豌豆因其丰富的表型在性状遗传研究上成为经典研究案例，奠定了遗传学的初创和发展；唾腺染色体和灯刷染色体因其形体的巨大性和特异的细胞结构，促进了细胞遗传学的发展；以噬菌体为材料促进了生化和分子遗传学的发展；以大肠杆菌为材料的研究揭示了原核表达调控的机制；以拟南芥和水稻为材料解析了植物基因组的特点并促进了植物功能基因组学的研究[2,3]。这些案例还有很多，限于篇幅不一一枚举。不过，关于遗传学发展史上经典案例的研究和关注并不平衡。例如在细胞遗传学三大经典染色体的研究中，关于唾腺染色体和巴氏小体的研究很多，而灯刷染色体(Lampbrushchromosomes,LBCs)的关注度较低。尽管LBCs因拥有数以万计的正在转录的单位而具有了结构的巨大性，但在过去的130多年中公开发表的文献仅有350多篇（projects.exeter.ac.uk/lampbrush）。究其原因可能有四点：一是分离LBCs技术难度较大；二是所使用的仪器是显微镜，而不是时髦的微量移液器，导致学生的兴趣不足；三是可用分离该染色体的典型材料不易取得，多数动物材料都是各国重点保护的动物；四是可能由于偏重理论研究，无法取得足够的经费支持[4]。尽管如此，LBCs的研究仍然取得了令人兴奋的成绩，本文拟沿着LBCs研究的踪迹，比较系统地综述相关生物卵细胞减数分裂第一次分裂双线期染色体的结构、组织形式以及转录等相关知识。最后探讨将这一被忽视的“明星染色体”案例介绍给学生，以期引导学生对LBCs研究的重视，激发他们学习和研究遗传学的热情。

1灯刷染色体的研究进展

1882年，Flemming首先在蝾螈（Notophthalmusviridescens）的卵母细胞中发现了这种结构[5]，十年之后，Rückert(1892)在狗鲨（Chiloscylliumpunctatum）卵母细胞中再次发现了Flemming所描述的结构，因为其形如19世纪的灯刷或20世纪的试管刷而命名为灯刷染色体[6]。典型的LBCs实质上是存在于除哺乳动物以外几乎所有动物（在两栖类、鸟类和昆虫类都有很好的研究）雌配子减数分裂第一次分裂双线期的一种暂时性巨大转录体,大小可以达到5~6mm。细胞核中每个LBCs是二价体（一对同源染色体），核中有几个二价体就有几个LBCs，每个二价体包含四条染色单体，同源染色体通过交叉（Chiasmata）相连。它们具有独特的染色粒—侧环（Chromomere–lateralloop）结构：染色粒串联形成单体的主轴，是遗传惰性区；显著的侧环结构则为转录活性区，包括了成千上万的活性转录单元[7]。随着转录的进展，RNA链不断延长，外形呈“圣诞树”样结构。除了在以上动物的卵细胞中发现LBCs外，在果蝇细胞Y染色体和植物中也有发现，比如在单细胞藻类（Acetabularia）中发现有典型的LBCs结构[8]，其它所报道的植物LBCs不具有典型结构，只是一条较长的染色体，周围有绒毛状的结构。由于LBCs在普通光学显微镜下可以看到，因而它是研究基因组结构和功能的极为理想的实验材料[9]。

1.1灯刷染色体的基本结构和细胞图在普通光学显微镜下，在外观上看每一个典型的LBCs两个同源染色体依靠几个交叉相连，它们分别由无数致密的染色质颗粒或染色粒串成线状，这些颗粒之间有染色质丝相连，在每一颗粒或染色粒处产生1到数个成对的侧环，这就构成了所谓LBCs上的“刷毛”[10]。这些环之所以成对出现是由于姐妹染色单体之间没有任何联系造成的。利用扫描电镜或电镜技术结合免疫技术对来自不同物种的LBCs进行观察，发现侧环是以纤细的染色质为轴，上面覆盖了无数的核糖白（Ribonucleoprotein，RNP）颗粒。由于RNP颗粒相互聚集和沿侧环轴向的卷曲会将正常状态的侧环一步一步装配形成小颗粒、颗粒球和紧密块状物等更高级的侧环结构[11]，因而形成了光学显微镜下可见的巨大染色体。染色粒和连接它们的染色质丝构成了LBCs的轴，轴上最显著的特点就是染色粒–侧环结构，某些有明显特征的侧环往往成为鉴定染色体特异性的界标（Landmark），比如在两栖类中，几乎大部分灯刷染色体都有巨大的侧环，只是位置不同，所以可以区分不同的染色体；另一类是有特异结构的侧环，分为高密度侧环和块状侧环，也存在于很多染色体不同位置中。轴上除了染色粒和侧环外，还有着丝粒、端粒、球体等结构。这些结构常常出现在特定染色体的固定部位，成为鉴别各条染色体的界标[11]。染色粒(Chromomere)是LBCs轴的主要成分。在配对的同源染色体中，染色体轴上染色粒的数目和分布大体相同，但形状不很规则。在最初形成的LBCs上，单体灯刷染色体染色粒的数目可以达到5000个以上，在光镜下染色粒大小从不可见到可见的1µm。据估算，一个有尾目的两栖动物LBCs的染色粒所包含的碱基数目约5~10Mb，而侧环中仅有50~150kb的DNA[10]。染色粒的数目和大小与物种和减数分裂的推进有关，也随侧环转录活性而变化。随着减数分裂的推进，染色粒逐渐变大，数目减少。在早期的LBCs中侧环转录活性高，这时染色粒小，数目多；随着双线期的推进，侧环因转录活性下降而回缩，染色粒彼此融合最终成一条正常的分裂期染色体[12]。侧环(Lateralloop)是DNA活跃转录的区域，仅占整个LBCsDNA总量的0.2%~0.4%，其与染色粒的边界序列有无特异性现在尚不清楚[10]。在两栖类中，它们的长度与C值呈正相关，平均长度为10~15µm，长的可达200~300µm，这些长的侧环具有染色体的特异性。多数侧环上只有一个转录单位，转录方向可以相同或相反，利用转录抑制子的研究发现，这些转录多数由RNApolII启动。侧环的产生并不同步，某些侧环能贯穿LBCs整个发育期；有些仅在个别时期产生，失去转录活性后回缩到染色粒中。激素处理也能影响侧环的伸展和回缩，这点与果蝇的唾腺染色体的蓬突结构类似，其发生机制和意义有待进一步的研究。由于转录产物的种类、数量和堆积状态不同，在某些染色体轴的特定部位可以形成不同类型的侧环，这成为区分不同LBCs的重要界标[13]。LBCs的着丝粒（Centromere）有二种形态：一种是在某些两栖类中称为着丝粒颗粒，在鸟类中则为蛋白体（Proteinbody）,其大小形态与前后染色粒不易区分，另一种主要在两栖类发现，着丝粒和其两侧相邻的染色粒彼此融合而成染色粒棒（Chromomerebar）。先前的报道表明着丝粒颗粒和染色粒棒上均无侧环，最近的报道称某些鸟类的蛋白体有短的侧环产生[14]。关于端粒（Telomere）的观察主要来自鸟类，在姐妹染色单体的末端分别形成端粒环（由染色单体的末端插入邻近的染色粒所致），通常情况下，端粒环是开放的，也存在一个插入一个开放的形式，其大小和长度具种的特性。两侧无侧环，鸡的端粒环含有2个转录单元[15]，关于LBCs着丝粒和端粒可以转录在欧洲水蛙中也得到证实，一些串联重复序列可以在该类结构中大量转录[7]。球体（Sphereorganelles）是LBCs上另一个重要标志，有染色体的特异性，相当于一般染色体的次级缢痕。其直径一般2~10µm，一般包含2~4个[10]。以上这些结构由于在序列组成、位置、结合蛋白以及形成的高级结构上具有染色体或种的差异，结合LBCs的长度差异，现在已经绘出了多种两栖类和鸟类的LBCs细胞图[7]；利用细菌人工染色体–荧光原位杂交（BAC–FISH）技术绘制了鸡LBCs着丝粒区的精细物理图谱[16]，以上这些工作为利用LBCs进行基因组/杂种鉴定、精细遗传/物理图谱绘制、基因定位、转录和转录机制等研究工作奠定了基础。

1.2灯刷染色体的转录与转录进程研究表明转录主要发生在LBCs的侧环上，大量的新生转录产物和相关蛋白结合，形成了光镜下可见的RNP基质。每个侧环由1~数个转录单位组成，所以LBCs上单个转录单位是可视的，这使得他们成为在结构和分子水平上研究转录及其调控机制的优异材料[17]。侧环的类型因RNP基质的大小和类型可以大致分为正常的大环型、颗粒型、球型和块状（Lumpy），它们都是以30nmRNP颗粒为基础逐渐装配而成，为了探明不同结构的侧环与转录活性的关联，对典型的侧环如球型侧环利用放射自显影、转录抑制子结合大分子扩散分析技术进行RNA合成的分析[17]，结果表明在这类侧环中，存在RNA的合成；侧环的延伸与转录活性相关，活性高的时候，侧环增大，活性降低时，侧环回缩到染色粒中；有的侧环中存在数个不同外形的转录单元，这几个转录单位的转录存在速度的差异。用RNA前体标记物作为探针进行原位杂交试验，与大环和颗粒状的侧环相比，球型侧环标记的速度和强度均较弱，推测不同侧环可能具有相异的转录模式，这个问题有待进一步阐明[18]。已有的报道表明不同侧环的演化存在关联性，这同样也可以看作是转录后的调控。电镜实验证明了这些类型的侧环都是由30nmRNP颗粒组成的；热休克（Thermicshock）实验结果显示在低温处理下，趋于向高级侧环结构发展，而在高温处理下，则趋于向去凝缩方向发展；免疫实验也证明侧环形态的多样性与特异蛋白存在关联。例如在蝾螈的卵细胞中发现一个82kD白，利用单抗进行原位杂交试验表明可以和所有类型的侧环结合，但是并不同步。比如，当球状侧环被强烈标记时，大环和颗粒环不被标记，当标记出现在核质中时，所有类型的环不被标记，该结果初步证明了特异的蛋白与侧环的结构演变存在关联[18]。

