纳米粒的制备技术范文
时间：2023-12-13 17:51:58
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篇1
关键词 甲氧基喜树碱；聚乳酸；纳米粒子；体外释放
中图分类号 TQ463 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2015）08-0173-01
Abstract The nanoparticles contained MeOCPT prepared with the method emulsion and solvent evaporation.The MeOCPT nanoparticles had a circular structure，with a smooth surface，uniform size，and its particle size distributed between 100 nm and 300 nm.The drug-loading rate and entrapment efficiency of MeOCPT nanoparticles were（3.10±1.19）% and（83.57±3.45）%.MeOCPT nanoparticles released slowly and lastingly in vitro whose cumulative release rate was nearly 60%，which could release the drugs slowly and reduce the toxicity of drugs.
Key words Methoxycamptothecin；polylactic acid；nanoparticles；in vitro drug release
10-甲氧基喜树碱（10-methoxycamptothecin，MeOCPT），是从喜树的果实中分离得到的喜树碱天然衍生物之一[1]，具有明显的抗肿瘤活性[2]，但是由于MeOCPT的毒性较大，且难溶于水和一般的有机溶剂，限制了其临床应用[3]。该研究制备了一种基于聚乳酸包裹MeOCPT的纳米粒子[4]，致使其有效发挥MeOCPT的抗癌活性，减少其毒副作用，增加生物利用度[5]。
1 材料与方法
1.1 供试仪器与药剂
10-甲氧基喜树碱（由实验室自主合成，纯度99%），聚乙烯醇（美国Sigma公司），聚乳酸（山东省医疗器械研究所），二甲基亚砜、乙腈、甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯。高效液相色谱系统（Waters，USA）；Thermo C18色谱柱（250 mm×4.6 mm×5 μm）；超声波细胞粉碎机（Scientz ⅡD，宁波新芝生物科技股份有限公司）；透射电子显微镜（H-7650，日本日立公司）；高速低温离心机（J-25，美国Beckman Coulter公司）。
1.2 MeOCPT纳米粒子的制备
准确称取PLA 250 mg和MeOCPT 5 mg完全溶解于25 mL氯仿中。将溶液倾注入40 mL 5% PVA/1%六偏磷酸钠混合溶液中，超声乳化1 min（超声功率72 W），得到泡沫均匀细腻的乳白色液体，将其倾注入50 mL 2%异丙醇溶液中，待氯仿挥发完全后，将获得溶液离心、水洗3次（离心转速1 500 r/min），弃去上清液，去离子水将沉淀溶解后冻干，得到MeOCPT纳米粒子。
1.3 HPLC法测定MeOCPT纳米粒子的包封率和载药量
1.3.1 HPLC色谱条件。高效液相色谱系统（Waters，USA）；Thermo C18色谱柱（250 mm×4.6 mm×5 μm）；荧光检测器激发波长（Ex）380 nm，检测波长（Em）515 nm，进样体积20 μL；流动相A：乙腈/水（5/95，v/v）；流动相B：乙腈；洗脱梯度为0～12 min（B：20%～60%）、12～15 min（B：60%～90%）、15～19 min（B：20%～90%）、19～25min（B：20%）。
1.3.2 MeOCPT甲醇标准曲线的配制。精确称取MeOCPT 10 mg，用10 mL DMSO溶解，得到1 mg/mL MeOCPT溶液，用甲醇稀释为5、10、20、40、80、160 ng/mL标准溶液。
1.3.3 样品配制。称取5 mg MeOCPT纳米粒子溶解于DMSO，定容至10 mL，稀释100倍备用。
1.3.4 计算包封率与载药量。计算公式如下：
包封率（%）=（CVW3 /W1 W2）×100
载药量（%）=（CV/W1）×100
式中，C―样品溶液浓度（ng/mL），V―样品溶液体积（mL），W1―纳米粒子质量（mg），W2―投药量（mg），W3―纳米粒子总质量（mg）。
1.4 MeOCPT纳米粒子的体外释放特性研究
煮沸处理过的透析袋中加入1 mL MeOCPT纳米液，扎紧，投入25 mL PBS释放介质中，37 ℃体外培养，定时取样2 mL，并补充等体积释放介质。高效液相色谱仪检测各时间点药物质量浓度，再计算累计释放率。体外释放累计释放率计算公式如下：
2 结果与分析
2.1 透射电子显微镜观察纳米粒子
通过透射电子显微镜观察（图1），载MeOCPT纳米粒子表面光滑，呈圆球状结构，粒径在200 nm左右。与未装载药物的纳米粒子相比，其形态稳定，无明显的变化，无明显的MeOCPT残留。
2.2 MeOCPT纳米粒子粒度的测定
采用静态光散射法测定了空白纳米粒子和载MeOCPT纳米粒子的粒度分别为（216.8±14.9）nm和（227.1±41.9）nm。与空白纳米粒子相比，载MeOCPT纳米粒子的粒径大小变化不明显，但两者粒度的分布范围均在100～300 nm之间，适用于静脉注射。
2.3 HPLC法测定MeOCPT纳米粒子的包封率和载药量
在给定色谱条件下，MeOCPT峰型良好，其保留时间为10.52 min。以MeOCPT系列标准溶液的浓度为横坐标（X），每个浓度对应的荧光检测峰面积为纵坐标（Y）绘制检测标准曲线，得到的线性方程为Y=1 160.7X+1.501 5（r2=0.999 5），根据标准曲线计算出MeOCPT浓度，最终通过公式求得包封率和载药量分别为（83.57±3.45）%、（3.10±1.19）%。
2.4 MeOCPT纳米粒子全外释放特性
根据MeoCPT体外释放曲线可以看出（图2），MeOCPT纳米粒子与游离的MeOCPT累计释放率均在60%左右，纳米粒子的累计释放率明显偏低。这一试验结果充分表明这种载MeOCPT纳米粒子具有明显的降低毒性和持续释放的特性。
3 结论
该研究成功地制备MeOCPT纳米粒子缓释制剂，并且达到了预期的药物缓慢释放及降低毒性的结果。
4 参考文献
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篇2
【关键词】 纳米技术； 中药制剂； 中药现代化
【Abstract】 To introduce the definition and characteristic of nanometer Chinese drugs， and the development of nanometer Chinese drugs pharmaceutics. Problems and prospects of nanometer Chinese drugs pharmaceutics were discussed.
【Key words】 nanotechnology； Chinese drugs pharmaceutics； Modernization of Traditional Chinese Medicine
纳米即十亿分之一米，相当于10个氢原子排成直线的长度。纳米技术(nanotechnology)是指在纳米尺度下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系［1］。纳米技术作为高新技术，可广泛应用于材料学、电子学、生物学、医药学、显微学等多个领域，并起着重要的作用。1998年，徐辉碧教授等［2］率先提出了“纳米中药”的概念，进行了卓有成效的探索。纳米中药是指运用纳米技术制造的、粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。因纳米材料和纳米产品在性质上的奇特性和优越性，将增加药物吸收度，建立新的药物控释系统，改善药物的输送，替代病毒载体，催化药物化学反应和辅助设计药物等研究引入了微型、微观领域，为寻找和开发医药材料、合成理想药物提供了强有力的技术保证。运用纳米技术的药物克服了传统药物许多缺陷以及无法解决的问题。将纳米技术应用于中药领域是中药现代化发展的重要方向之一。
1 纳米中药的特点
1.1 原药纳米化后呈现新的药效或增强原有疗效中药被制成粒径0.1～100 nm大小，其物理、化学、生物学特性可能发生深刻的变化，使活性增强和/或产生新的药效。如灵芝通过纳米级处理，可将孢子破壁，并采用超临界流体萃取技术萃取出灵芝孢子的脂质活性物质，从而增强抗肿瘤的功效。
1．2 改善难溶性药物的口服吸收
在表面活性剂、水等存在下，直接将药物粉碎成纳米混悬剂，增加了药物溶解度，适于口服、注射等途径给药，以提高生物利用度。
1．3 增加药物对血脑屏障或生物膜的穿透性
纳米粒能够穿透大粒子难以进入的器官组织、血脑屏障及生物膜。如阿霉素α聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(NADM)可以改变阿霉素的体内分布特征，对肝、脾表现出明显的靶向性，而血、心、肺、肾中的药物分布则减少。
1．4 靶向作用
徐碧辉教授等在研究中发现，一味普通的中药牛黄，加工到纳米级水平后，其理化性质和疗效会发生惊人的变化，甚至可以治疗某些疑难杂症，并具有极强的靶向作用。
1.5 使药物达到缓释、控释
借助高分子纳米粒作载体等技术手段，可实现药物的缓释、控释。如雷公藤乙酸乙酯提取物固体纳米脂质粒有良好的缓释、控释功能。
2 纳米中药的制备技术及其进展［3］