来自鸟类的实验表明，侧环中一个转录单位约长1~40µm，这些被转录的基因包括了编码基因和非编码基因。一个令人吃惊的事实是一些持家基因在LBCs的转录是被抑制的，比如在鸟类中编码18S、5.8S和28S的基因簇是没有活性的，但散布的该类基因仍然可以被RNApolII转录而不是polI[19]。迄今为止，在两栖类和鸟类LBCs的研究中，发现仅有少数单拷贝基因在此时转录。比如在两栖类LBCs中，已经证实细胞角蛋白（Cytokeratin）、核仁蛋白NO38/B23、c–myc和Eg1是转录的，并发现了它们的转录产物向核质转移[20]。基于DNA/RNA杂交技术的染色体涂抹技术（Chromosomepaintingtechnique）使大规模研究LBCs的转录成为可能，利用改良的该技术BAC–FISH发现许多鸟类LBCs单拷贝的基因可能是转录的。但问题是BAC克隆是大片段插入，包含了单拷贝和多拷贝的信息，所以，要验证更多的单拷贝的表达需要进一步的实验。早期的生化实验证明LBCs转录的主要是非编码的串联重复序列[21]，进一步的调查是利用原位杂交实验证明两栖类LBCs转录的主要是一些微卫星序列。值得注意的是来自鸟类的研究结果，如果出现在侧环中的一个微卫星序列是转录的，那么侧环临近的染色粒里面的同类微卫星串联簇是不表达的，这个结果表明存在一种未知的调控机制启动LBCs侧环中微卫星DNA的转录[19]。来自热带爪蟾的研究发现卵母细胞中还储存大量来自LBCs转录子的稳定内含子（StableintronicsequenceRNA），这些内含子一直到囊胚期都可以检测到，说明在胚胎发育的早期可能发挥重要作用[22]。关于侧环上转录调控机制的研究，早期提出了“通读假说”（Read–throughhy-pothesis）[23]，该假说认为侧环上转录起始于结构基因的启动子序列，到了该基因的终止序列后并不停留，而是继续转录下面的非编码序列，现代遗传学的研究结果否认了该假说。结合基因组和细胞学的证据表明位于鸡LBCs侧环微卫星序列中的反转录转座子长末端重复序列（LTR）启动了微卫星序列的转录，这得到了很多来自两栖类实验的证明。如果这个机制是正确的，侧环的平均长度应该与活跃的LTR启动子的数量呈负相关，这是今后需要阐明的问题之一。初生的转录产物被与RNA成熟相关的蛋白包被，成为附着于侧环上的RNP基质，这种独特的结构为在活体条件下研究侧环转录产物的处理和机制提供了平台。来自生化的证据表明，鸟类LBCs侧环中多数RNP基质含有与RNA成熟相关的组件，如snRNPs、SC35、hnRNP和3’末端处理相关因子。有些RNP基质中没有发现snRNPs组件，这可能是由于在相应的微卫星转录产物中缺少典型的剪切位点所致[19]。

1.3灯刷染色体的作用自从发现LBCs后科学家一直试图理解发生在侧环上大量且有点随意转录的意义，很多人认为这种转录或多或少是没有意义的[20]。Davidson于1986年提出了另一个假说[24]，他认为发生在LBCs上的转录为将来卵母细胞的成熟和胚胎发育提供必要的转录产物，这一假说越来越为科学家重视。可能存在这种情况，LBCs上的转录产物在核膜破裂前是隔离的，当核膜解体后进入了转录后的切割程序，形成两类成熟的编码和非编码RNA分子，这种现象在Masi和Johnson研究LBCs组蛋白的转录过程上所证实[25]。据此推测，成熟编码蛋白质RNA分子可以用于在胚胎基因组启动表达之前，早期胚胎发育所必需蛋白质的合成。至于大量的非编码微卫星序列的命运可以用现代分子生物学的信息来解释。在后生动物中，编码微卫星序列的DNA可以转录形成dsRNA前体，成熟后产生siRNA，这些siRNA是形成组成型异染色质所必需的。那么，可以推测，在拥有LBCs的动物中，非编码微卫星序列的转录产物同样可以dsRNA前体形式储存在卵细胞中，为早期胚胎发育提供siRNA以便维持异染色质的稳定，这种假设的前提是要探明微卫星RNA产物能否出现在受精之后胚胎发育的过程中[19]。值得注意的是拥有典型LBCs的生物胚胎发育过程大部分时间是离体发育，这与胎生的哺乳动物在发育环境上存在巨大差异，因此，在这类生物中LBCs转录与离体后胚胎发育过程是否存在更密切的关联性是值得深入探讨的。1.4灯刷染色体的表观遗传修饰与染色质重塑通过对两栖类和鸟类灯刷染色体的深入研究，我们基本了解了其整体表观遗传的状态。来自两栖类的研究发现这类染色体中包括染色粒和侧环不但缺少组蛋白H1，而且组蛋白H4都呈高度乙酰化状态，这是典型基因组DNA转录活化的特点，实验证明，乙酰化和甲基化修饰组蛋白的尾部都会导致侧环相应状态的改变[19]。关于对LBCs表观遗传修饰的理解一个典型的例子是来自于对6种鸟类卵母细胞LBCsZW的研究[26]。鸟类卵母细胞中性染色体ZW是一个仅通过着丝粒处相连的不对称二价体，Z染色体具有正常的LBCs形态，而富含重复序列的W则仅形成几个较大的染色粒，含有少量的侧环。进一步的研究发现W染色体具备了惰性染色体的特点，比如缺少乙酰化组蛋白H4，富含组蛋白H3K9和H3K27的二甲基化，几个大的染色粒都含有大量的异染色质蛋白1。这些因素共同导致了W染色体在鸟类卵母细胞的发育中高度凝缩的状态[19]。

尽管现在从整体上对LBCs的表观修饰有了一定的理解，但对该类染色体的“建立–维持–再凝缩”的机制了解很少。一个重要的事实是在两栖类和鸟类的LBCs上，不但缺少组蛋白H1，而且也未见参与减数分裂染色质凝缩的拓朴异构酶II。另外一个在维持LBCs形态方面发挥重要作用的蛋白是染色体结构维持（Structuralmaintenanceofchromosomes，SMC）蛋白家族，它们参与了黏连（Cohesin）复合体和凝缩（Condensin）复合体的形成。电镜结合免疫试验证明黏连复合体主要出现在姐妹染色单体两条染色质丝形成的轴上，后者主要在染色粒上发现。这说明，这两种复合体可能对维持LBCs的染色粒–侧环结构发挥重要作用[27]。最新的关于LBCs重建的实验来自将人类的注射进两栖类动物非洲爪蟾的卵母细胞中，结果发现染色体形成了典型的LBCs结构，这一方面说明了两栖类动物卵母细胞中含有重塑哺乳动物非活性染色体的所有因素，另一方面也说明哺乳动物卵母细胞染色体的失活并不是永久的遗传或表观遗传机制造成的。这个实验为进一步鉴定染色质重塑相关的顺式和反式作用因子以及解析其机制提供了研究材料[9]。

2灯刷染色体应用于遗传学教学的现状与思考

对于遗传学内容的传授离不开优秀的案例，生命科学的飞速发展也使得这些案例的内涵得到了丰富和扩展。以优秀案例开展遗传学教学工作可以将复杂的遗传学知识形象化和简单化，便于教师的讲授和学生的理解与记忆[3]，同样也可以使枯燥的遗传学学习变得妙趣横生。LBCs就是遗传学的一个优秀经典的案例，但在遗传学教学中出镜偏低。在作者教学所使用戴灼华等编写的《遗传学》课本中，以LBCs为案例介绍的内容很少[28]，仅在第二版第二章《遗传的细胞学基础》中，作为一种特殊染色体形态进行了简单介绍，一句“LBCs是在光学显微镜下直接观察并识别特殊位置上的单个基因转录活性极为理想的材料”让学生对该案例充满了遐想和期待，但本书后面的遗传学内容均没有发现该案例的身影，因此发掘和使用LBCs案例应用于遗传教学有十分重要的意义。

2.1灯刷染色体在遗传学教学中的拓展以LBCs为案例进行相关遗传学内容教学，我们应首先根据高校遗传学的培养目的和教学目标，在学生掌握了一定的细胞、生化和遗传知识的基础上，结合遗传学的进度逐步有序地加以介绍。在我所教授的遗传学课本中LBCs是作为一类特殊的染色体介绍给学生的，除了介绍了一点关于LBCs的发现和特点外，缺少更加详细的资料。正是由于其可视性的特点，学生除了可以容易的掌握其特殊染色体的特点外，也可以掌握一般染色体具有的特点。其实，随着研究的深入，其涵盖的遗传学知识也越来越多，形成和维持该特殊染色体的原因也越来越清楚。我们在教学过程中是这样介绍的：关于LBCs结构的认识是随着相关技术的发展而不断深入的。19世纪末发现LBCs并不偶然，那时的科学家用光学显微镜寻找适合的染色体材料去研究减数分裂和有丝分裂；随着时代的发展，科学家发现LBCs丰富而富有特色的结构适合细胞图的绘制；电镜和扫描电镜的发明更推动了LBCs结构和染色体组织的认识，知道了更细微结构的形态，比如对侧环结构的认识，发现了侧环结构的复杂性；免疫学和电镜技术的结合，使科学家认识到侧环是由最基本的单位RNP颗粒组成的，经过一步步的装配和折叠形成了不同外形特点的侧环；分子技术、免疫技术和电镜技术的综合运用，使人们认识到侧环白体中RNA主要是微卫星序列的转录产物，但也有少量单拷贝的编码序列RNA。由此引导同学们思考：既然LBCs的RNP基质中主要是编码非编码序列微卫星的RNA，它的作用究竟是什么呢？如果同学们已经知道了微卫星序列最终编码的siRNA参与了异染色质的形成和维持的话，自然会想到在LBCs“再凝缩”阶段可能会发挥作用。关于适合进行细胞图的绘制也可以根据技术的发展逐渐深入：在仅有光学显微镜的早期，只能根据大的界标如侧环、染色粒、着丝粒、端粒等进行简单的作图，用于区分不同的染色体、基因组甚至杂种；随着电镜技术的发展，对LBCs结构认识更加细致，可以绘制更加精细的细胞图；随着染色体涂抹技术的发展，可以将DN段定位到LBCs不同结构中，绘制更加实用的物理图，这将为进行全基因组测序更加全面的认识基因组特点奠定基础。关于LBCs形成和维持原因的介绍可以使学生理解和掌握染色质重塑方面的知识。早期在只有光学显微镜的条件下对它的认识一筹莫展，只能提出假说；但随着免疫技术和分子生物学技术的运用，才认识到存在一些事实：LBCs中组蛋白H1缺失，H4高度乙酰化，染色粒处富含组蛋白H3K9和H3K27的二甲基化，鸟类W染色体几个大的染色粒都含有大量的异染色质蛋白1等等。其实这离完全了解其产生机制还有很远的距离。为了让学生直观地掌握转录相关知识，也可以引入LBCs的相关内容。由于单个转录单位可视性的特点，所以可以直观容易地了解单个转录单位的结构、组成、长度、速率和分子互作等方面的知识。为了学生更容易地理解LBCs相关的遗传学知识，开设LBCs分离和鉴定实验是值得考虑的教学内容。现在国内常用的遗传学实验教材没有这个实验，国外也少有开展。我校生命学院关于该实验正在筹划中，所以待有了一定的进展后再向同仁汇报。更加详细的实验程序可以参照相关网站的内容。

篇4

关键词　遗传学实验　教学创新　开放式教学　实验管理

中图分类号：G423　文献标识码：A

现代生命科学以及由此衍生出的生物技术和生物工程与基因都发生着丝丝缕缕的联系。遗传学正是研究基因的科学。遗传学基础理论的发展和应用研究，已使工业、农业、林业和医药产业等相关领域发生了巨大变革。随着新技术、新方法的出现，遗传学的研究内容也正发生着深刻的变化，并导致社会对人才的基本素质提出了更高的要求。作为人才培养摇篮的高等教育，怎样适应学科发展的需要，在生命科学领域培养出创新型人才，是高等教育工作者一直在思考的问题。

遗传学实验教学作为理论教学的补充，不仅能验证教材上抽象的理论，辅助学生掌握知识，还可以训练学生动手能力和创新思维，可以有效地调动学生学习积极性。而传统的《遗传学》实验教学中存在着一些共有的问题：经典验证性实验多，探究性实验少，不能满足学生掌握新技术、新方法的要求；实验课和理论课脱节，教学评价体系不合理。0此外，由于遗传学实验自身的特点，部分实验需要持续很长时间，但由于课堂教学时间和教学条件的限制不能开展。因此，如何利用有限的课时安排合理设计遗传学实验教学内容，打破传统的封闭式教学模式，建立科学合理的实验评价体系，是从事遗传学教学实验教师一直都努力试图解决的问题。

基于以上考虑，笔者在开展遗传学教学和实验室管理的过程中，逐步改革教学内容和教学模式，将课堂四十五分钟改为课堂与课外相结合，通过几年的实践总结了一些心得，在此与大家分享。

1　新时期遗传学实验教学的特点

遗传学中学科渗透和交叉现象很普遍，这也体现在遗传学实验中。如果把生命科学的课程体系比喻为一棵大树，遗传学就是这棵大树的主干之一。由于化学、物理学、计算科学等内容的渗入，现代遗传学已经衍生出了发育生物学、分子生物学、基因组学、生物信息学、基因工程等学科。在现代生命科学专业课程设置中，一般都会设置相关课程，这些课程都和遗传学存在联系，也与遗传学教学内容知识点存在交叉。因此，遗传学实验项目的设置极易与其它课程出现“撞车”现象。比如：有丝分裂和减数分裂在细胞生物学实验中也可以开设：植物DNA提取实验在分子生物学实验中也可以开设。一旦“撞车”出现，不仅耽误学生学习，浪费课时，还会让学生在不断地重复中对课程产生厌倦，觉得该课程可有可无，失去学习兴趣。避免与其它课程实验重复，既保证学生在有限的课时学到最多的知识，也能最大程度训练学生的动手能力。

实验持续时间长是遗传学实验教学的另一个特点。与生物学中的其它学科的实验不同，遗传学实验中有很大部分是需要通过长时间培养实验材料，中间过程持续观察才能完成的，比如果蝇杂交实验和生活史观察实验、植物有性杂交实验。与此相矛盾的是，实验教学安排的时间相对分散，每次课时间很短，在教学管理上教务管理部门也要求教师在指定时间完成实验教学，这就限制了一些实验项目的开设。

遗传学是一门飞速发展的学科，不断有新知识、新技术补充到遗传学中。比如，在传统教材中不涉及基因组学的内容，而最近20年，基因组学已经成为遗传学的重要组成部分。除此之外，发育遗传学、行为遗传学、反向遗传学、表观遗传学和生物信息学等分支学科的内容也不断补充到了遗传学教材中。在理论课讲述这些最新知识的同时，实验课怎样保持和理论课一致，怎样为学生提供消化这些知识的动手机会?针对这一特点，要求在开设遗传学实验时，应随时跟踪学科最新进展，设计和更新实验项目，或者发动学生自主设计实验巩固书本知识。

2　遗传学实验开放式教学内容取舍的原则

遗传学实验项目的选择，首先应兼顾理论性与实践性、基础与应用、经典与现代这几对矛盾。遗传学是理论性和实践性都很强的学科，实验安排时应根据本专业培养目标和学生实际情况，合理安排基础性实验与应用性实验，并适当设计一些新的实验。对于重点院校的学生，应加强理论性实验，鼓励学生自主设计实验验证某一结论。而应用型人才培养的学校则应当偏向应用性、实践性实验项目的开设，以满足学生毕业后进入工作岗位后的动手需求。

遗传学实验项目确定应考虑其它实验课程，避免教学内容冲突。在实验项目的选择上，我们对以前安排的实验内容进行了重新编排，比如：“植物DNA提取”、“随机扩增多态性分析”等在《分子生物学》课程里会涉及到的实验内容在遗传学实验里就大胆地放弃，让学生在《分子生物学》实验里完成，而在遗传学实验中则加入RFLP验证孟德尔遗传定律的内容，直接将分子生物学实验结果引入遗传学分析中，既验证了孟德尔遗传定律，也让学生初步认识了分子生物学在遗传学中的应用。对于有丝分裂和减数分裂的观察，《细胞生物学》实验也会涉及到，但两门课观察的重点不同，细胞生物学侧重观察染色体结构，而《遗传学》实验侧重染色体行为及分裂时期的观察，这样的实验在开设时应向学生讲明观察重点，并且与《细胞生物学》实验课协调，将两个内容合并在遗传学实验中开出。

打破时间和空间限制。遗传学实验中有部分实验持续时间长，很难仅靠课堂时间完成实验，也不利于安排实验。以前在安排此类实验时，受多种因素的限制，一般都不予开设。实验室开放对提高学生的实验操作技能、切实开展综合性或设计性试验项目、推动并帮助学生开展科研和毕业设计成效显著，是培养学生实践动手能力和创新精神的有效途径。所以我们在教学中考虑将传统的课堂实验和开放实验相结合。开放性实验适合于周期比较长的实验，比如果蝇大实验中，教师在课堂上以多媒体的形式充分讲解了实验要求及注意事项后，让学生领取果蝇瓶，课外自己收集和培养果蝇，随时可以观察果蝇的生活史。这个过程既培养了学生的观察习惯和动手能力，也使学生对作为遗传学研究重要材料的果蝇的接触更充分，观察更仔细，让学生对遗传学研究材料和方法产生了浓厚的兴趣。

3　遗传学实验开放式教学的实施与实验室管理

验证实验是课堂教学的补充，便于学生理解课堂抽象的知识。然而，由于验证性实验验证的理论、方法、步骤及结果都是已知的，使实验教学过程变成教师照本宣科讲述，学生机械地模拟重复的过程，造成学生实验积极性不高，对实验结果的成败不重视，盲目的承认失败甚至篡改实验数据以求相符。设计性实验可以训练学生的思维能力和动手能力，让学生学会独立开展工作。一些报道强调验证性实验过多，难以提高学生的创新能力，应加大综合性、设计性实验的比例。而宋兴舜等则认为应将验证性实验与设计性实验有机结合。0在以 前的实验教学安排中，设计型实验由于内容分散，管理麻烦，是大家不愿触及的方面。如何在有限的课时里兼顾巩固知识和能力训练，在安排实验内容的时候需要深思熟虑。为适应学科的快速发展，在遗传学实验教学中，必须强化教师的开放式教学理念，强化学生的动手实践和自主创新意识。从课堂教学和课外研究两个方面，通过对实验教学观念开放、教学内容开放、实验室和实验时间开放、教学方法和手段开放等进行分析，探讨开放式教学在遗传学实验中的应用。。

基于以上考虑，笔者在教学过程中逐步安排了一些开放性验证实验和设计性实验，比如植物染色体观察的实验，要求学生独立选材，同学之间选材不能相互重复，做到实验项目的选材开放；实验开始前独立设计方案，方案内容应包括水培获得新生根尖、材料前处理过程、染色方法的选取、压片过程、观察和拍照等步骤，每一步骤都应有详细说明，实验方法的选择上保持开放：方案设计完成经老师同意后，完成一个植物材料的染色体装片制备并提交染色体图，实验过程开放。这些实验过程均要求学生在课堂以外自由安排时间完成。经过几年的实践，结果发现85以上％的学生能独立完成实验，70％以上的学生需要反复多次才能完成任务。在实验过程中，动手能力强的同学还能将这一实验与染色体核型分析实验结合，提交核型分析图。通过该部分设计性实验操作，学生在观察了不同物种具有不同的染色体的同时，学会了查阅文献的方法和工作方案的制订，认识了教材中选取蚕豆或洋葱作为染色体观察材料的原因，认识到要完成一张效果良好的染色体装片的艰难。对实验教师来说，这种发散式的教学方法，也积累了很多植物材料的细胞遗传学操作的知识，为以后改进实验奠定了基础。很多学生反映类似的开放性实验时间可自由安排，实验过程可放开思维，进入实验室操作学会了一些基础的科研技能。此外，还认识到了实验准备的艰辛，更珍惜以后的实验机会了。

在实验教材中将果蝇实验分为果蝇生活史、果蝇杂交和果蝇唾腺染色体制备等几个独立实验。我们改进后的实验则以果蝇为主线，要求学生从野生型果蝇的收集到生活史观察再到唾腺染色体制备融合为一个大实验，要求学生在实验教材所提供知识的基础上，在规定时间内完成实验内容，而将杂交实验和孟德尔遗传定律的验证实验改用其它实验材料来完成。

不可否认的是，将部分遗传学实验从课堂移到课外增加了任课教师和实验室工作人员的工作量，在管理上开放性实验也增加了难度。开放式实验教学要求教师在课外时间也要进入实验室指导，实验室经常处于开放状态，实验仪器设备和药品的使用管理能在一定程度上放开。在实际操作中，我们采用教师网上答疑和在指定时间指导相结合的方式对学生进行辅导。在实验室管理上，试剂方面控制关键药品的使用，常规药品可以适当放开，对一些配制难度较大的溶液统一配制；对显微镜、显微照相系统的使用则采取专人负责制，保证仪器的安全。而水培实验和果蝇饲养实验等内容则允许学生将材料带回宿舍，便于学生随时观察。

4　开放式实验教学的考核指标体系

实验教学考试方法的改革作为实验教学改革的重要内容之一，是当前教学改革中值得深入研究与实践的问题。以前实验考核的方式主要以实验报告为主，针对这样的考核方式，学生常出现相互之间抄袭，作业敷衍的现象，既不能反映学生实验的真实水平，考核指标也比较单一。针对这些问题，结合我们的开发性实验，我们重新制订了实验成绩评价标准，经过我们设计改进后的实验考核主要包括验证性实验考核和开放性实验考核两部分。验证性成绩的记录摈弃了以前单纯看实验报告打分的情况，在实验中对实验结果提出规定要求，课堂上实时检查并记录学生的实验结果，要求学生立即在实验结果栏描述结果并由教师及时确认，防止课后抄袭。对实验原理、实验步骤等内容也杜绝抄袭课本，要求用自己的语言表述。每次实验结束后均布置思考题，启发学生动手之后学会思考，发掘问题。在开放性实验部分，教师将实验设计方案纳入评分范围，实验进行过程中记录平时成绩，对实验结果不做硬性要求，但可作为评分参考。

在平时实验成绩记录之外，还单独设计了期末实验考试。期末实验考核采取开放式考核，拟定考试题目范围，让学生独立设计实验步骤，独立实验，在规定时间内独立完成详尽的实验报告。这些评分方式考查了学生搜集资料，独立开展项目的能力。这样的考试既灵活，也发挥了学生的主观能动性，更训练了学生的科研思维，为以后进入研究岗位奠定基础。

5　结束语

篇5

人和动物细胞核苷酸中的碱基有四种，即胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）、腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G），它们之间的排列方式有下面几种：A-T、G-C、T-A和C-G，因此称为碱基互补原则。

生命如歌的内涵

碱基和碱基互补的原则很像乐曲中几个体现音高的基本音符按一定的规律重复和组合的过程。研究人员发现A-T、G-C、T-A和C-G与1（do）、2（re）、3（mi）、4（fa）、5（sol）、6（la）、7（xi）之间的相互组合具有相似性。音乐家可以把这7个基本音符以不同方式和频率进行有规律的排列、组合、重复等，谱写出一支又一支优美动听的歌曲和一个又一个感人心脾的旋律，甚至让人听得如痴如醉，回肠荡气。