纳米中药的制备是研究纳米中药最基础的，也是最重要的问题。将纳米技术引入中药的研究，必须考虑中药组方的多样性、成分的复杂性，例如中药单味药可分为矿物质、植类药、动物药和菌物药等，中药的有效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成分和脂溶性成分等，因此，针对不同的药物，在进行纳米化时必须采用不同的技术路线。此外，还必需考虑中药的剂型。纳米中药与中药新制剂关系十分密切，如何在中医理论的指导下进行纳米中药新制剂的研究，将中药制成高效、速效、长效、剂量小、低毒、服用方便的现代化制剂，也是进行中药纳米化所必须考虑的问题。纳米中药是针对中药的有效成分或有效部位进行纳米技术加工处理，开发中药的新功效。聚合物纳米粒可作为药物纳米粒子和药物纳米载体。药物纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒，药物纳米载体包括纳米脂质体、固体脂质纳米粒以及纳米囊和纳米球。而对于不同类型的纳米中药，有不同的制备方法。
2.1 药物纳米粒子的制备
药物纳米粒子的制备是针对组成中药方剂的单味药的有效部位或有效成分进行纳米技术加工处理。在进行纳米中药粒子的加工时，必须考虑中药处方的多样性、中药成份的复杂性。
纳米超微化技术［4］，是改进某些药物的难溶性或保护某些药物的特殊活性，适用于不宜工业化提取的某些中药。如矿物药、贵重药、有毒中药、有效成分易受湿热破坏的药物、有效成分不明的药物。目前比较常用的是超微粉碎技术。所谓超微粉碎是指利用机械或流体动力的途径将物质颗粒粉碎至粒径小于10 μm的过程。根据破坏物质分子间内聚力的方式不同，目前的超微粉碎设备可分为机械粉碎机、气流粉碎机、超声波粉碎机。
机械粉碎法［5］是利用机械力的作用来实现粉碎目的。边可君等采用自主开发的温度可控(-30～-50℃)的惰性气氛高能球磨装置系统制备纳米石决明。将石决明置于配有深冷外套的惰性气氛球磨罐中，同时装入磨球，磨球与石决明粉比保持在15：1～5：1范围，控制高能球磨机的转速(200～400 r／min)和时间(2～60 h)，获得了平均粒度不大于100 nm的石决明粉末。
气流粉碎法［6］是以压缩空气或过热蒸汽通过喷嘴产生的超音速高湍流气流作用为颗粒的载体。颗粒与颗粒之间或颗粒与固定板之间发生冲击性挤压、摩擦和剪切等作用，从而达到粉碎的目的。与普通机械冲击式超微粉碎机相比，气流粉碎产品粉碎更细，粒度分布范围更窄。同时气体在喷嘴处膨胀降温，粉碎过程中不会产生很大的热量。所以粉碎温升很低。这一特性对于低融点和热敏性物料的超微粉碎特别重要。世界上首项将纳米技术应用于中药加工领域的纳米级中药微胶囊生产技术，是通过对植物生理活性成分和有效部位进行提取。并用超音速干燥技术制成纳米级包囊。利用这项技术生产出的甘草粉体和绞股蓝粉体。经西安交通大学材料科学工程学院金属材料强度国家重点实验室和第四军医大学基础部药物化学研究室鉴定，均达到了纳米级。其中甘草微胶囊微粒平均粒径为19 nm。这样的纳米粒可跨越血脑障碍，实现脑位靶向［6］。
中药纳米超微化技术既丰富了传统的炮制方法，又能为中药的生产和应用带来新的活力。纳米产品目前已成为中药行业新的经济增长点。将这项技术应用于中药行业可以开发具有更好疗效、更优品种的纳米中药新产品。这将对中药行业的发展带来深远的理论和现实意义。
2.2 药物纳米载体的制备
药物纳米载体的制备主要是选择特殊的材料，它们应具备以下特征：性质稳定，不与药物产生化学反应，无毒，无刺激，生物相容性好，不影响人的正常生理活动，有适宜的药物释放速率，能与药物配伍，不影响药物的物理作用和含量测定；有一定的力学强度和可塑性(即易于形成具有一定强度的纳米粒，并能够完全包封药物或使药物较完全的进入到微球的骨架内)；具有符合要求的黏度、亲水性、渗透性、溶解性等性质。这与所用药物的性质、给药方式有关［7］。近年来，可生物降解的高分子载体材料被认为是很有潜力的药物传递体系，因为它们性能多样，适应性广，且具有良好的药物控制性质，达到靶向部位的能力及经口服给药方式能够传递蛋白质、肽链、基因等药物的性能。常见的高分子材料有淀粉及其衍生物、明胶、海藻酸盐、蛋白类、聚酯类等。
对于纳米中药载体，目前常用的是纳米包复技术［8］。纳米包复化学药品和生物制品的技术在世界药学领域是最受关注的前沿技术之一。根据待包复的中药的性质不同，可选取不同的纳米包复技术，得到纳米中药。毛声俊等［9］采用3琥珀酸3O硬脂醇甘草次酸酯作为导向分子，采用乙醇注入法制备了甘草酸表面修饰脂质体，作为肝细胞主动靶向给药的载体。杨时成等［10］采用热分散技术将喜树碱制成poloxamer188包衣的固体脂质纳米粒混悬液。陈大兵等［11］用“乳化蒸发—低温固化”法制备紫杉醇长循环固体脂质纳米粒，延长了药物在体内的滞留时间。
此外，还有乳化聚合法［12］、高压乳匀法［13］、聚合物分散法等。制备成纳米微粒载体系统的中药多为单一有效成分，如抗肝癌或肝炎药物：蓖麻毒蛋白、猪苓多糖、斑蝥素、羟喜树碱、黄芪多糖等；抗感染药：小檗碱等；消化道疾病药：硫酸氢黄连素等；抗肿瘤药：秋水仙碱、高三尖杉酯碱、泰素等；心血管疾病药：银杏叶有效成分等；其它还有鹤草酚、苦杏仁苷等。也有将多种中药成分复合后制备纳米微粒载体系统的，如口服结肠靶向给药系统——通便通胶囊，其主药成分为3种极性相似的火麻仁油、郁李仁油和莱菔子油的混合油。还有将中药复合西药后制备纳米微粒载体系统的，如多相脂质体1393，其主要成分为氟脲嘧啶、人参多糖和油酸等；中药复方“散结化瘀冲剂”浸膏和5氟脲嘧啶(5FU)相结合后制备的磁性微球制剂也属此列。总之，不同的制备技术和工艺适合不同种类纳米中药的制备。
3 问题与展望
尽管目前纳米技术的研究进展一日千里，纳米技术的飞速发展将有可能使中药的现代化迈上一个台阶，但是，目前纳米中药的研究尚处于基础阶段，纳米中药的制备技术也很不成熟，有许多问题仍需进一步研究。纳米粒制备时，载体材料多为生物降解性的合成高分子，在体内降解较慢，连续给药会产生蓄积，且降解产物有一定的毒性。另外有毒有机溶剂、表面活性剂的应用都给纳米控释系统的产业化带来了较大的困难。美国Rice大学生物和环境纳米技术中心(CBEN)主任Vicki Colvin认为至少有两点需要引起重视：“一是纳米材料微小，它们有可能进入人体中那些大颗粒所不能到达的区域，如健康细胞。二是对比普通材料纳米量级性质会有所改变” 。也就是很有可能在粒径减小到一定程度时，原本可视为无毒或毒性不强的纳米材料开始出现毒性或毒性明显加强，例如改变纳米材料表面的电荷性质，改变纳米材料所处的物理化学环境，相同的纳米材料可能会出现不同的毒性，纳米材料在生物体内可能会出现特殊的代谢情况，并且可能会与某些特定部位的器官或者组织细胞进行作用进而使其带来某些特而且纳米化后中药有效成分和药效学的不确定性，将给药物质量的稳定可控留下隐患。另外纳米中药的范围应有所限制，当一种中药粉碎到了纳米级时，药效可能会发生改变，不能为获得纳米微粒而损坏了药物的有效成分。目前对中药的微观研究尚不深入，对其有效成分与非有效成分还认识不清，仓促对其纳米化处理有可能得不偿失。在目前这个时期，进行商品化的纳米中药生产为时尚早。而应该进行开发纳米中药的制备技术研究并建立一整套纳米药理、药效和毒理学的理论与系统评价方法。
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篇3
关键词 Fe3O4 磁性纳米粒子；制备；表面修饰
中图分类号 TB383；O643 文献标识码 A 文章编号 1000-2537（2016）03-0046-10
Abstract The biocompatibility， ease of surface modification， and excellence of magnetic properties make Fe3O4 magnetic nanoparticles very promising materials for diverse applications. In this review five main chemical synthesis approaches， sol-gel method， co-precipitation method， high-temperature decomposition method， micro emulsions method， and solvothermal method， were described. In addition， surface modification strategies by inorganic materials， organic functional molecules and polymers were also presented.
Key words Fe3O4 magnetic nanoparticles； synthesis； surface modification
磁性纳米材料在光、电、热、磁、敏感特性等方面表现出不同于常规材料的特性[1]，近年来已应用于磁流体[2]、催化剂[3]、生物工程和生物医学[4]、磁共振成像[5-6]、磁记录材料[7]和环境保护[8-9]等众多领域.Fe3O4磁性纳米粒子具有超顺磁性、小尺寸效应、表面效应、量子隧道效应等优良特性[10].1925年Welo和Baudisch首次利用化学共沉淀法[11]制备了Fe3O4磁性纳米粒子，随后热分解法、微乳液法、水热合成法和溶胶-凝胶法等不同的制备方法也相继出现.制备粒径小且分布窄、磁性优良、表面性能稳定和生物相容性好的磁性纳米Fe3O4是目前研究主要目标.
1 Fe3O4磁性纳米粒子的制备
磁性纳米Fe3O4的性能因制备方法不同而各异，目前磁性纳米Fe3O4制备方法有物理法、微生物法和化学法.
磁性纳米Fe3O4的物理制备方法主要包括蒸发冷凝法和物理气相沉积法.蒸发冷凝法是运用激光加热、微波辐射、真空蒸发等方法使原料气化或形成等离子体，产物经骤冷、分离得到超细粒子.如通过激光诱导Fe（CO）5气相热解可制备Fe基纳米粒子[12].该方法所制备的粒子纯度高、结晶组织好、粒度分布均匀且可控，但其技术难度大，对设备的结构及材质要求高.物理气相沉积法广泛应用于纳米薄膜的制备，制备过程中薄膜沉积条件的控制非常重要，并以采用高溅射气压和低溅射过程为佳，可获得纳米结构的薄膜[13-14].
利用微生物Fe（Ⅲ）还原菌：厌氧杆菌属（如Thermoanaerobacter ethanolicus strain TOR 39）和希瓦氏菌属（如Shewanella loihica strain PV 4）在厌氧条件下可制备Fe3O4纳米粒子[15].微生物法制备Fe3O4纳米粒子，产量高，重现性好，成本低及能耗低.虽然微生物法制备的磁性纳米粒子表现出明显的优势，尤其在生物相容性方面，但该方法的缺点是细菌培养困难，粒子提取过程比较繁琐，所得粒子的粒径可控范围也比较受限制.
物理法和微生物法制备Fe3O4磁性纳米材料对设备的高要求和操作过程的繁琐限制了其应用，目前磁性Fe3O4纳米粒子的制备主要依赖于化学方法，大致包括： 溶胶-凝胶法、化学共沉淀法、高温分解法、微乳液法、水热法、流体注射法、电化学法和超临界流体法.本文简要介绍较常见的几种化学方法.
1.1 溶胶-凝胶法
溶胶-凝胶法又称化学溶液沉积法.在制备过程中，金属前体悬浮在多元醇溶液中，在加热搅拌下形成纳米粒子（NP），并缓慢变成溶解状态，形成中间体，然后分解形成金属晶核，进而生长为NP，NP表面原位包覆着具有亲水性的醇配体，使纳米粒子很容易地分散到水介质及其他极性溶剂中.在合成过程中表面活性剂的加入可以适当控制晶体的成核和生长，改变NP的表面形貌和表面电荷.溶胶-凝胶法采用金属醇盐作为原料，成本偏高，且凝胶化过程慢，合成周期长，还需高温煅烧，合成的粒径在亚微米尺度[16].
1.2 化学共沉淀法
水溶液中的化学共沉淀法是最简单有效的化学合成Fe3O4磁性纳米粒子的途径.该方法以NH3・H2O或NaOH为沉淀剂，加入到一定计量比的Fe3+和Fe2+金属盐溶液中，高速搅拌进行沉淀反应，析出不溶性的氢氧化物和水合氧化物，洗涤并脱水得到所需的磁性纳米粒子.其反应式是：
Fe2++ 2Fe3+ + 8OH-Fe3O4 +4H2O
利用该方法制备Fe3O4磁性纳米粒子的过程中，离子浓度、pH值、盐的种类（如高氯酸盐、氯化物、硫酸盐和硝酸盐等）、温度、碱的特性和浓度、表面活性剂等对合成的Fe3O4磁性粒子的大小、磁响应性和表面特性都有影响[17-18].共沉淀法合成的纳米粒子粒径小，表面能高，易团聚，难以达到单分散状态，需进行表面修饰提高纳米粒子的分散性.共沉淀法得到的Fe3O4纳米粒子表面吸附了大量的―OH，可以通过与Si―OH或―COOH等官能团反应形成Fe―O―Si或者Fe―O―C实现磁性纳米粒子的表面修饰和功能化.
1.3 高温分解法
高温分解法是通过在高沸点溶剂中加热分解有机金属化合物来制备纳米粒子的方法.涂志江等采用高温热分解无毒的乙酰丙酮铁（Fe（acac）3），以聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮为修饰剂，制备了水溶液中分散性好的磁性Fe3O4纳米粒子.高温分解法制得的纳米颗粒结晶度高、粒径分布较窄，粒径大小可控[19].
1.4 微乳液法
微乳液法利用两种互补相溶的溶剂，在表面活性剂的作用下形成均匀的微乳液，使纳米颗粒的成核、生长等过程局限在一个微小的液滴内，在形成纳米颗粒的同时避免了颗粒之间的进一步团聚.微乳液法制备Fe3O4磁性纳米粒子的过程中，表面活性剂种类和用量和两种互补溶剂的种类和组成等对合成的Fe3O4磁性粒子的尺寸和形貌都有影响.Okoli等采用微乳液法制备了超顺磁性和粒径范围在2～10 nm的磁性Fe3O4纳米粒子[20].Hao等采用聚乙二醇辛基苯基醚为表面活性剂，用反相微乳法合成具有尖晶石结构、粒径大小平均为15 nm的超顺磁性Fe3O4纳米粒子[21].微乳液法一次合成制备的纳米粒子产量低，粒子的分离纯化过程复杂，且水溶性差.
1.5 水热合成法
水热合成法是指在密闭体系中，以水为溶剂，在高温（高于200 ℃ ）和高压（高于137.9 MPa）下制备Fe3O4纳米粒子的方法 [22].通过优化水热合成法的实验条件，如反应温度和时间、反应物的浓度和化学计量比、溶剂特性和加入晶种剂等，可以控制纳米粒子的尺寸和形貌.Hou等以（CH2）6N4和FeCl3为原料，在高压釜内进行水热反应，制备出立方状的氧化铁颗粒[23].在水热反应中，粉体经历了溶解-结晶的过程，制得的纳米晶体发育较为完整，分布范围宽，粒径小，团聚程度低，且不需要高温煅烧与处理.但由于反应在较高温度和压力下进行，所以对设备的要求较高.
Fe3O4磁性纳米粒子由于比表面能高易发生团聚，导致粒子尺寸不均匀； 且的Fe3O4易被氧化，磁性能降低.通过化学或物理作用将无机材料、有机官能团（如―COOH，―NH2，―SH等）及生物大分子等在粒子表面进行包裹或修饰能避免Fe3O4的氧化并保持磁性能、提高胶体和粒子的稳定性和增加其水分散性，还能调节并丰富粒子各种性能，对粒子进行功能化，获得多功能磁性纳米粒子，拓宽其应用范围.表面修饰后的磁性纳米粒子兼具无机纳米粒子的磁响应性和表面修饰剂的化学物理特性[24-25].磁性纳米粒子表面修饰的方法根据制备工艺常分为原位反应法和后处理表面改性法.原位反应法指的是在纳米材料制备的反应过程中直接引入包覆分子；而后处理表面改性法是先制备出纳米颗粒，再将其分散在表面活性剂或聚合物中进行包覆反应.
2 Fe3O4磁性纳米粒子表面修饰
Fe3O4磁性纳米粒子表面修饰按修饰材料的种类不同可分为三类：无机材料修饰，主要包括活性炭、碳纳米管、石墨烯、硅胶、金属氧化物等无机材料，通过物理或化学方法与Fe3O4磁性纳米粒子结合；有机功能分子修饰，通过特异性化学反应如偶联、络合、酯化或酰化反应等与纳米粒子链接的有机功能分子；高分子聚合物修饰，包括天然高分子聚合物如壳聚糖、明胶、纤维素、淀粉和蛋白等，人工合成高分子聚合物修饰，如聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚酰胺类、聚苯胺等.
2.1 无机材料/Fe3O4磁性纳米复合材料
2.1.1 Fe3O4/碳磁性纳米复合物 碳有多种单质形式，有比表面积大、化学稳定性高和表面可负载其他功能基团的优势.活性炭、石墨烯和碳纳米管等材料与Fe3O4复合物常用于分离、催化、电子、材料和生物医药等领域[26-27].Mahmoud等在活性炭（AC）表面修饰Fe3O4磁性纳米粒子，然后负载上酵母酶（BY）（图1），利用磁性固相萃取的方法从水溶液中分离Hg（II），测定了该材料在250～800 μmol/g范围内对Hg（II）的吸附能力和吸附最大值，显示其分离效率达到92.4%[28].
Stoffelbach通过自由基聚合将羧基嫁接到多壁碳纳米管上（CNTs），并通过碳纳米管上的羧基与Fe3O4磁性纳米粒子表面的羟基形成酯键，将Fe3O4磁性纳米粒子负载到碳纳米管上得到 CNTs/Fe3O4磁性纳米复合物，该复合物可作催化剂的载体（如图2a）[29]， He等将Pt附着在通过酯键结合的CNTs/Fe3O4磁性纳米复合物上，并作为催化剂在还原4-硝基苯酚的反应中循环使用（如图2b）[30].经过硝酸/硫酸酸化的碳纳米管可以在Fe3O4磁性纳米粒子的制备中通过原位合成得到碳纳米管与Fe3O4磁性纳米粒子的复合物（如图2c）[31]，也可与已成型的的Fe3O4磁性纳米粒子通过酯化反应得到.Sadeg等将经过硝酸/硫酸酸化的碳纳米管与直径为约6 nm的Fe3O4磁性纳米粒子通过酯化反应得到直径约50 nm长度为500～2 000 nm的磁性碳纳米管（如图2d） [32].碳纳米管不仅可以通过共价键和Fe3O4磁性纳米粒子键合，也可以通过物理作用结合.Korneva 等将直径约10 nm的Fe3O4磁性纳米粒子通过填充制得直径约300 nm的磁性碳纳米管（如图2e）[33].
He用正硅酸乙酯（TEOS）和3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES）在Fe3O4磁性纳米粒子表面包裹硅并引入氨基，然后与石墨烯（GO）表面被N-羟基丁二酰亚胺（NHS）活化的羧基反应，通过形成的酰胺键将Fe3O4磁性纳米粒子和石墨烯结合起来，得到G-Fe3O4磁性复合材料（如图3a）[34]. Zhang等用类似的方法制备了磁性石墨烯复合材料，将内消旋-2，3-二巯基丁二酸（DMSA）修饰的Fe3O4磁性纳米粒子，与表面嫁接有聚乙烯亚胺（PEI）的石墨烯（rGO），通过形成共价酰胺键得到DMSA@Fe3O4-rGO复合材料（如图3b）.该磁性纳米复合材料中不仅尺寸、粒度分布和粒子形态可控，并能有效吸附环境中化学污染物如抗生素-四环素等 [35].Li等通过氨基功能化的磁性纳米粒子与硝酸酸化的石墨烯间的共价结合（如图3c），制备了Fe3O4@SiO2-G的磁性纳米粒子复合物，该复合物对铬离子有很好的吸附作用[36].Han等通过静电和氢键作用将Fe3O4磁性纳米粒子附着在石墨烯上，然后利用聚多巴胺对复合材料进行功能化，该多巴胺功能化的纳米材料对亚甲基蓝的吸附容量达到358 mg/g （如图3d）[37].