那么，相似的碱基排列组合会不会也能谱出悠扬的旋律呢？显然，4个碱基与7个基本音符相比少了3个。但是，这并不妨碍按照作曲的方式来排列4个碱基，同样可能谱写出千回百转的美妙旋律。

早在1986年美国一些研究人员就发现，人和动物的DNA中4个基本碱基的循环往复排列既是基因编码，也可以谱写出不同的乐曲。研究人员把胞嘧啶（C）与1（do）相对应，腺嘌呤（A）与2（re）和3（mi）相对应，鸟嘌呤

（G）与4（fa）和5（sol）相对应，胸腺嘧啶与6（la）和7（xi）相对应，再让胞嘧啶（C）与高音ī（do）对应，结果，这些基因编码谱写出了乐曲。

这种音乐可以称为基因音乐，但是基因音乐并不像人们按基本音符谱写出的乐曲一样那么美妙动听，因为基因中碱基的重复有些单调、串连和聚合，但是也表现出某种旋律的结构和音色。而且，每个基因中的一连串碱基（基因音符）都有自己的风格，一些基因谱出的曲子有点像巴洛克的音乐，因为它们中的某一碱基一再重复发音。另一些基因所谱的曲子则有些浪漫，因为它们的碱基重复有些隐秘而且被较长的区间所间隔，即频率较低。

例如，用小鼠的为核糖核酸聚合酶II编码的一段基因所谱的曲子听起来像萧邦的钢琴曲，用编码细胞黏附分子的基因所谱的曲则像德彪西的乐曲。用为胶原组织编码的基因所谱出的曲子有些像巴赫的乐曲。用为人类X性连锁磷酸甘油激酶编码的基因所谱的曲子则很像萦绕于心头挥之不去的忧郁小提琴旋律，似乎这样厌世的旋律保留在人的基因中已经有千百万年。

这就给人一种提醒，如果是健康的人，按其DNA的碱基正常排序所谱写的基因之歌将是动听和优美的。但是，疾病患者或有基因缺陷的人，其基因音乐则可能与噪音和杂音相似，既刺耳，又难听。

两种新音符

健康人和患病者的基因音乐会呈现不同的旋律的假设源自两方面。一是有基因突变或缺陷的人，其基因中的碱基序列规律性较低，因此以它们为模板谱写出来的音乐并不优美，甚至刺耳。另一方面，由于碱基只有4个，当然不能与人创造的最基本的7个基本音符，甚至8个基本音符（加上高音ī）相比较。所以，有研究人员测猜，人类基因中可能还有一些基本的音符，即碱基没有被发现。

这个假说既是对DNA双螺旋结构中碱基排列规律，即基因序列的挑战，又提示音乐与生物学有密切关系。但是，这只是假设，还没有证据。

然而，随着对人类和动物基因组的深入研究，表观遗传学进入人们的视野。基因要发挥作用就需要一种调整和修饰基因外观从而让特定基因发挥作用的机制，这就是表观遗传。所以，表观遗传学（也称表观基因组学）也是研究在基因组序列不变的情况下，一些遗传密码是如何调控基因表达并可稳定遗传下去的机理。例如，DNA的后天修饰（如甲基化修饰）、组蛋白的各种修饰等都是表观基因组的内容。

实际上，基因被修饰的体现之一就是碱基被修饰，被修饰后的碱基就成为新的碱基，也即新的基因音符。研究人员发现，除基因的4个固定的碱基外，还有新的碱基，即第5和第6碱基。第5碱基就是5-甲基胞嘧啶（5mC），这是一种对胞嘧啶的甲基化修饰，即一种“表观遗传”的标记。但是，5-甲基胞嘧啶并非基因组上唯一的表观遗传标记。现在，美国洛克菲勒大学的斯柯尔曼塔斯・克里奥希昂里斯和纳撒尼尔・海因茨发现，胞嘧啶还有另外一种修饰，这就是5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），也因此把这种修饰后的碱基称为第6碱基。

这样算下来，基因中的碱基就分别是A、T、G、C、5mC和5hmC。这些被称为基因音符的碱基还是比音乐中的7个基本音符少了一个，不过，这已经比较接近人类音乐的基本要素了。

迄今研究人员还没有从基因音乐来认识这两种新的音符，不过，从基因功能来看，它们与基因音乐是有关系的，因为它们对基因的功能和表达有重要的作用。

第5和第6碱基的作用

第5碱基（5mC）和第6碱基（5hmC）具有不同的作用，最大的作用就是与疾病和健康有关，更确切地说，与癌症和某些遗传病有很大关联。

海因茨和克里奥希昂里斯通过对小鼠健康脑细胞基因组测序，发现第5碱基分布在更具致密包装、不易接近的DNA链上，而第6碱基则大部分位于松散包装的DNA区域。而且，第6碱基的分布如果发生变化，就可能与癌症有关，因为过去的研究发现，肿瘤细胞中都存在第6碱基的分布改变。

更有意思的是，第5碱基主要分布在沉默的基因组CpG岛上。CpG岛是指DNA上的一个区域，这个区域含有大量相联的胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G），以及使两者相连的磷酸酯键（p）。哺乳类动物基因中的启动子上含有约40%的CpG岛，而人类则更多，约有70%。而且，一般CpG岛的长度为300～3000个碱基对。但是，第6碱基则更多地位于基因高水平表达的基因组区域。这就是说，第5碱基主要是使基因沉默，而第6碱基主要是使基因表达。

当然，第5碱基与第6碱基的区别还在于，第6碱基主要分布在基因主体上，基因主体是编码蛋白质的部分。同时，作为一种回避或分散原则，在基因序列中出现第5碱基的地方就很少出现第6碱基，反之亦然。虽然研究人员还不能确认第5和第6碱基的精确作用，但是一些线索已经提示，它们分别或共同与癌症和其他一些疾病有关。

例如，一些研究发现，在一些癌症，包括急性白血病和骨髓增生异常综合征中，第6碱基被高度耗竭。而且，这种耗竭伴随着肿瘤抑制基因TET2的破坏。

同时，研究人员也发现，一种主要产生于女孩身上的疾病――雷特综合征（头小综合征）也与第5和第6碱基有关。这是一种遗传病，属于神经系统的严重失常，病症会影响到患者的运动能力，患儿智力低下，出现语言和交流障碍，行为刻板，共济失调以及出现自闭症行为等。

雷特综合征的发病与一种称为甲基化CpG结合蛋白2 （MeCp2）的分子有关。正常情况下，MeCp2既能结合第5碱基，又能结合第6碱基。但是海因茨和克里奥希昂里斯发现，如果MeCp2发生突变，就只能结合第5碱基，而不能结合第6碱基。此时，就会导致雷特综合征的发病，并让患者产生轻微的认知和语言能力的下降。

期待深入了解基因音符

人和动物基因中的碱基或基因音符是否只有6种呢？现在尚不会有明确答案，但是，就现有的6种基因音符来看，有可能以它们为基础开发出诊断疾病和表现生命特征的基因音乐。因为，在第5和第6碱基出现较多或反复出现的地方，基因音乐肯定是不一样的。

首先是，美妙动听的音乐是与健康细胞的基因中的碱基正常而有规律的排序相关。过去有研究人员按英语的习惯把四个碱基T、G、A、C分别对应为3（mi）、4（fa）、5（sol）、ī（do，高音），由此谱出的胰岛素基因的乐曲优美迷人，其旋律就像《幸福勤劳》那样动听。既如此，现在发现了第5和第6碱基（音符），就有可能按照这6个基因音符来谱出更为复杂和组合更广泛的音乐，而且这样的音乐也可能更为优美动听。

另一方面，如果人们患病，如癌症，而癌细胞是不正常的细胞，其中的6个碱基的分布就有可能打破正常的规律和程序，就如同雷特综合征患者的细胞中只出现第5碱基，而没有出现第6碱基一样。在没有第6碱基这个音符时，谱出的乐曲就显然不如正常人既有第5碱基（音符），又有第6碱基（音符）所谱出的乐曲那么动听。

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1精准医学现状

2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲提出“精准医学计划”，并于当月30日宣布启动该计划。我国政府也启动了相关的规划部署，如：科技部组织成立了国家精准医疗战略专家委员会，决定在2030年之前投资600亿元人民币用于此项研究；国家卫计委和科技部又组织召开了精准医学专家研讨会，研讨精准医学研究计划的实施原则、目标及重点内容。目前，精准医学的实施和应用主要集中在恶性肿瘤领域，且已取得了突破性进展，尤其在肺癌、乳腺癌等方面，呈现出良好的发展势头。但精准医学的癌症研究也有很多阻力，如难以解释的耐药性、肿瘤组织的时空异质性、疗效评估体系的不完善以及肿瘤复发因素的复杂性等[4]，在其他领域的应用更有待于进一步探索。调查显示，目前国内临床医生对精准医学理念普遍缺乏深刻了解[4]，医学教育中加强精准医学理念的传播成为时代提出的新要求。基于现行医学本科及研究生教学体系中尚未涉及精准医学的专门课程，理论教学中，授课老师应结合本专业课程，积极传播精准医学理念；临床实践教学中，适时实施个体化诊疗方案，促进精准诊疗技术的推广和应用。

2医学教育措施

2.1改革教育格局，优化教育体系

在传统医疗体系中，对疾病的诊疗过程主要依靠临床症状、体格检查、影像学及相关实验室检查等内容，由此导致我国临床医学教学体系侧重于解剖、生理、生化、病理及药理等基础医学与内科、外科、妇产科及儿科等临床医学的培养。精准医学本质是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术结合患者生活环境和临床大数据实现精准的诊断与治疗，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。因此，精准医疗体系在传统医疗的基础上还涉及如何采用测序、荧光定量PCR、荧光原位杂交（FISH）等技术分析疾病发生的分子生物学本质；如何根据疾病的分子分型针对性地选择靶向药物；如何利用多维数据去揭示疾病的病理生理状态。显然，传统的教育体系已不适应精准医学的发展需求。在精准医学体系下，医学生培养内容除了涉及基础医学与临床医学外，还应加强对化学、生物学、遗传学、信息学、分子生物学及计算机技术等交叉领域的培养，建立适合精准医学人才培养的教育体系。

2.2加强学科交叉，培养团队精神

目前占主导地位的医学模式是循证医学，循证医学是遵循科学证据的临床医学。精准医学依然是遵循科学证据的临床医学，而且其对科学证据的要求更全面、更深入，因此，可以说精准医学是循证医学的升华。但精准医学关注的不再是疾病本身，而是患者本人，其核心理念是“个体化”，即通过对患者进行全面、深入的分析和综合判断，尽可能认识和把握疾病的分子生物学本质，定制出针对患者个体的一套诊疗方案[5]。基于疾病的复杂性和各个学科的专业局限性，单独一个学科很难全面、深入地认识和把握疾病复杂的病理现象，这就要求不同学科之间加强合作，建立多学科联合诊疗模式。未来医学将更加重视“环境—社会—心理—工程—生物”医学模式，因此，精准医学的突破性进展不单单依靠医学内部多学科的交叉，亦有赖于医学与生物学、工学等学科的结合。基于这种背景下，我们的医学教育必须让每位医学生、医务人员认识到精准医学是一个多学科交融的新兴医学发展领域，提倡团队作战精神，培养与其他学科的合作意识，这样才能有效打破技术壁垒，融合多元数据，达到资源共享的目的。