2.1.2 贵金属氧化物与Fe3O4磁性纳米复合物 由于Fe3O4与贵金属之间相容性较差，很难制备出单分散、透光性好且有磁响应的纳米复合颗粒.为了提高颗粒的透光性、分散性，通常在磁芯与贵金属之间插入介质层（如SiO2或C等），得到磁芯@介质层@贵金属三组分核壳复合颗粒.目前的研究主要集中在Au，Cd，Al等金属与Fe3O4磁性纳米复合物的制备和应用方面.
金由于其反应活性较低，可被含巯基的化学或生物试剂修饰，是一种理想的包裹材料.裴飞飞等先利用热分解法再用反相微乳法制备Fe3O4@SiO2纳米粒子，最后利用表面修饰的氨基还原性，获得Fe3O4@SiO2/Au核壳复合纳米颗粒 [38].
张礼松等采用表面有氨基修饰的Fe3O4磁性纳米粒子与表面巯基乙酸修饰的CdTe量子，通过形成酰胺键将CdTe量子点共价结合到Fe3O4磁性微球表面，制备出分散性好、荧光效率高的Fe3O4@SiO2@CdTe磁性荧光双功能微球（如图4）[39].Di Corato等在磁性纳米粒子表面同时修饰两亲聚合物和量子点（CdSe/ZnS），再用叶酸分子进行表面功能化，通过控制荧光量子点和磁性纳米粒子的配比来控制发光，并应用于癌细胞成像和临床治疗研究中[40].
Li等将通过溶解热反应法制备的Fe3O4微球与葡萄糖反应得到Fe3O4@C磁性微球，然后Fe3O4@C磁性微球再与异丙醇铝作用处理后得到了Fe3O4@Al2O3核壳结构的磁性微球.该磁性微球磁性良好可进行磁分离，且其Al2O3外壳对磷酸肽有高的捕获能力，能从标准酪蛋白磷酸肽和卵白蛋白的胰蛋白酶消化液中选择性地富集磷酸肽（如图5）[41].
2.2 有机官能团修饰Fe3O4磁性纳米粒子
有机小分子通过特异化学反应如硅烷化偶联反应、络合反应、酯化反应等将有机配体修饰到Fe3O4磁性纳米粒子表面，制得表面不同功能基团修饰的磁性纳米复合材料.
2.2.1 硅烷偶联剂对Fe3O4磁性纳米粒子的表面修饰 小分子硅烷偶联剂含有不同的功能集团，其通式为RSiX3，R代表氨基、巯基、乙烯基、环氧基和氰基等，X代表能够发生水解的烷氧基如甲氧基和乙氧基等.硅烷偶联剂修饰后的磁性纳米粒子表面可带有羟基、氨基、羧基和巯基等多种有机功能基团，可以防止或减少粒子间团聚，增加粒子的稳定性和分散性.硅烷偶联剂首先水解成硅醇，再与Fe3O4纳米粒子表面的羟基发生缩合反应而形成Fe-O-Si键，硅醇的另外两个Si-OH同样可能与相邻硅烷分子的Si-OH发生交联缩合反应（如图6a）.Fe3O4纳米粒子表面包覆SiO2的厚度也可通过控制n（TEOS）与n（Fe3O4）的比例来实现.Liu等用氨基硅烷试剂APTES与Fe3O4磁性纳米粒子反应得到氨基官能化的磁性粒子，再通过2-溴代异丁酰溴与氨基反生酰胺化反应，最后通过自由基聚合法制备了荧光磁性纳米粒子，该粒子可应用于磁共振成像研究（如图6b） [42].Eguílaz等将APTES与Fe3O4磁性纳米粒子反应得到含氨基的磁性纳米粒子，再通过戊二醛作为交联剂，将磁性纳米粒子与聚合物修饰的碳纳米管键合，制备得到的磁性纳米粒子碳纳米管复合物已成功应用到生物传感器设计中（如图6c）[43].靳艳艳等利用高碘酸钠氧化磁性纳米粒子表面附着的油酸稳定的高温热解得到磁性纳米粒子， 简便快捷地制备了单分散羧基功能化的Fe3O4磁性纳米粒子，该粒子分散性好，粒径均一，约12 nm [44].Kohler等先通过APTES在Fe3O4纳米粒子表面修饰氨基，再利用抗肿瘤药物――氨甲叶酸（MTX）的端羧基与纳米粒子表面氨基形成酰胺基，将MTX引入到纳米粒子表面，合成了负载抗肿瘤药物的靶向传输载体（如图6d） [45].Patil等合成了超顺磁Fe3O4@SiO2复合粒子，再将其表面用氨基硅烷试剂修饰，连接一个含有二硫键的双N-羟基琥珀酰亚胺酯（NHS），用来分离和富集含氨基的肽或者蛋白[46] （如图6e）.
2.2.2 表面络合剂对Fe3O4磁性纳米粒子的表面修饰 表面络合剂可与金属离子形成络合离子，对磁性纳米粒子进行改性并使粒子具有螯合性能.姜炜等利用络合剂二乙基三胺五乙酸（DTPA）对Fe3O4磁性纳米粒子进行表面化学修饰，制备出了具有表面螯合性能的磁性纳米Fe3O4/DTPA复合粒子[47]，该复合粒子能对Cu2+，Mg2+等多种金属离子具有螯合性能.
2.3 高分子聚合物/Fe3O4磁性纳米复合物
高分子聚合物修饰的Fe3O4磁性纳米粒子是具有特殊核壳结构的复合纳米材料，兼具聚合物的表面功能性和Fe3O4磁核的磁响应性特点，在蛋白分离、药物靶向、细胞优化等生化领域得到广泛应用.
2.3.1 天然高分子聚合物对Fe3O4磁性纳米粒子的表面修饰 聚糖、蛋白或多肽是天然高分子聚合物，广泛存在于自然界中.聚糖的良好的生物相容性、微生物可降解性或血液相容性，蛋白或多肽具有化学性能稳定、无毒、无抗原性等特点，以及分子链上丰富的易被化学修饰的羟基、氨基或羧基的存在，使聚糖和蛋白或多肽广泛应用到磁性纳米粒子表面的修饰中.
Dung等通过悬浮交联法，以戊二醛为交联剂，制备得到壳聚糖修饰的Fe3O4磁性纳米粒子[48].Neda用提拉镀膜法将一定浓度有氨基修饰的纤维素溶液加入到Fe3O4磁性纳米粒子水溶液中，制得磁性纳米复合物，该复合物可作功能化生物材料应用在药物传递、肿瘤治疗和酶工程等领域[49].
白蛋白化学性能稳定、无毒和无抗原性，在组织中易于分布并可富集于肿瘤部位，是一种理想的药物载体材料.Iwaki等通过共价结合将表面氨基修饰的Fe3O4磁性纳米粒子，与人类血清蛋白（HSA）键合，得到HSA@Fe3O4磁性纳米粒子.该粒子通过HSA与药物之间的特异性结合作用能从人类尿液和血清中高效捕获小分子药物，且可直接通过质谱对被捕获的小分子药物进行分析鉴定[50].
2.3.2 人工合成高分子聚合物对Fe3O4磁性纳米粒子的表面修饰 人工合成高分子如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚（N-异丙基丙烯酰胺）和多肽聚合物可通过氢键结合在Fe3O4磁性纳米粒子表面，也可通过化学键键合在磁性纳米粒子表面.人工合成高分子可通过偶联接枝让官能团化纳米粒子与高分子直接反应进行键合；可在引发剂作用下直接在纳米颗粒表面聚合生长接枝；也可聚合与表面接枝同步进行.人工合成高分子在磁性纳米粒子的表面改性，可通过粒子表面聚合物的分子量来优化材料的功能.
Euliss等利用赖氨酸和天冬氨酸的共聚物对磁性纳米粒子进行表面修饰，得到了磁性纳米胶团，提高了纳米粒子的稳定性和生物相容性[51].方伟军等通过聚合的方法成功合成以磁性Fe3O4纳米粒子为核以聚苯乙烯-马来酸酐为壳富集有Ni-氨三乙酸的复合微球，这种微球具有优良的磁响应性和分散性，对多聚组氨酸融合蛋白有选择性吸附且吸附能力大大增加[52] .Yang等将聚乙二醇和脂肪酸形成的双亲共聚体修饰在MnFe2O4磁性纳米粒子表面，形成了一种稳定性好和灵敏度较高的磁共振造影剂，该磁性纳米晶体细胞毒性低，对癌症细胞的检测能力高[53].Mondini等将内酯水解得到的羟基羧酸在乙醇、氢氧化钠和铁盐的存在下制得羟基羧酸铁盐，然后在三缩四乙二醇中高温反应制得羟基修饰的磁性纳米粒子[54]，如图8.该磁性纳米粒子上的羟基还能进一步修饰，得到含羧基、甲基苯磺酰基及聚乙二醇的功能纳米粒子.
饶通德采用原位聚合法以Fe3O4磁性纳米粒子为核，以H2O2为引发剂使丙烯酸单体在粒子表面原位聚合，制得聚丙烯酸修饰的Fe3O4磁性纳米粒子吸附剂，该吸附材料具有比表面积大、表面活性中心多、外部磁场易于操控和吸附容量大等特点，可应用于去除环境污染物等领域[55].
Masoumi等用3-氨丙基三甲氧基硅烷（APTMS）在Fe3O4磁性纳米粒子表面修饰氨基，该粒子中的氨基与甲基丙烯酸甲酯（MMA）和马来酸酐（MA）形成的共聚物P（MMA-co-MA）中的酸酐发生氨解得到P（MMA-co-MA）/APTMS-Fe3O4（MNC）磁性纳米复合物（如图9），该磁性纳米复合物能通过螯合作用从水中有效地分离金属离子如Co2+，Cr3+，Zn2+和Cd2+等[56].
其他天然或人工合成高分子聚合物如葡聚糖、明胶、聚乙烯醇、聚乳酸和聚海藻酸钠等也可用于磁性粒子的表面修饰，以改善粒子的分散性、毒性和生物相容性.
3 展望
磁性纳米粒子在医学成像、生物探针、药物靶向传递、催化和吸附分离等领域具有良好的应用前景，也面临挑战.今后的研究热点集中于改进并发展合成工艺，制备形貌可控、分散性好和磁性能高的磁性纳米粒子；改进并拓展表面功能化，制备具有不同表面功能化的磁性纳米粒子；通过改性提高磁性纳米粒子的生物相容性，降低细胞毒性；制备多功能的磁性纳米材料，增加磁性纳米粒子的多样性；发展并开拓磁性纳米粒子的应用方法及范围；将改性的磁性纳米粒子运用到诊断和治疗等生物医学领域.
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篇4
关键词：纳米材料;制备方法;应用
德国科学家H.Gleiter教授最先提出纳米晶体材料这一概念，指的是晶粒尺寸在纳米数量级（通常该尺寸<100nm）以下的超细材料，随着时代的进步科技的不断发展，人们对纳米材料的概念也在不断发生转变，理解初期阶段，它是指由纳米超微颗粒通过压制等方法形成的纳米固体或具有一定厚度的薄膜，时至今日，广义的纳米材料是指在材料的三维尺度中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为基本单元构成的材料[1]。
经过时代的演变和发展，纳米材料的概念一直演绎更新，国际上普遍认同凡是尺寸在纳米数量级（1～100nm）或出现纳米效应的超细材料均可认为是纳米材料，在纳米材料中金属纳米粒子一直是人们关注的焦点，金属纳米粒子由于自身的独特性， 在医药、光电、电子产业、热学、生物信息等方面具有重要的应用前景，在这些领域有许多新的突破和进展，如Frens采用不同浓度的柠檬酸钠作为还原剂而得到了金纳米颗粒系列，其粒径范围在 16～ 147nm[2];Nersisyam等利用溶胶-凝胶法制造银纳米粒子，通过使用不同的还原剂将银纳米粒子的范围控制在20～50mm[3];王睿等利用乙二醇还原性，在对溶剂进行高温加热的情况下并施以光诱导作用将银纳米粒子的尺寸控制在50nm左右同时得到三角形和圆盘形两种粒子形态[4]。除开金银这些贵重金属，对铜纳米粒子的研究最近也掀起了一股热潮，李延君等人通过对不同温度和不同浓度试剂的调配在极性溶剂中制备了粒径范围在7～ 70nm的铜纳米粒子[5]。
纳米材料的晶粒尺寸一般在100nm以下数量级，在纳米材料中晶粒的晶界呈多面性，而晶界的体积百分数往往和材料缺陷密度呈正比，体积百分数越大其缺陷密度越高，这种独特的晶粒结构使得纳米材料相对于传统材料呈现出许多的优越性，它的奇特性能包括宏观量子隧道效应、量子尺寸效应、导电性好、力学性能优异等等。
纳米材料其实对我们每个人来说它并不陌生，自然界中就存在许多的天然的纳米材料，比如牙齿、陨石等都是由纳米颗粒组成，而如今大多数国家都将纳米材料制作及技术发展作为重要的科研领域，它在某种程度上反应了一个国家在材料领域的发展水平，时至今日，制备纳米材料的方法多种多样，例如机械研磨、物理粉碎、气相沉积、溶胶法及真空冷凝等方法[6]。针对纳米材料的制备方法按照其原理不同分法亦不相同：发生反应的状态不同主要分为干法（固体之间的反应）和湿法（水溶液里进行的反应）;原料存在的状态不同亦可分为固相法（金属盐或金属氧化物混合后通过煅烧的方法直接发生固相反应）、气相法（物质在气体的状态下发生物理或化学反应）与液相法（可溶性性盐溶液通过蒸发、升华将金属粒子结晶出来）;按制备手段也可分为化学法（沉淀法、相转变法、气溶胶反应法等）、物理法（蒸汽冷凝法、电火花法、离子溅射法等）和综合法（PECVD、LICVD等）。
这些方法各有所长各有所短，比如固相法利用热分解原理得到的产物容易再次凝结成块，需要重新粉碎、搅拌，增加了成本;物理粉碎法相对来说工艺简单、低成本高产量，但是极易引入杂质，造成产物质量纯度低;气相法制备的纳米颗粒纯度较高，与之相应的成本高，对纳米颗粒的粒径尺寸也有要求，这些制备方法既有优势也有自身的劣势，而这些劣势限制了纳米材料的进一步发展。
纳米材料作为材料科学领域的热点焦点，纳米技术也被国际公认为21世纪最具发展力的的科研领域，诺贝尔获奖者Feyneman早年就预言：如果能在极小的尺度下对粒子进行重新组合排列，物质就会显示出不一样的特性。现在我们明白他所说的就是纳米材料，通过对纳米材料中超微颗粒结构的变化得到的独特性能解决科研领域中的许多难题，它的应用领域是非常广泛的，以下列领域为代表：
陶瓷领域 纳米技术在陶瓷中的应用越来越流行，其原理是将纳米尺度的陶瓷粉加入瓷釉中，改善传统陶瓷性能，达到抗菌、自净等功能，特别是在力学增强方面，如材料的硬度、强度、韧性等。传统陶瓷的加工工艺离不开高温，可是通过高温烧结会增加材料的脆性，陶瓷的断裂韧度会随着脆性的增加而降低，这就使得传统陶瓷具有易碎的特点，纳米陶瓷材料所需要的温度在传统的基础上可降低接近600℃，同时无需催化剂，大大降低了对材料品质的污染，减少了能耗需要，纳米陶瓷材料在较低的温度下进行烧结，在保留陶瓷硬度的同时增加了它的韧性、弹性形变、耐腐蚀、耐高温高压等特点，新型的陶瓷甚至可以磨削，至此陶瓷材料远离高能耗、易碎。
催化方向 纳米技术广泛的渗透到催化领域，纳米催化的出现及关于它相关研究越来越受到更多人的重视，普通的催化剂对温度有较高的要求，但是纳米催化剂对温度的要求较低的，通常在常温后者低温就可以进行，纳米催化剂是超微颗粒，尺寸小，故高表面能高，发生反应后其效果是普通催化剂的数十倍或百倍以上，例如金属纳米粒子Ni和Cu-Zn组成的催化剂与传统的催化剂Ni相比对有机加氢的效率增长了10倍。
医药方面 纳米材料在医药方面的应用也有明显的优势，可增加患者的疗效，而纳米技术在医药生产上的应用可以使医疗技术更加细化，同时能研制出普通医药无法比拟具有特定功能的药品，而一些具有纳米技术的仪器在对疾病的诊断方面只需要患者极少的一点的血液，通过对蛋白质、DNA的匹对就可确定出疾病，如果将纳米粒子作为药物载体，那么药物就具有靶向作用，可以直击病灶。使治疗更加直接，而药物产生的毒性也能明显降低。
复合材料 复合材料由于其优良的综合性能而广泛应用于光电、航天材料、交通运输等领域，而纳米复合材料更具吸引力，现如今纳米复合材料主要括纳米聚合物基、纳米碳管功能、纳米钨铜，例如Wu-Cu纳米复合物具有较高的综合性能，导电性能优异，传热好，不易发生热膨胀。（作者单位：重庆三峡学院机械学院）
参考文献：
[1]张立德，牟继美.纳米材料和纳米结构.第一版，北京科学出版社，2001年.
[2]Frens G. Regulation of the particle size in monodisperse gold suspensions[J]. Nature：Physical Science，1973，241（105）：20-22.
[3]Nesisyan H H， Lee H， Son H T， et al. Materials Research Bulletin，2003，38：949-956.
[4]王睿，等.不同形态银纳米粒子的非线性光学特性.高等学校化学学报.2012，33：149-152.