2.3加强科研意识和创新思维培养

精准医学的研究内容主要有：①疾病防控体系研发：积极开发前瞻性的、探索性的疾病预防体系，建立个体化疾病预防模式，以期达到治病于未病、防病于未然的目标。②分子诊断体系的完善：分子诊断是精准医学的重要基石，其研究内容涉及基因组、表观遗传组、转录组、蛋白质组和代谢组等多个层面，研究目标旨在发现在临床诊疗过程能发挥指导和参考作用的生物标志物，如：一些与疾病关联性、特异性强的标志物，可以用于疾病的筛查、早期诊断及复发监控；一些与药物疗效密相关的标志物，可以作为指导个体化用药的参考和依据；一些反映疾病预后的标志物，可用于疾病预后和转归的预测。③分子影像学技术研究：包括研发分子标志物为指导的MRI、CT、超声等多模态图像融合技术，以实现微创或无创的精准诊断。④临床精准医疗研究：精准医疗的核心即治疗方案的“个体化”，以患者分子诊断结果、个人全面信息、影像学以及大数据的分析结果为依据，选择个体化的治疗方案，通过开展回顾性及前瞻性的临床研究，全面评估精准治疗方案的疗效、优势和不足，作为开展精准治疗的循证医学依据[6]。精准医学的发展离不开人类基因组测序技术的革新，生物信息学及大数据分析技术的进步；亦有赖于生物芯片技术、蛋白质组学技术、代谢组学技术、分子影像、微创等生物医疗技术的发展。因此，对我国医疗技术的创新提出了更高的要求。因此，医学教育中除了让广大医学生及医务工作者意识到精准医学的战略地位外，更要让他们充分意识到精准医学目前正处于发展阶段，整个精准诊疗体系的各个环节尚有待于进一步发展和完善，充分调动广大医学生及临床医务工作者的创新意识和研究热情，积极营造浓厚的科研氛围。同时各大医学院校、医疗机构出台相关支持政策，并加大精准医学研究平台建设，为精准医学的发展提供可靠的支撑。

3结语

精准医学将改变人们对疾病的认知水平，并使疾病的分类、诊断、治疗及后续健康管理等各个环节的指南和规范发生革命性的变化，这对我国医学人才的培养和梯队建设，科研环境的支撑都提出了新要求。医学教育应顺应时代的发展需求，加强精准医学理念传输，优化医学教育体系，加强学科交叉培养，灌输团队精神，激发科研和创新意识，深化精准医学人才的培育，以期促进我国精准医学的健康发展。

参考文献

[1]RichardsonPE.DavidSackettandthebirthofEvidenceBasedMedicine:HowtoPracticeandTeachEBM.2015,350(3):2382~2383.

[2]肖飞.从循证医学到精准医学的思考[J].中华肾病研究电子杂志,2014,3(3):123~128.

[3]ReardonS.Precision-medicineplanraisehopes.Nature.2015,517(7536):540.

[4]CollinsFS,VarmusH.Anewinitiativeonprecisionmedicine.NEnglJMed,2015,372(9):793~795.

[5]李雷，郎景和.精准医学[J].国际妇产科学杂志，2016,43(4):365~376.

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关键词：分子生物学；课程教学；改革研究；创新生物学人才

分子生物学的目标是在分子水平上阐明细胞活动的规律，从而揭示生命的本质[1]。虽然它在生物类专业课程体系中充当着重要角色，对生命科学的发展起着至关重要的作用，但是分子生物学的教学却因为课程内容多，学科交叉广，理解难度高，信息量大，知识更新快而使教学效果差强人意，集中表现为教师授课难和学生学习难。这种现状不但困扰着老师和同学，也与大学培养高素质创新型人才的目标不相适应。如何克服分子生物学课堂教学的“瓶颈”？本人在从事十多年的分子生物学教学过程中，努力研究和探索多种形式的教学改革，力求提升教学效果和教学质量。

一、教学内容的合理组织

分子生物学的教学除了选用好的教材，制定完善的教学大纲，如何组织教学内容是教学的一个非常重要环节[2]。教学内容呈现给学生的应该是完整、清晰的、有层次、条理的知识。我们在组织教学的过程中，首先从提高自身学科素养着手。“一本教材书，数种参考书”，除分子生物学国内、国外各类版本外，与分子生物学相互交叉和渗透的其他学科，如细胞生物学、生物化学、遗传学，我们也都进行了系统的学习和强化，不断夯实专业知识、拓展专业领域，基本构建了分子生物学完整的知识体系，具备了对教材处理的前提。既避免了教学中各学科的重复，也进一步凝练了知识。此外，我们还通过网络教学平台向全国优秀教师学习，在不断的探索中总结出了教学内容合理组织的一些思路。1.思维导学模式。在DNA复制教学环节，知识点多，并且较分散，很容易在教学中造成学习困难和知识混淆的现象，针对这章教学的特点，我们采用了思维导学模式，收到了非常好的教学效果。2.重点、难点解读。本科教学形式多样化，也更提倡学生的自主学习，但并不是淡化了教师的教学，反而对教师提出了更高的要求[3]。教师必须围绕每堂课的教学目的，合理组织和引导学生理解并掌握教学的重点和难点内容。比如在讲解染色体端粒末端修复机制中，教师首先要从教材的知识结构中梳理出重点。染色体端粒末端修复机制的知识点包括：（1）引物切除造成的遗传信息缺失；（2）端粒末端的特点；（3）体细胞和性细胞末端修复机制的不同；（4）DNA结构的变化；（5）端粒酶的修复机制。梳理知识点后，总结教学重点：一是引物切除后损伤修复在体细胞和性细胞中的不同；二是四链DNA结构；三是端粒酶的修复机制。其中端粒酶修复机制的讲授是学生学习的难点。难点集中在端粒酶的性质和修复发生的过程。经过对教学内容中重点和难点的准确把握和合理组织，教师才能在课堂教学中突出重点、突破难点，让学生的课堂学习无障碍。

二、教学方法和手段的改进

教学方法的推陈出新，是教学改革的重要内容[4]。为发挥学生作为教学主体的能动性，我们根据具体的教学内容设置了启发式、联想式、探究式等多种教学方法[5]，让学生参与到教学过程中，不仅活跃了课堂气氛，而且在分享知识的同时，更注重教会学生灵活掌握学习的方法。

1.启发式教学。启发的目的在于举一反三，触类旁通。针对每一次的课堂教学，设计一些抛砖引玉的问题，供学生思考与讨论，这成为了分子生物学理论教学的重要组成部分。如进行到真核生物基因表达调控学习环节，提出甲基化修饰的生物学意义，这个问题覆盖范围广，涉及到了DNA复制的调节、蛋白质和DNA甲基化修饰对基因表达的调控，以及Epigenetic（表观遗传学）方面的知识。通过提出问题—讨论分析—不断启发—再讨论分析—归纳总结—解决问题这一系列的互动教学活动，充分调动了学生课堂学习的主动性和积极性，在不断的讨论分析中通过展示不同的思维、发表各自的观点，不但有利于促进学生在学习中发现问题、解决问题，而且有利于学生通过对基础知识的消化、理解来达到理论的升华、拓展[4]。

2.联想式教学。分子生物学是在生物化学、细胞生物学和遗传学的基础上发展而来[6]，因此知识相互交叉、相互渗透。在授课的过程中，教师一方面要避免重复，一方面要通过联想知识点适时培养学生的发散性思维，提高学生对知识的迁移能力和整合能力。如在讲解化学修饰对基因的表达调控时，将细胞生物学中的信号转导有机结合，使学生了解基因表达调控对细胞信号转导的作用机制。

3.探究式教学。在分子生物学教学中，每一个理论知识的背后都是科学研究的重大突破。如确定遗传物质是DNA的两大经典实验，我们以探究的形式呈现教学内容，从实验设计，到结果显示，再经过讨论分析并得出结论，以课题研究的角度，研究人员的身份引导学生进入学习角色，将学科概念、理论产生的起因和过程展示给学生，启发学生努力探索，走近科学，让学生从中领悟知识形成的探究性和科学性，逐渐培养具有创新意识和能力的高素质研究型人才。4.多媒体多样化教学。分子生物学的教学内容具有微观性、复杂性、抽象性和动态性。传统的教学手段无法满足教学的需求，而多媒体技术则具有声像俱佳、动静皆宜的特点[7]，是传统教学无法比拟的。多年来我们不断补充和完善教学手段，逐渐形成了独具特色的多媒体教学课件。多媒体图像处理清晰直观，文字表述简洁明了、主题突出。课件中的图像来源于国内外的网络数据平台。如讲述DNA半保留复制机理时[8]，首先将DNA可能存在的几种复制方式用图像展现，并利用Meselson和Stahl设计的DNA复制同位素示踪实验和密度梯度离心实验来进行结果验证，引导学生明确掌握DNA半保留复制特点，并结合文字，通过图文并茂的多媒体课件，将教学内容中的背景知识、基本概念、基本理论，以及静态、抽象的微观知识清晰讲解。多媒体课件动静结合、声像互动。对于生命过程中动态的知识点，比如DNA的复制、RNA的转录、蛋白质的翻译过程，可以将这些复杂的生命过程利用多媒体手段做成动画并配以文字和声像，形象直观地展现给学生，既加深了学生对知识的理解，也提高了其学习效率。

三、知识领域的拓展

分子生物学的教学内容除包含基础理论知识外，还有大量理论应用的研究方法部分。我们在教学中不仅仅将知识局限在教材中，利用课堂教学不断引导学生去了解本学科相关领域内的研究热点、最新进展、发展趋势[8]，以及生物技术在生产实践中的广泛应用。

1.专题讲座与专题讨论。专题讲座是教师根据教学内容，自己组织参考资料对教学内容的延伸与拓展。比如在讲授“SNP技术”时，先从遗传标记分析的发展着手，把一代、二代的标记分析做知识性的回顾，再将纳入教材的第三代标记分析“SNP”做详细的讲解，引导大家理解什么是单核苷酸多态性，核苷酸多态性研究的生物学意义以及在医学、农业、畜牧等多种领域的发展与应用。通过这种方式激发了学生的学习热情和求知欲，也使教师不断地进行知识的更新，及时了解本学科当前发展的趋势、研究的热点以及争论的问题。专题讨论则是以学生为主体，根据课程教学内容，组织学生就某一个专题自行查阅、组织文献资料，并在课堂上展开讨论[9]。比如在讲授基因重组的教学内容时，设计“转基因的利与弊”供学生讨论。引导学生思考基因工程药物和转基因动植物对社会产生的巨大影响，让知识离开课本走进生活，从而唤起学生学习的兴趣和探索未知领域的欲望。这不仅使学生更加深入、系统地理解所学知识，并且培养了学生灵活运用知识的能力[10]。

2.生物信息技术与数据库。生物信息技术已经发展成为分子生物学研究方法中不可分割的一部分，比如在“PCR技术”的专题讲座中，不仅要对实验目的、原理、操作以及应用进行讲解，还要特别对引物设计的生物信息技术进行补充，介绍学生对一些常规的生物信息技术软件Primer6.0、DNAman、Olig6.0、DNAS-tar、Cluster等有一个基本的认知度。在整个分子生物学的教学中，学生需要自行查阅和组织各种文献资料，因此，必须特别强调互联网资源运用的重要性。教师通过介绍中国知网、维普、清华同方、NCBI等几个常用资源库，使学生了解如何利用资源库进行查询，对互联网资源的熟练应用使学生的知识体系得以完善，学生通过自身的努力来提高信息收集和辨别的能力，培养了学生的自学能力。