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关键词：纳米材料 工程塑料 改性
一、概述
纳米材料是“纳米级结构材料”的简称，指的是结构单元的粒径介于1nm～100nm之间的材料类型。纳米材料尺寸极小，与电子的相干长度相当，易发生强相干并引发自组织，因此材料性质通常发生变化。此外，由于纳米材料的尺度与光的波长大致相当，且比表面积较大可引发特殊效应，因此纳米材料会表现出多种特性，包括熔点特性、光学特性、导热导电特性等，这些特性的存在改变了物质以整体状态存在时所表现出的各种性质。
二、纳米材料的特性
1.小尺寸效应
非晶态的纳米材料其颗粒粒径小，其尺寸与德布罗意波长及超导态的相干长度大致相当，有些颗粒粒径甚至小于光波波长，此时，晶体原有的周期性的边界条件便会被打破而发生变化，因此，纳米材料会发生显著的小尺寸效应，其光性、电磁性质、热学性质及力学性质等随即发生不同程度的变化。发生了小尺寸效应的纳米材料所具备的特殊物理化学性质在材料改进中可得到广泛应用，如在聚合物的性质改良中，讲纳米材料添加入其中，则聚合物原有的力学特性可以得到相应的改善，同时，由于纳米材料自身所具备的特殊性质可与聚合物之间发生一定反应，因此还可以激发聚合物产生多种新型的性质，材料性能得到全面提高。
2.表面效应
众所周知，粒径越小的颗粒其比表面积越大，纳米材料粒子直径极小，仅1-100nm，故其比表面积因此而达到较大尺寸。随着纳米材料表面积增大，其表面原子所占比重明天提高，当材料粒径小至1nm时，其将几乎成为单层物质，即仅由表面原子组成。此时，表面原子活性会达到一定高度，原子稳定性大大降低，极易与其他原子相互结合并发生化学反应，改变材料原有性质。将表面原子活性高的纳米粒子加入至聚合物之中，则聚合物中原有分子链的稳定性将被打破，并与纳米粒子表面原子发生多种物理反应及化学反应。通过范德华力作用，纳米粒子及聚合物中的分子链便结合起来，引发新性质的产生。
三、纳米材料在工程塑料改性中的应用
在意识到纳米材料的实用价值并不断加强对材料的改进及研发后，纳米材料如今已得到了十分广泛的应用，在包括智能材料、光功能材料、生物医学功能材料、纳米药载物体、超导材料等多个类型材料的应用之中，纳米粒子的应用均发挥了十分重要的改进作用，纳米塑料的应用亦是其中之一。将金属、非金属或有机填充物以纳米粒级的形式进行树脂基体填充，随后形成的树脂纳米复合材料即为纳米塑料。相比于其他类型的塑料材质，纳米塑料强度高、耐热性好、阻隔性能优越、遇热稳定性强，因此而得到各行各业的广泛应用。在传统的塑料树脂基体中加入纳米分子以实现其性能的改善，此即为纳米材料在工程塑料中改性的应用，如今，这一课题正得到业内的广泛研发。
由于纳米材料的类型是多种多样的，故将不同类型的纳米颗粒加入塑料中所形成的塑料类型亦不尽相同，目前常见的分类包括无机纳米塑料和有机纳米塑料两种。无机纳米塑料是通过向塑料中加入无机纳米材料后形成的，如加入纳米级CaCO3、Cu、SiO2等，此类纳米材料的加入使得原有塑料的性能得到了显著的改善，并且所制成的塑料克服了原有的各向异性的缺陷，性能更为稳定。以EP塑料为例，传统的EP塑料物质脆性大，易断裂破损，故人们尝试向EP塑料中加入纳米级SiO2材料，借助于对偶联剂的应用，从而制得了EP/纳米SiO2复合型塑料材质，新型塑料的强度较传统类型有了明显的改善，同时其韧性也有显著增强。
四、纳米塑料的制备方法
纳米塑料类型多样，不同塑料的制备工艺之间也存在着一定的差异，目前业内常用的纳米塑料制备方法包括共混法、原位聚合法、离子交换法以及插层法等等。
1.共混法制备纳米塑料
在众多纳米塑料制备方法之中，共混法是使用最为广泛且操作相对便捷的制备方式之一，其适用范围较广，对各种类型的纳米粒子均可适用。无机纳米粒子具有比表面积大的特点，相同尺度的纳米粒子，无极纳米材料表面积会明显高于有机纳米粒子，如一粒径约为70nm的无机粒子，其比表面积甚至可以达到200m2/g，因此表面原子比例亦相对较高。由于表面原子的原子键之间处于不饱和状态，故其原子活性极高，在通常情况下十分容易发生吸附并导致聚团现象，且聚团后不易分散，只有将粒子的微区相尺寸以及粒子尺寸的分布控制在合理的范围之内，方可保障分散成功。
常见的共混法包括溶液共混法、熔融共混法、机械共混法等。在纳米粒子与塑料材料合成的过程中，共混法将其分成了多个步骤依次进行，粒子的尺寸大小、形态样式便可以以此得到控制。共混操作进行前，首先对无机纳米粒子进行简单处理，而后采用双螺杆挤出机将纳米粒子与材料进行熔融混炼，混炼结束后，微粒在复合材料中可达到纳米级分散。由此形成的纳米塑料性能理想，且应用广泛。在无机纳米分散法中，胶体基质以无机纳米微粒为主，并会在其表面沉淀形成一层聚合物，聚合物将微粒包裹起来，从而形成粒径较大的粒子，尺寸通常为100nm-300nm。可见，以此种方法形成的纳米粒子具有明显的成层结构。
共混法进行纳米塑料制备操作简单易行，成功率高，但其对于塑料的改性效果并不十分理想，时常会出现改性效果较超细填料更差的现象。分散效果不好的原因多种多样，但主要因素是聚合物熔体粘度较高所致。研究人员为改善粒子分散效果，采用了相对分子质量较低的聚合物进行制备，但此种方式制得的纳米塑料力学性能往往不甚理想，故成为纳米塑料共混法制备过程中的瓶颈问题。
2.插层法制备纳米塑料
相对于其他费用较高，制备难度较大的纳米塑料制备方法而言，插层法制备纳米塑料时费用相对低廉，且其制备原材料易于获取，适用于片状无机物的制备。由于片状无机物与其他类无机纳米粒子不同，其只要求在一维方向中保证粒子达到纳米级别，故粒子在制备过程中不易吸附聚集，分散过程效果相对较好。
插层法制备纳米塑料的关键在于制备前对材料进行适当的预处理，将层状无机物作为材料制备过程中的主体，有机单体作为制备是的客体，客体直接插入主体夹层之间从而形成所制备的复合塑料。
插层法进行纳米塑料的制备克服了共混法改性效果差的缺陷，然而由于将单体插入无机物层间的过程耗时较长，加之将液态聚合物插入无机物层间所需要的时间更久，因此该方法制备纳米塑料的过程效率较低，对工业生产形成了不利的影响，经济效益不甚理想。
总之，对于纳米材料的研究及其在对工程塑料改性中的应用目前已成为行业内颇为热门的课题之一，加大纳米材料研发过程中的人力、物力投入，促进纳米材料及塑料改性技术的不断发展，将促进纳米改性的工程塑料早日实现工业化、产业化，从而带动相关行业的不断进步。
参考文献
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【关键词】 叶酸;纳米粒;5氟尿嘧啶;壳聚糖
Abstract:Objective To prepare folateconjugated 5fluorouracilchitosan nanoparticles (5FUCSNPfolate) and evaluate its property in vitro. Methods The optimal technological conditions were selected according to the conjugated ratio of folate and chitosan. Folateconjugated chitosan was prepared by the reaction of the activated folate ester with the amine group of chitosan. Folateconjugated 5fluorouracilchitosan nanoparticles were then prepared with ionic crosslinking. Results Folateconjugated 5fluorouracilloaded chitosan was prepared through different ways， and nanoparticles loading 5FU was prepared. The encapsulation ratio of 5FUCSNPfolate was 50.5% and the drug loading was 10.4%. The total amount of accumulated release was 35.9% at the eighth hour. Conclusions The preparation condition of 5FUCSNPfolate was optimized.
Key words:folate; nanoparticles; 5fluorouracil; chitosan
5氟尿嘧啶(5fluorouracil，5FU)属抗代谢类抗癌药，对消化道恶性肿瘤及其他实体瘤具有良好的治疗效果，但单独使用常产生胃肠道毒性及骨髓抑制等毒副作用，且对肝、肾功能均有损害。近年来，通过化学修饰或将5FU包裹在不同载体材料中制成纳米球，以形成一种新型的药物控释体系来降低5FU毒副作用的研究已成为研究热点。叶酸（Folate，F）受体靶向就是一种近来备受青睐的新型抗肿瘤机制，它是利用叶酸受体在某些肿瘤部位的过度表达而在正常组织低水平表达的特性而实现叶酸偶联药物的靶向输送。而偶联载体以大分子物质为主有利于延长体内保留时间，提高疗效。壳聚糖是一种价廉易得、便于修饰、无毒、生物相容性好，并兼有一定抗肿瘤活性的生物大分子，广泛用于药物治疗载体。此外，近来被广泛应用到制药工艺中的纳米技术可进一步提高药物的稳定性，并实现缓释和控释给药。本课题选择壳聚糖(chitosan，CS)为抗肿瘤药物给药系统的载体材料，通过叶酸活性酯与壳聚糖上的氨基反应，制得叶酸偶联的壳聚糖，并以5FU为抗肿瘤模型药物，通过离子交联法制得叶酸偶联的载5FU壳聚糖纳米粒。