四、教学改革中应该注意的问题

1.教师的专业修养与教学基本功。教师在教学中具有双重身份，既是一名导演，又是一名演员。作为导演，首先需要有最新的教学理念，整个教学过程中适时设问、适时讨论、适时启发。其次要有较强的课堂组织能力，根据学生的学习情况，把握课堂节奏，调动学生课堂学习激情，使教学有的放矢。否则会在教学中出现“启而不发”和论证条理不清的现象；作为演员，还要有良好的课程驾驭能力，通过教师扎实的专业知识、广泛的认知领域、全面的知识结构，呈现给学生的是一个丰盛的知识大餐，而不是一锅夹生饭。因此作为教师，必须从理论水平、科研水平、思维水平这3个方面提高教师自身的专业素质，此外，还要掌握适合自己的各项教学技能。

2.多媒体教学的合理应用。多媒体教学只是一种提高教学效果的辅助手段，是为教师的教学和学生的学习服务的，只有运用合理才可能达到好的效果。因此尽量避免在多媒体教学课件上出现过多的文字，否则多媒体成了教学活动中的主体，老师由照本宣科转变为扮演放映员和播音员的角色。学生的学习兴趣不高，教学效果也就适得其反。多媒体和传统教学只有合理地结合，取长补短，才能在课堂教学中体现出其真正的价值。总之，教学改革的目标是帮助学生建立学科知识体系，培养学生良好的科学素养，提升学生后继学习的能力。正如叶圣陶先生所说：“教师的教学，不在于给学生搬去可以致富的金子。而在于给学生点金的指头。”目前，我们关于分子生物学课堂教学改革还处于不断探索和实践阶段，除了需要不断地提高教师自身的学科修养和科研素质外，也以“夯实基础、拓展知识、增强能力、提高素质”[8]作为教学的目的和人才培养目标，努力在今后把教学工作开展得更加有生有色，为社会培养更多高素质创新型人才。

作者:武晓英 乔宏萍 张猛 吴丽华 郝雪峰 单位:太原师范学院

参考文献：

[1]朱玉贤，李毅，郑晓峰，等.现代分子生物学[M].第4版.北京：高等教育出版社，2012：1.

[2]戚晓利，张丽敏，薜春梅.分子生物学教学改革的探索[J].生物学杂志，2003，20（6）：51-52.

[3]朱虹.《分子生物学》教学改革的实践与思考———启发式教学和论证型教学的综合运用[J].安徽农学通报，2010，16（1）：190-192.

[4]许崇波.《基因工程》课程教学改革初探[J].大连大学学报，2005，26（6）：41-43.

[5]文静，申玉华，赵冰.高等学校分子生物学教学改革初探[J].吉林农业，2013，305（8）：92-93.

[6]王荣，刘勇，姜双林.高等师范院校分子生物学课程教学改革与实践[J].生物学杂志，2012，29（1）：100-102.

[7]张金岭.浅谈多媒体教学[J].教育与职业，2009，（30）：189-190.

[8]徐启江，李玉花.分子生物学教学改革与高素质人才培养[J].黑龙江高教研究，2007，158（6）：159-161.

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1.1用组织培养的方法筛选耐盐碱水稻突变体的研究吉林省西部有大量的盐碱地，为充分挖掘西部盐碱地水稻产量潜力，选育耐盐碱的水稻新材料也是吉林省水稻工作的重点研究内容。延边大学林延玉通过逐步提高培养基pH值的方法，对长白9号、珍富19、通35、延农1号等4个水稻品种进行愈伤组织的耐盐碱突变体筛选。研究表明，珍富19的愈伤组织出愈率、出苗率、存活率以及农艺性状等方面均要优于其它3个品种，其再生植株耐盐碱性优于原品种种子植株。再生植株耐盐碱性与愈伤组织耐盐碱性有一定的关系，但也有一些差异。在种子萌发期，长白9号再生植株当代种子耐盐碱性优于原品种种子，而再生植株当代种子2叶期幼苗耐盐碱性不如原品种种子植株的2叶期幼苗，通35则相反。同时，对再生植株盐碱鉴定条件也进行了研究。研究表明，种子萌发时期用19000mg/kg的NaHCO3溶液来进行，2叶期幼苗用16000mg/kg的NaHCO3溶液来进行，则鉴定效果较好。

1.2水稻耐冷突变体细胞系及其无性系研究吉林省作为东北粳稻主产区，每隔4～5年都会经历一次低温冷害，对吉林省粳稻的稳定生产造成一定影响。针对于此，吉林省农科院水稻所开展了水稻耐冷组培研究。金润洲等1986年在来自粳稻种胚的愈伤组织中，用-3℃处理15～20d的方法，经多次选择，获得过耐冷愈伤组织系，但没有分化出再生植株。金润洲等将来自粳稻11个品种幼穗的愈伤组织，在15℃下继代培养，每隔5d调查愈伤组织块的直径，发现在15℃冷温下，第15～30d的愈伤组织净生长量与供体品种孕穗期的耐冷性呈显著的正相关。其中第25天的相关系数最大，达到1%极显著水平(0.757**)。因此，提议在15℃下培养25d的愈伤组织净生长量作为鉴定愈伤组织耐冷性的指标，在15℃下培养25d的方法，作为愈伤组织耐冷性的鉴定方法及选择技术。用这种方法，经多次重复选择，获得了耐冷愈伤组织及其再生植株。同时，金润洲等探讨了氯酸钾、聚乙二醇(PEG)、升汞等化学物质对愈伤组织生长的影响及其与品种耐冷性的关系。结果，在含有0.4%氯酸钾的培养基上4个耐冷品种的愈伤组织35d后的平均净生长量明显大于5个敏感品种的平均值，大块率(>5mm的愈伤组织块占供试总块数中的百分比)达39.3%，比敏感品种高3.7倍。说明来自耐冷品种的愈伤组织抗毒性明显高于来自敏感品种的愈伤组织。1988年金润洲等对未作任何因子处理的培养基中获得的体细胞无性系自交二代(R2)进行了孕穗期耐冷性鉴定试验，首次获得了耐冷性明显超亲的体细胞无性系26份，首次证明了组织培养本身就是一种有效的耐冷性诱变技术。同时，从愈伤组织的生长量和绿苗分化率两个方面对耐冷性的遗传稳定性也进行了相关研究。愈伤组织的生长量:1987年金润洲选用来自粳稻品种秋光(愈伤组织生长慢)和吉粳44号(生长快)种胚的愈伤组织，连续培养4代(每代30d)。结果无论在哪一个世代，生长快的吉粳44愈伤组织大块率(在供试的愈伤组织总块数中，直径>8mm的块所占的百分比)总是多于生长慢的秋光愈伤组织。在另一组试验中，在15℃培养温度下来自11个粳稻品种幼穗的愈伤组织生长量与供体品种孕穗期的耐冷性呈极显著的正相关。即来自耐冷品种的愈伤组织生长量明显大于来自不耐冷品种的愈伤组织生长量。说明愈伤组织生长量是与品种耐冷性有相关性的相对稳定的遗传性状。绿苗分化率:金润洲的试验结果，来自幼穗的愈伤组织绿苗分化率与供体品种的孕穗期耐冷性呈显著的正相关。即品种耐冷性越强，其愈伤组织的绿苗分化率则越高。从杂种一代的绿苗分化率来看，在供试的6个杂交组合中5个组织的杂种一代绿苗分化率明显高于不耐冷亲本的绿苗分化率，相等或稍高于耐冷亲本。认为绿苗分化率是受显性基因控制的较稳定的遗传性状。

2分子标记技术研究

2.1分子标记辅助育种和种质渐渗研究利用基因组特异性分子标记可以检测和促进有利基因从水稻野生种或其它物种向水稻栽培种的渐渗。朴亨茂等将菰等植物的DNA通过花粉管通道法导入水稻中，后代材料中获得了多个具有优良特性的水稻材料。然而菰遗传物质渐渗给水稻的直接证据缺乏。刘振兰等以菰和水稻的基因组DNA为探针，通过点杂交，获得了2个菰物种专化DNA序列。并以这两个序列为探针，与渐渗杂交系进行杂交分析，分析结果为菰导入水稻提供了确凿的证据。初秀成等将柳叶菜科植物月见草(Oenotherabiennis)导入水稻品种通育211中，对D3-6代中代表性变异材料进行了AFLP分子标记分析，证明月见草的花粉介入确定使受体水稻在DNA分子水平上产生了大量的变异，但要确证这些材料中是否含有直接来自月见草的遗传物质，还需要进行更深入的分子分析。

2.2遗传连锁图谱的绘制利用分子标记可绘制遗传连锁图谱，用于重要农艺性状基因在染色体上的定位。祁栋灵等以粳粳交“高产106/长白9号”的F2-3代200个家系为作图群体，以SSR标记构建的分子连锁图谱为基础，对水稻幼苗前期的根数、根长和苗高及其相对碱害率进行了数量性状基因座(QTL)的检测。研究表明，上述性状在F3家系群中均表现为具有1～2个峰的连续分布，认为由主效基因和微效基因共同控制的数量性状。共检测到与碱胁迫下幼苗前期根数、根长和苗高及其相对碱害率相关的QTL26个，分布于第1、5、6、7、8、9和11染色体上。其中，碱胁迫下与根数相关的QTL4个，qRN6-1和qRN11对表型变异的解释率较大，分别为29.91%和13.42%；与根数相对碱害相关的QTL5个，qRRN11-2对表型变异的解释率较大，为23.86%；与根长相关的QTL6个，QR-RL11-2对表型变异的解释率较大，为21.06%；与根长相对碱害率相关的QTL2个，但对表型变异的解释率均较低；与苗高相关的QTL5个，QSH1和QSH11-2对表型变异的解释率较大，分别为15.81%和16.53%；与苗高相对碱害率相关的QTL4个，QRSH5和QRSH6-2对表型变异的解释率分别为29.89%和34.63%。而这些解释率较大的QTL所处的标记区间距离，除QRN6-1相对较小(19.0cM)外，其余QTL的标记区间距离均大于26.3cM，需作进一步的精细定位。在所检测到的QTL中，13个QTL的增效等位基因均来自耐碱亲本长白9号，而其余QTL的增效等位基因来自敏碱亲本高产106；基因的主要作用方式为超显性或部分显性。

3转基因研究

3.1抗病转基因研究抗病转基因研究一直是水稻转基因研究的重点。林春晶等将溶菌酶基因通过基因枪轰击法转入水稻品种超产2号和丰优201中，R1代群体材料中转基因植株的发病指数要低于对照，外源基因的转入提高了水稻植株对稻瘟病的抗性水平。于彦春利用农杆菌介导法，将两个抗白叶枯病基因CECROPINB和XA21导入水稻品种JY119株系，获得了这两个基因的单独和共表达后的植株。接种3个不同白叶枯病菌后观察转基因植株与对照JY119株系发现，不论是单基因转化，还是共转化，转基因植株均表现为比较明显的抗性。从接种后发病的病斑长度来看，共转化植株产生高抗白叶枯病的可能性要大于转单抗白叶枯病基因材料。刘雪辉将浙江大学获得的转RCH10和AGLU1基因的抗纹枯病株系的遗传稳定性及抗病性进行了分析。研究发现，在T6代中，NPTII基因全部得到保留，而15%的植株发生RCH10基因或AGLU1基因的丢失，其中1株被检植株甚至丢失了RCH10和AGLU1双基因。保留RCH10和AGLU1双基因的T6转基因植株在接种纹枯病菌后抗性均高于野生稻。刘瑞芳利用农杆菌介导法将水稻转核糖体失活蛋白基因导入水稻品种丰优307、富源4号和吉粳88中，获得抗性苗32株。采用离体叶片接种法对转基因植株进行初步稻瘟病抗性鉴定，发现外源基因的转入提高了水稻植株对稻瘟病的抗性水平。

3.2抗虫转基因研究林秀峰等利用农杆菌介导法，将苏云金杆菌素毒蛋白基因CRYIA和半夏凝集素(PINELLI-ATERNATAAGGLUTININ，PTA)基因转入水稻品种吉粳81、吉粳88和通887中，用除草剂草丁膦(PPT)筛选得到转基因植株25株。水稻二化螟接虫鉴定结果表明，23株转基因植株抗虫性比对照明显提高，2株表现感虫。总体来讲，转基因水稻比对照的抗虫性明显提高。

3.3抗除草剂转基因研究王景余等应用基因枪法将抗除草剂基因(BAR)导入吉林省主栽水稻品种长白8号中，获得了抗除草剂转基因水稻植株。除草剂叶片涂布试验，有3个转基因水稻植株仍为绿色，表现对Basta除草剂有抗性，说明在阳性转基因植株中抗除草剂基因整合到水稻基因组中并得到表达，使转基因水稻植株产生抗性。

3.4生物反应器植物生物反应器是指利用植物悬浮细胞培养或整株植物为工厂生产具有重要功能的蛋白质，如：人或动物的疫苗、抗体、重要的氨基酸、具有重要药用价值的蛋白或食品添加剂、工业原料的植物次生代谢产物等。目前，以水稻作为生物反应器在生产疫苗、工业酶制剂和工业可降解塑料及一些重要的药用蛋白等研究已经取得了很大进展。张秀香以鹦鹉热衣原保护性抗原基因momp基因和大肠杆菌热不稳定肠毒素B亚单位ltb基因为研究对象，分别构建了表达MOMP基因和LTB-MOMP融合蛋白的原核表达载体，通过农杆菌介导法，将ltb-momp融合基因导入水稻植株中，通过抗性筛选及整合性鉴定，证明获得了表达LTB-MOMP融合蛋白的转基因水稻植株。维生素A(VA)是人体必需的营养元素，人体不能合成类胡萝卜素，主要依赖饮食中类胡萝卜素的供应，其中β-胡萝卜素是其主要前体。目前为止，还未发现水稻胚乳能合成维生素A原的水稻栽培品种。王纪报选用植物类胡萝卜素遗传工程中的首选基因PSY以及编码HIV-1病毒外膜蛋白的gp120基因作为目的基因，以水稻成熟胚诱导的愈伤组织为受体，分别通过农杆菌介导和基因枪转化的方法将目的基因导入水稻，对获得的抗性苗进行PCR、PCR-Southern检测表明，目的基因已经整合到水稻基因组中。

3.5其它水稻转基因研究管清杰利用RT-PCR技术，从水稻品种吉玉粳中克隆到水稻抗坏血酸过氧化物酶(APXa)目的基因片段。并将其转入烟草中，获得8株转基因植株；杨柏明首次克隆了短芒大麦的液泡型Na+/H+逆向转运蛋白基因HbNHX1，并利用农杆菌介导法将其转入水稻中，获得20株转基因植株，为水稻抗逆遗传改良提供了新材料。

4表观遗传学研究

申斯乐等用高压诱变水稻，并对变异品系的DNA甲基化模式和基因组结构进行了研究。通过对原种及两个变异品系基因组DNA分析，显示原种及两个变异品系不仅存在着基因组结构的变异，而且发生了DNA甲基化模式的改变。此外，研究发现原种和两个变异品系异地栽种，其形态水平的变异可以稳定表达。范建成等研究了萘胁迫对水稻基因组DNA甲基化模式的影响。运用MSAP技术测定水稻纯系品种日本睛和松前经萘染毒胁迫后，不同生长时期叶片基因组DNA甲基化变异的情况。水稻经萘胁迫后存在基于DNA甲基化水平和模式改变的表观遗传变异；5-甲基胞嘧啶百分含量的变化无统一趋势或规律；全部检测到的1051个位点中，日本睛有16.56%发生了变异，相对于松前的12.08%具有显著差异，一定程度上说明抗萘胁迫能力与基因型有关：松前强于日本睛；不同基因型及不同生长时期DNA甲基化模式的变异存在明显差异，表现为以去甲基化为主(0.48%～10.41%),由此推测DNA去甲基化可能是植物抗萘胁迫机制的一部分。

5基因克隆及功能验证

赵增琳用PCR方法从水稻基因组中克隆了单加氧酶基因，构建原核表达载体，使之在大肠杆菌中得到表达。并通过吲哚生成靛蓝实验测定单加氧酶活性，以空载体为对照，单加氧原核表达蛋白活性明显增强；构建真核表达载体，转化拟南芥，发现转基因拟南芥能够耐受50℃高温及UV-B紫外线辐射。李世鹏用PCR的方法克隆了两个水稻I型金属硫蛋白基因启动子，将其分别插入pCAMBIA1381载体，构建了启动子与GUS基因双元表达载体，转化拟南芥，对其进行了功能分析。

6问题与展望

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[关键词]生物化学与分子生物学；临床医学；学习兴趣

生物化学与分子生物学是医学科学中重要的基础学科之一[1，2]。在多年的教学中，我们发现大部分医科大学学生认为生物化学与分子生物学是医科大学中最难的一门课程，比较难学。经过多年的教学观察和问卷调查，觉得学生之所以对生物化学与分子生物学习的兴趣不高及产生畏难情绪的原因主要有以下几点：

一、学生的相关背景知识薄弱

生物化学与分子生物学是化学与生物学结合的一门交叉学科。医科大学学生的化学和生物学基础一般都较弱，特别是有些专业招生是文理兼收的，如护理专业，卫管专业等。他们的理科基础就更薄弱。而在生物化学与分子生物学代谢章节的学习过程中涉及大量的有机化合物和有机反应。这些化合物和反应的名称是学生很少见到过的，在这种情况下要记住并理解这些化合物及化学反应对学生来说是十分困难的一件事。在遗传信息传递的内容中，不仅涉及复杂的高分子化合物和复杂的反应，也会涉及生物学的内容，比如病毒、线虫、细菌等等，而学生对这些物种都不太熟悉。在生物化学与分子生物学中出现了一系列新的领域，比如：表观遗传学、生物信息学等。尤其是生物信息学更需要一些计算机、数学和统计学等知识。因此，学生在学习中会感到格外的困难。此外还有复杂的生物化学与分子生物学实验技术，都让学生感到生物化学与分子生物学的学习十分困难。

二、学生对生物化学与分子生物学学习的重要性认识不够

我们通过调查发现，部分临床专业的学生认为，生物化学与分子生物学这门课只是基础课。他们将来毕业主要是做医生和护士，而不是从事科学研究，并且生物化学与分子生物学与临床医学的关系不大，不象专业课那么重要，片面的认为只要专业课好就行，把基础课放在一个不重要的位置，因此，对生化学习的积极性不高。

三、教学方法单一，理论与临床脱节

随着招生人数的增加，教师的教学任务繁重，教学课时减少，尤其是实验课时的减少较为明显，这些都使得教师没有时间进行基础知识与临床疾病关系的讨论。结果使学生觉得生化和分子是化学课程或者是生物学科的课程，与医学科学关系不大。长此以往丧失了对生物化学与分子生物学的兴趣。

然而，生物化学与分子生物学是一门重要的医学基础课，教师在教学中应该加强学生对其重要性的认识，并且在教学中结合临床医学培养学生学习该学科的兴趣和动力。如何做好临床和该学科的结合?可以从以下几个方面着手：

一、在回顾历史中激发学生的兴趣

在医学发展史上，生物化学与分子生物学对医学的发展发挥了巨大的作用。从历年来的诺贝尔获奖情况中可以知道，许多重大的医学发现都是与生物化学与分子生物学领域的研究成果。比如：蛋白质、核酸方面的研究、维生素B1、维生素K等的发现、肌肉中氧消耗和乳酸代谢阐述、染色体理论的建立、胰岛素的发现、糖代谢的研究、DNA双螺旋结构的发现、蛋白质测序技术、DNA测序技术、PCR技术、基因定点突变技术、真核基因表达调控的分子机制、RNA干扰现象的发现等等都被授予了诺贝尔生理学医学奖[3]。这些重大发现为医学科学的发展奠定了基础。从而使医学科学进入了一个崭新的一页――分子医学时代。通过这些重大事件的讲解，使学生更清楚地认识到生物化学与分子生物学在医学科学中的重要性，并且激起学生利用生物化学与分子生物学知识探讨生命现象的兴趣。

二、生物化学与分子生物学与疾病的发病机制

几乎所有的疾病发病都能追寻到其发病的分子机制，而这一点正是生物化学与分子生物学研究内容之一。教师可以在授课是结合这一点，利用学科知识来解释一些常见病的发病机制，从而加强学生对课程内容的理解、学科重要性的认识以及培养其学习兴趣。对于学生觉得最难学习的代谢来说，可以用生物化学与分子生物学所学的代谢知识来解释糖尿病的发病机理来激发学生的兴趣。糖尿病是胰岛素缺乏引起的血糖升高，进而导致代谢紊乱，出现多饮、多食、多尿和消瘦为主要临床表现的疾病。那么为什么胰岛素缺乏会出现这些情况呢？我们可以从刚刚学过的胰岛素对糖代谢、脂代谢和蛋白质代谢的调节及三大物质代谢的相互联系来解释其发病。胰岛素缺乏时，机体不能利用葡萄糖供能，只能利用脂肪和蛋白质分解供能。这样就导致血糖水平升高，高血糖导致饥渴感渗透性利尿，因而多饮、多食和多尿；脂肪和蛋白质的分解加强导致消瘦[4]。尽管学生没有学习过糖尿病的知识，但通过简单临床背景知识的介绍，然后运用所学习的物质代谢知识，很容易使学生理解糖尿病的发病机制，这既加强了学生对所学内容的理解，也激发了其学习兴趣。

三、生物化学与分子生物学与疾病的诊断和治疗

生物化学与分子生物学的知识不仅能够解释疾病的发病机制，也在疾病的诊断和治疗中得到体现。在教学中，我们可以通过对一些常见疾病诊断和治疗介绍，使学生能够认识到本学科在医学科学中的重要性及培养其应用本学科知识解决问题的兴趣。比如常见的乙型肝炎诊断，乙型肝炎病毒可以通过本学科最常用的技术荧光定量PCR（real-timePCR）技术来检测乙型肝炎病毒的DNA含量，而血清谷丙转氨酶可以判断患者肝脏是否收到损害。因为谷丙转氨酶在干肝脏细胞中的含量最高，当肝脏细胞受损伤时，该酶就释放入学，从而导致血清谷丙转氨酶升高[3]。这样学生就能够认识到PCR技术及一些基本知识在医学诊断中是非常有用的，同时也加强了学生对这些知识的理解和记忆。生物化学与分子生物学知识还用于理解疾病的治疗措施。随着现代科技的发展，建立了许多新的治疗手段，基因治疗就是最好的例证。基因治疗包括很多种，涉及许多生物化学与分子生物学的知识，包括：基因矫正、基因置入、基因敲除、反义DNA及RNA干扰等许多新技术。