1 材料与仪器
1.1 材料
壳聚糖 (CS，山东奥康有限公司，脱乙酰度为95.8%)，多聚磷酸钠(TPP，天津市福晨化学试剂)，SephadexG25葡聚糖凝胶(pharmacia)，5氟尿嘧啶（5FU，南通精华制药有限公司），叶酸(上海新量化工试剂有限公司)， 无水二甲基亚砜(DMSO)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N羟基琥珀酰亚胺(NHS)等试剂均为国产分析纯 。
1.2 仪器
SHZ82恒温震荡器（金坛市富华仪器有限公司），TU1700紫外可见分光光度计（苏州岛津仪器有限公司），H600透射电镜（HITACHI），1000HSA激光粒度分布仪（英国马尔文公司）。
2 叶酸偶联壳聚糖(FCS)的制备和纯化
2.1 叶酸活性酯的制备
称取叶酸300 mg(0.67 mmoL)，溶于无水DMSO 10 mL中，再加入DCC 93 mg(0.45 mmoL)和NHS 77 mg(0.67 mmoL)及三乙胺500 μL，反应过夜，过滤除去反应副产物二环己基脲（DCU），减压蒸馏除去部分溶剂，在搅拌中逐滴滴入冰冷的含30%丙酮的无水乙醚溶液中，得到黄色沉淀物，过滤，真空干燥，得到叶酸活性酯［1］。
2.2 叶酸偶联壳聚糖的制备
称取20 mg壳聚糖（分子质量5 kD），悬浮于5 mL无水DMSO中，磁力搅拌下逐滴滴入叶酸活性酯DMSO溶液2 mL，在适当温度（50 ℃）下反应2 h，过滤，滤渣用蒸馏水洗涤数次，用质量分数2%醋酸溶液10 mL溶解，低速离心后取其上清液，用SephadexG25葡聚糖凝胶柱进行分离，收集，冷冻干燥后备用。
2.3 叶酸偶联壳聚糖的纯化
2．3．1 叶酸偶联壳聚糖的纯化 选用SephadexG25葡聚糖凝胶柱进行分离，以质量分数2%的醋酸溶液为流动相进行洗脱，流速为1.5 mL/min，在叶酸波长为363 nm处监测洗脱过程，叶酸偶联壳聚糖的洗脱曲线见图1。 由图1可见，第一个峰对应的是分子量大的叶酸偶联壳聚糖，第二个峰对应的是分子量较小的游离叶酸，表明2者通过凝胶柱的分子筛效应得到了完全的分离。
2.3.2 叶酸偶联壳聚糖的紫外扫描 图2为纯化后的叶酸偶联壳聚糖及壳聚糖在醋酸水溶液的紫外扫描比较图。由图可见壳聚糖在240～500 nm范围内无紫外吸收，而纯化后的叶酸偶联壳聚糖在280 nm处显示了叶酸的特征吸收峰。结果表明叶酸已成功与壳聚糖偶联。广东药学院学报，2008，24(6)第6期 何练芹，等.叶酸偶联5氟尿嘧啶壳聚糖纳米粒的制备及其体外性质研究
2.3.3 叶酸偶联壳聚糖制备工艺优化
2.3.3.1 叶酸标准曲线的制备 精密称取叶酸11.5 mg，置100 mL容量瓶中，用醋酸醋酸钠缓冲液(pH=5.8)溶解并稀释至刻度，分别取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL于10 mL容量瓶中，用醋酸醋酸钠缓冲液稀释至刻度，以醋酸醋酸钠缓冲液为空白，用紫外分光光度计在363 nm 处测定吸光度，以叶酸质量浓度对吸光度作标准曲线，得回归方程A=0.0142ρ+0.0034(r=0.999 8)，表明叶酸的质量浓度在5.75～34.5 μg/mL范围内与峰面积呈良好线性关系。
2．3．3．2 偶联比的计算 精密称取少许纯化后叶酸偶联壳聚糖的冻干粉，溶解于2%醋酸中，用2%醋酸定容至10 mL，然后在363 nm处测定紫外吸光度，计算每毫克叶酸偶联壳聚糖中叶酸的含量。
偶联比=被偶联的叶酸的量（mg）被偶联的壳聚糖的量（mg）=M叶酸×N叶酸M壳聚糖×N壳聚糖
2．3．3．3 正交试验 采用L9（34）正交试验表，以偶联比为指标，考察叶酸壳聚糖的质量比、反应时间、反应温度3个因素。因素水平表及试验结果见表1-表3。 表1 因素水平表表2 L9（34）正交设计表表3 方差分析表
从上表可知，各因素对偶联比的影响程度为A>B>C，反应的最佳工艺条件为A3B3C1，即叶酸与壳聚糖用量比为2∶1，反应温度50 ℃，反应时间2 h。
按最佳工艺制备叶酸偶联物，所得的叶酸偶联壳聚糖的偶联比为0.160，即每个壳聚糖分子上大约偶联18个叶酸分子。根据文献报道［3］，在叶酸壳聚糖偶联物上平均一个壳聚糖分子上偶联3个叶酸分子已有较强的靶向性，所以笔者认为已达到实验目的。
3 载5FU的叶酸偶联壳聚糖纳米粒制备
将适量的5FU溶于NaOH溶液，往高速搅拌的叶酸偶联的壳聚糖醋酸溶液中逐滴滴加，调节pH至5.0，然后往搅拌的溶液中滴加一定浓度的TPP溶液，搅拌10 min，即得载药纳米粒。取一定量的5FU叶酸偶联壳聚糖纳米粒于吐温水溶液中超声分散后，在透射电镜下拍照（图3、图4）。结果表明所得纳米粒形态圆整，大小均一，粒径在200 nm以内，表面较光滑，基本为类球形的实体粒子，空白纳米粒粘连不严重，载药后粘连较严重。粒径分布情况见图5。
4 载药量、包封率和累计释放度的测定
4.1 5FU标准曲线的制备
精密称取5FU 20 mg，用0.1 mol/L盐酸溶液溶解并配成系列浓度，于265 nm波长处测定吸光度，以质量浓度（ρ）对吸光度（A）作线性回归得标准曲线。标准曲线方程为：A=0.0527ρ+0.0206(r=0.999 9)，表明5FU的质量浓度在20～120 μg/mL范围内与吸光度呈良好的线性关系。
4.2 载药量和包封率的测定
将制备的载药纳米粒动态透析72 h，期间换透析介质水3次，除去黏附未包裹的5FU，透析后冷冻干燥。精密称取纯化后叶酸偶联壳聚糖载药纳米球约50 mg，置于100 mL烧瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶液50 mL，60 ℃水浴回流3 h使纳米球完全溶解，放冷，定容，过滤，取滤液1 mL稀释至10 mL，于265 nm处测定吸光度。按标准曲线计算游离5FU的量，并计算包封率和载药量。结果测得包封率为50.5%，载药量为10.4%。
4.3 载药纳米粒体外释放的测定
精密称取冻干后的载药纳米粒60.0 mg，置预先处理好的透析袋中，加入5．0 mL磷酸缓冲液(PBS，pH7.4)，扎紧透析袋两端，悬浮于100.0 mL具塞锥形瓶中，锥形瓶中加入45.0 mL的磷酸缓冲液(PBS，pH7.4)，将其置水浴振荡器中（温度37 ℃，振荡频率为100次/min）。于不同时间点取透析袋外PBS 5.0 mL，在265 nm处测定吸光度，同时补入5.0 mL等量的新鲜释放介质。根据标准曲线方程，计算其浓度和累积释放量，取3次实验的平均值，以累积释药百分率对时间作图，绘制载药纳米粒的释放曲线。5FU在各时间点的累积释放百分率(Q)计算公式为：Q(％)=(V0×Ct+V× ∑t-1n=1C)×100％ ·m-1·X-1，式中Ct为各时间点测得释放介质中的5FU浓度(mg·mL-1)，m-1为投入的5FU纳米粒的质量)，V0为释放介质的总体积，V为每次取样体积，X-1为测得5FU纳米粒的载药量(％)。
5 讨 论
5．1 针对壳聚糖水溶性差的特性，采用了先偶联叶酸，后制备纳米粒的方法，首次成功制备了叶酸偶联壳聚糖载药纳米粒，并进行了优化工艺的研究。壳聚糖易溶于稀酸溶液中，但在酸性条件下发生降解，所以选用弱酸型刺激性小的醋酸。利用无毒副作用的三聚磷酸钠（TPP）对叶酸偶联壳聚糖进行离子诱导凝胶化，可在一定条件下方便地制备出基于叶酸偶联壳聚糖的纳米给药载体。在室温、搅拌情况下，通过带负电的磷酸根离子与壳聚糖分子链上带正电的质子化氨基发生分子内和分子间交联凝胶化，便可迅速生成纳米粒子。为了获得高产率、稳定且坚固的纳米结构微粒，叶酸偶联壳聚糖与TPP的质量比一般控制在3∶1到6∶1之间。本文选择叶酸偶联壳聚糖与TPP的质量比为6，体积比为3，短时间搅拌后即生成具白色乳光的纳米粒混悬液。由于壳聚糖的醋酸水溶液，特别是高浓度的醋酸水溶液比较黏稠，而且H+ 与2位NH2 结合酸度下降，5FU不易溶解，成粉状混在其中，所以先用NaOH溶液溶解5FU，从一定程度上解决载药后粘连较严重的问题。
5．2 从叶酸偶联5FU壳聚糖纳米粒的释药曲线可看出：第一个阶段为突释，时间为8 h内，其原因可能是纳米球表面结合的药物分子，由于和介质存在着强相互作用，容易从表面脱落释放，也在纳米球表面留下小孔，为药物进一步释放提供了通道；第二个阶段为扩散，8～24 h内，其原因是由于聚合物溶蚀，导致融溶在聚合物网状结构中的药物从水溶性孔道以扩散方式释放；第三个阶段为降解，24 h后，其原因是药物因聚合物降解而释放，降解产物是链短、相对分子量小且能溶于水的化合物，致使纳米球水溶性孔道增多，纳米球疏松，药物释放速度加快，在该阶段药物释放受降解和扩散共同控制。
【参考文献】
［1］ GUO W J， GEORGE H， HINKLE W， et al.99mTcHYNICFolate:a novel receptorbased targeted radiopharmaceutical for tumor imaging［J］.J Nucl Med，1999，40(9):1563-1569.