四、通过病例讨论增加和激发学生对生物化学与分子生物学的兴趣

在实验教学或理论教学进行到一个阶段，我们可以采取课堂讨论的形式，利用一个阶段学习的知识来认识一种或一类疾病，这样既能够加强学生对学过知识的理解和记忆，也能够学会如何应用所学的知识来解决问题，同时也激发了学生的学习兴趣和主动性。我们在学期结束曾经讨论癌症这一疾病。从癌症的发病机制、诊断到治疗都涉及到生物化学与分子生物学的知识。目前关于肿瘤发病机制的学说，主要是癌基因和抑癌基因的理论，即癌基因的过度表达或者抑癌基因低表达可能是肿瘤发病的基本原因。这样我们就能够熟悉癌基因和抑癌基因的内容并能够用于实践。再如肿瘤的化学治疗，许多抗肿瘤药物，比如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷等，都是碱基或核苷酸等的类似物。那么这些类似物为什么能够治疗肿瘤或者说杀死肿瘤细胞呢？这些药物结构上与碱基或核苷酸类似可以通过酶的竞争性抑制作用的来抑制核苷酸的合成或干扰DNA和RNA的功能[3]。这样学生就能够了解酶竞争性抑制、核苷酸的合成、DNA的复制和RNA转录以及细胞的生长繁殖等知识很好地运用在疾病的治疗中。所有这些涉及了很多生物化学与分子生物学知识。这样我们能够运用生物化学与分子生物学的知识来认知肿瘤的发病机理及诊断治疗等等。

五、临床医学贯穿生物化学与分子生物学教学始终

从生物化学与分子生物学的发展史到蛋白质与核酸、从物质代谢到遗传信息传递、从分子生物学技术到细胞信号转导都与临床医学有关。比如从乙醇能够是蛋白质变性，认识到临床使75%乙醇消毒的原理；从核酸的代谢，我们认识到核酸没有营养价值；从胆固醇代谢，我们认识到动脉粥样硬化的发病机理；从基因突变认识到遗传性疾病。我们在教学中充分认识到学生的目标是学习医学科学，始终把临床和生物化学与分子生物学联系起来不仅使学生认识到临床医学是一个庞大的知识体系，而且学生的学习兴趣就会越来越浓。

在多年的教学中，学生一直反应生物化学与分子生物学是较为难懂、并且枯燥无味的一门科。通过不断改进教学方法、教学理念及不断实践、总结、提高，我们认识到生物化学与分子生物学的教学中通过与临床医学的形式多样的结合，不仅能够使学生认识到生物化学与分子生物学在医学科学中的重要性，并且培养了学生对本学科的极大兴趣。我们希望在今后的教学中，通过不断的摸索实践提高教学效果、培养学生的兴趣，为我国的医学教学做出贡献。

参考文献：

[1]戴双双，娄桂予，高敏等。临床医学本科生物化学教学的设计与实践[J].西北医学教育，2009；17（2）：335-336.

[2]郭小芳，田智，周锋等.医学高校生物化学教学的探索.医学教育探索[J].2010；9（9）：1199-1200.

[3]查锡良主编.生物化学[M].第七版，人民卫生出版社.2008年.

[4]高谷，马建华.代谢组学的研究进展及在糖尿病中的应用.国际内分泌代谢杂志[J].2010；30（2）：126-128.

篇10

关键词: 高中生物自主学习能力提高

有些乡镇学校在高考验收成绩的时候考得比城市学校好, 并不是因为它们的教师学历高或能力强,这些学校的教师的各方面综合素质恐怕离许多的城市学校教师相差甚远,办学条件也有限,但这些教师重视了学生自主学习能力的培养,促进了学生主体意识的觉醒,使得教学质量明显改善。由此可见,提高学生的自主学习能力显得非常重要。自主学习,就是人有一定的自习能力和学习的意识,摆脱对他人的依赖。笔者结合高中生物教学经验,谈谈教师提高学生自主学习能力的几种方法。

一、体现教师的魅力

1.唤醒灵性。

每个学生的成长历程中知识的积累是需要一个过程的。初中生物让学生感受到生命的精彩,高中生物让学生从表观现象的感知延伸到对系统、细胞与分子的角度去分析。教师应唤醒学生对大自然的热爱,并为他们插上翱翔的翅膀,引导他们探索大自然的奥妙,放飞梦想。

2.创造快乐。

教学的过程应该是快乐的,启发式的教学让学生认识自身蕴藏的巨大潜力。教师应具备一双慧眼,发现快乐的源泉,与学生分享大自然带给我们的礼物,让学生感觉到学习的过程其实也是一种快乐的体验,使被动式的学习变为主动式的学习。

3.协调关系。

教师与学生的关系应该怎样确立?在课堂上教师的角色是一位学者。“人无完人,学无止境”,“三人行,必有我师”。在对学术的追求上,师生的关系是互助的。教师应该带着一颗谦虚的、不断进取学习的心与学生共同去探导科学,让学生认识到自己能超越教师,在发现新的问题时,也能很好地解决问题;课后与学生的关系是益友,了解学生学习的动态,在生活上更要给予一定的关怀,人文的关怀会让人备感心暖。

4.用心倾听。

倾听是尊重的一种最佳表示,表示你看重他们。倾听等于教师是在对学生说:“你的想法、行为与信念对于我都很重要。”如果教师想引导学生靠近正确的思维,最好的办法是听听他的意见。教师知道学生想法的出发点,分析问题时就能找到问题存在的关键,从而更好地解决问题。

5.内心微笑。

人是一种有感情的动物,动之以情、攻心为上是教师调动学生积极性的重要法宝。教师在整个教学过程都充满激情与热情,能够使学生感受到教师对生命科学的热爱,对教育事业的热爱和对生活的热爱。教师乐观、积极和进取的人生态度,会在学生中产生一种强烈的感染力和震撼力。

6.眼神恰当。

眼睛是反映人的内心活动的一扇窗子,它具有反映深层心理的功能。眼睛的动作一向被认为是最明确的情感表现。有些学生较内向,但对生物学深感兴趣,教师对此类学生提供、营造机会让他能充分地展现自己,给他一个肯定的眼神,这是对他最大的鼓舞。

二、实现适当的放手

高中阶段学生的特点是:思维的独立性、批叛性快速发展,不盲从他人意见,自我评价日趋成熟,自尊心增强,自我教育学习能力也有一定的提高。结合上述学生的心理特点,教师可开展丰富多彩的课外活动和新课程的教学工作,充分利用生物学自身特点开展生物学的课外科技活动和研究性学习,以快速提高学生的自学能力。例如搜集恶性肿肿瘤防治方面的资料;搜集有关试管婴儿的资料;调查学生之间的性状差异;开展关于转基因食品的辩论赛,调查场植物激素应用;用动物激素饲喂小动物的实验;调查昆虫外激素的应用,制作昆虫诱捕器;调查当地农业生态系统,设计良性循环的农业生态系统;尝试制作酸奶,等等。

课外活动对学生学习潜力会产生巨大的影响,学生成绩之所以不好,是因为他们信心不足,意志薄弱、智力较差、综合能力不强。有趣的、能给学生带来乐趣和成功的课外活动,能使他们在最大范围活动中感受到自己的能力。后进生在吸引人的、有趣的领域内掌握的知识和技能使他们在同学、家长面前“炫耀”,这是他们提升自信心的力量源泉。

教师要充分尊重每一个学生的兴趣,无论他的学习成绩如何,学习能力如何。在活动过程中教师要提醒学生注意活动内容与课堂知识学习的联系,或许在活动中要用到课内学到的知识,或许在活动过程中学到的方法可以应用于课堂学科学习。建立了这样的意识,学生不仅能快乐地作研究或者活动,而且学习成绩会很快地提高。

三、进行多样的引导

1.思维导图教学,处理好想象与联想的关系。

学生为了考试,被动地学习那些抽象、无趣的知识,健忘是很正常的事。教师在备课时,首先要想一想本节课有哪些知识跟实际有联系,在实际生活或生产中有应用,哪些方面有什么样的事例能让学生感兴趣。兴趣是课堂教学的生命线,教师只有抓住兴趣,才能提高教学效率。学生在生活中能够遇到但不能用已有的知识去解答的问题,最能吸引学生的注意力,使学生产生立刻要想知道的欲望,教师引导他们应用高中生物学的知识去解答可得到事半功倍的效果。例如笔者在教学中曾对溶酶体细胞器的作用与现实生活的一个现象紧密联系起来:以“鱼死后在什么时候清蒸味道最鲜美”的悬念设置导入,激发学生求知的欲望,收到了很好的教学教果。教师在教学中不断设置问题,引导学生学以致用,慢慢去体会生物体结构与功能相适应、生物体形态结构和功能与环境相适应的规律,生物体的组成物质和结构由简单到复杂的进化规律,生物体整体性、层次性规律,遗传部分的知识规律,等等。学生便会在不知不觉中自主地学习,不断探究并掌握学好这门学科的方法。

2.比较教学。

心理学的研究表明,意义记忆比机械记忆有更多的优越性,能识记得更快些,保持时间长久些。教师用比较法教学可以把复杂的知识简单化,把难以理解的材料容易化,使学生懂得知识的区别和联系,了解知识的本质特征,从而达到意义记忆,帮助学生巩固知识。例如对生物学概念的讲解,教师要加强对学生应用生物学专业术语简明扼要地概括生物学知识能力的训练,而且要坚持下去,这样学生的思维能力和解题能力就会不断提高。比较是一种复杂的脑力活动,教师运用比较法教学不仅可以使学生对所学的知识理解透彻,掌握牢固,而且能使学生逐渐学会总结出比较的一般方法。

四、提升业务素质

精湛的生物专业知识是生物教师科学素质的重要组成部分,也是生物教师与其他学科教师的本质区别。21世纪的中学生物教师应扎实地掌握好生态学、细胞生物学、微生物学、动物学、植物学、遗传学、分子生物学、生理学等专业基础理论和基础知识,了解本学科的基本结构、发展、现状及趋势,密切关注本学科的发展、关注社会热点问题,在内容把握上要与社会实践活动密切联系,发挥生物学的科技功能,促进科技的进步。生物学是一门以实验为基础的科学,生物史上每一次重大突破的取得,都和实验密不可分。高中生物教师应具备良好的实验研究能力和实验技能,例如研究课题的申请,实验设备的准备,仪器的操作、调试技能,生物标本的采集和制作技能,动植物的解剖和观察技能,显微标本的制作和观察技能,生物的养殖、栽培技术,生物简图的绘制技能,等等。面对新课程改革,教师应参与其中,正确引导学生学习探究、实践探究,使学生获得成功的体验,不断提高其自主学习的能力。

每一位教师应该不断激发学生的潜能,灌输自信给学生,不断激励学生,促进学生的成长,让学生喜欢挑战并勇于创新,并要求学生具有善于应变和开拓局面的本领,让学生最终能造福社会。

参考文献:

[1]刘恩山,汪忠.《生物课程标准(实验)》解读[M].南京:江苏教育出版社,2003.