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1·1细胞分离用纳米材料
病毒尺寸一般约80~100nm,细菌为数百纳米,而细胞则更大,因此利用纳米复合粒子性能稳定、不与胶体溶液反应且易实现与细胞分离等特点,可将纳米粒子应用于诊疗中进行细胞分离。该方法同传统方法相比,具有操作简便、费用低、快速、安全等特点。美国科学家用纳米粒子已成功地将孕妇血样中微量的胎儿细胞分离出来,从而简便、准确地判断出胎儿细胞中是否带有遗传缺陷。
1·2纳米材料用于细胞内部染色
利用不同抗体对细胞内各种器官和骨骼组织的敏感程度和亲和力的显著差异,选择抗体种类,将纳米金粒子与预先精制的抗体或单克隆抗体混合,制备成多种纳米金/抗体复合物。借助复合粒子分别与细胞内各种器官和骨骼系统结合而形成的复合物,在白光或单色光照射下呈现某种特征颜色(如10nm的金粒子在光学显微镜下呈红色),从而给各种组合“贴上”了不同颜色的标签,因而为提高细胞内组织的分辨率提供了一种急需的染色技术。
1·3纳米药物控释材料
纳米粒子不但具有能穿过组织间隙并被细胞吸收、可通过人体最小的毛细血管、甚至可通过血脑屏障等特性,而且还具有靶向、缓释、高效、低毒且可实现口服、静脉注射及敷贴等多种给药途径等许多优点,因而使其在药物输送方面具有广阔的应用前景。德国科学家将铁氧体纳米粒子用葡萄糖分子包覆,在水中溶解后注入肿瘤部位,使癌细胞和磁性纳米粒子浓缩在一起,通电加热至47℃,可有效杀死肿瘤细胞而周围正常组织不受影响;挪威工科大学的研究人员,利用纳米磁性粒子成功地进行了人体骨骼液中肿瘤细胞的分离,由此来进行冶疗;SharmaP等[1]用聚乙烯吡咯烷酮包覆紫松醇制得的纳米粒子抗癌新药,体内实验以荷瘤小鼠肿瘤体积的缩小程度和延长存活时间来评价药效,其疗效较同浓度游离紫松醇明显增加;Damage等[2]用聚氰基丙烯酸己酯包覆胰岛素制得的纳米胶囊,给禁食的糖尿病鼠灌胃,2天后使血糖水平降低50%~60%,按每千克体重50单位胰岛素以纳米胶囊给药,降血糖作用可维持20天,而同样条件下,口服游离胰岛素却不能降低血糖水平。
1·4纳米抗菌材料及创伤敷料
按抗菌机理,纳米抗菌材料分为三类:一类是Ag+系抗菌材料,其利用Ag+可使细胞膜上的蛋白失活,从而杀死细菌。在该类材料中加入钛系纳米材料和引入Zn2+、Cu+等可有效地提高其的综合性能;第二类是ZnO、TiO2等光触媒型纳米抗菌材料,利用该类材料的光催化作用,与H2O或OH-反应生成一种具有强氧化性的羟基以杀死病菌;第三类是C-18A°纳米蒙脱土等无机材料,因其内部有特殊的结构而带有不饱和的负电荷,从而具有强烈的阳离子交换能力,对病菌、细菌有强的吸附固定作用,从而起到抗菌作用。
由于纳米银粒子的表面效应,其抗菌能力是相应微米银粒子的200倍以上,因而添加纳米银粒子制成的医用敷粒对诸如黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿浓杆菌等临床常见的40余种外科感染细菌有较好抑制作用。深圳安信纳米生物科技有限公司已开发出粒径约25nm的银抗菌颗粒,其具有广谱、亲水、无抗药性,对大肠杆菌等致病微生物有强烈的杀灭作用。由其进一步研发出的纳米创口贴,其外观、价格都与普通创口贴相近,具有护创作用,还具有超强活性,能激活细胞、修复病变组织、加速伤口恢复的作用;相应方法还制备了纳米材料抗菌溃疡贴。此外,青岛化工学院等已开发出具有抗菌功能的多种纺织品;南京希科集团用纳米银粒子同棉织品复合,制成了广谱抗菌的新型医用棉。
1·5纳米颗粒中药及保健品
微米级中药有50%以上不溶于水,而纳米级中药粒子则可溶于水,从而有效提高药物利用率。利用纳米技术将中药材制成极易被人体吸收的纳米粒子口服胶囊、口服液或膏药,不但克服了中药在煎熬中有效成份损失及口感上的不足,而且可使有效成份吸收率大幅度提高。将制成的纳米中药膏直接贴于患处,纳米粒子很易经皮肤直接被吸收。研发纳米中药产品是促进中药走向世界、提高产品附加值、实现传统中药产业升级的发展方向之一。用纳米技术将不易被人体吸收或毒性较大的药物或保健品制成纳米胶囊或纳米粒子悬浮液,则可制得具有极高效/费比的纳米保健品。如微量元素硒具有防癌、护肝、免疫调节等作用。中国科技大学率先用纳米硒开发出“硒旺胶囊”,生物试验证明,其急性毒性是无机硒的1/7,是有机硒的1/3,其清除羟基自由基活性是无机硒的5倍,清除过氧阴离子和过氧化氢的活性也大幅度提高,使其在免疫调节和抑制肿瘤方面的灵敏性显著提高,纳米硒的安全性和生物活性使硒的保健功能可以更充分地发挥出来。
1·6纳米医用陶瓷
纳米陶瓷在人工骨、人工关节、人工齿以及牙种植体、耳听骨修复体等人工器官制造及临床应用领域有广阔的应用前景。四川大学李玉宝教授等[3~4]用硝酸钙、磷酸铵为原料,二甲基甲酰胺为分散剂,在常压下制备出晶体结构类似于人骨组织的纳米级羟基磷灰石针状晶体,可用作人骨组织修复材料;Luo等[5]用TEOS在氢氟酸催化下,经溶胶/凝胶法制得纳米孔结构的SiO2,再用TEGDMA经光引发原位聚合制得SiO2/PTEGDMA纳米复合材料,其比传统的牙科用复合材料具有更优异的耐磨性及韧性。通常方法制备的羟基磷灰石人工骨植入物,其强度和韧性都较低,不能满足应用要求。国外已制备出含有ZrO2的纳米羟基磷灰石复合材料,其硬度、韧性等综合性能可达到甚至超过致密骨骼相应性能。通过调节ZrO2含量,可使该纳米复合人工骨材料具有优良的生物相容性[6]。美国Arizona材料实验室和Princeton大学的研究人员用聚二甲基丙烯酸酯、聚偏氟乙烯和钛盐作原料,应用溶胶/凝胶工艺合成的纳米TiO2/聚合物复合材料,用其作人工骨,其强度和韧性等力学性能与人体骨相当。
1·7生物活性材料
自Hench[7]首先报道某些组成的玻璃具有生物活性以来,国内外对生物玻璃的研制十分活跃,但生物玻璃较脆、不能满足人工骨材料的使用要求。随着纳米技术发展,生物活性杂化材料在保持柔韧性的同时,弹性模量已接近硅酸硼玻璃,而且便于加入活性物质,因此是一种开发生物材料的理想途径。Jones等[8]用TEOS、甲基丙烯酰胺在偶氮类引发剂作用下,加入氯化钠制备出含钙盐的纳米SiO2/聚合物复合材料,将其在人体液中(SBF)放置1周后,可以观察到其表面有羟基磷灰石层形成,因而具有较好的生物活性,OKelly等[9]总结了借助仿生过程制备具有生物活性的纳米复合材料的思路和研究成果。应用溶胶/凝胶技术制备纳米复合材料,同时在体系中引入胺基、醛基、羟基等有机官能团,使材料表面具有反应活性,可望在生化物质固定膜材料、生物膜反应器等方面获得较大应用。
Schtelzer等[10]较早研究了在凝胶玻璃中固定胰蛋白酶的特性;Cho等[11]开发了有机—无机纳米复合材料固定α-淀粉酶,其稳定性超过1个月,可望用于研制生物膜反应器。含钛硅的纳米复合材料具有优良的透光率、氧气透过率和吸湿性,是理想的隐形眼镜材料。Schmidt等[12,13]在环硅氧烷、TEOS、异丙醇钛、甲基丙烯基硅烷、丙烯酸甲酯体系中,加入稀酸,使其在酸性条件下水解/聚合,得到隐形眼镜材料。该材料具有良好的透氧性、润湿性及较高的强度,良好的弹性和柔韧性,其透明度和折光率等均满足隐性眼镜的性能要求。我国浙江大学及华南理工大学等单位也开展了类似研究并已取得良好进展[14]。聚氨酯材料是重要的生物医学材料,因其良好的生物相容性和优异的力学性能常用来制作血管移植物、介入导管、心脏辅助循环体系及人工心脏等。许海燕等[15]用聚醚型聚氨酯与纳米碳经溶胶/凝胶法制得的纳米碳/聚氨酯复合材料,具有较好的微相分离结构,改善了材料表面的血溶相容性;Huang等[16]用带羟基的线性聚氨酯(Mn=6000)与TEOS作用,调节二者配比,可得到从柔韧的弹性体到坚硬的塑料等不同性能的纳米复合材料,以满足不同使用要求;Xu等[17]用聚氨酯和有机蒙脱土经溶液插层、溶胶/凝胶制得的纳米复合材料,在改善聚氨酯材料力学性能的同时,显著地降低了水蒸气及空气的透过率,更好地满足全人工心脏等植入人工器官的应用要求。
用溶胶/凝胶法制备的纳米微孔SiO2玻璃,可用作微孔反应器、功能性分子吸附剂、生物酶催化剂及药物控释体系的载体等[18];利用聚二甲基硅氧烷(PDMS)/纳米SiO2复合材料无毒及优良的生物相容性,通过调节PDMS含量控制其硬度和弹性,可用作生物活性材料;用纳米粒子直接分散法制得的表面带有胺基或羟基的SiO2/聚吡咯纳米复合材料,可用作凝集免疫测定中高显色的“标记器”微粒;利用聚吡咯的良好导电性,其纳米复合材料在组织工程及神经修复等领域具良好应用前景[19,20]。
2展望
篇8
1982年，Boutonmt首先报道了应用微乳液制备出了纳米颗粒：用水合胼或者氢气还原在W／O型微乳液水核中的贵金属盐，得到了单分散的Pt，Pd，Ru，Ir金属颗粒（3～nm）。从此以后，不断有文献报道用微乳液合成各种纳米粒子。本文从纳米粒子制备的角度出发，论述了微乳反应器的原理、形成与结构，并对微乳液在纳米材料制备领域中的应用状况进行了阐述。
1微乳反应器原理
在微乳体系中，用来制备纳米粒子的一般是W／O型体系，该体系一般由有机溶剂、水溶液。活性剂、助表面活性剂4个组分组成。常用的有机溶剂多为C6～C8直链烃或环烷烃；表面活性剂一般有AOT［2一乙基己基］磺基琥珀酸钠］。AOS、SDS（十二烷基硫酸钠）、SDBS（十六烷基磺酸钠）阴离子表面活性剂、CTAB（十六烷基三甲基溴化铵）阳离子表面活性剂、TritonX（聚氧乙烯醚类）非离子表面活性剂等；助表面活性剂一般为中等碳链C5～C8的脂肪酸。
W／O型微乳液中的水核中可以看作微型反应器（Microreactor）或称为纳米反应器，反应器的水核半径与体系中水和表面活性剂的浓度及种类有直接关系，若令W＝［H2O／［表面活性剂］，则由微乳法制备的纳米粒子的尺寸将会受到W的影响。利用微胶束反应器制备纳米粒子时，粒子形成一般有三种情况（可见图1、2、3所示）。
（l）将2个分别增溶有反应物A、B的微乳液混合，此时由于胶团颗粒间的碰撞，发生了水核内物质的相互交换或物质传递，引起核内的化学反应。由于水核半径是固定的，不同水核内的晶核或粒子之间的物质交换不能实现，所以水核内粒子尺寸得到了控制，例如由硝酸银和氯化钠反应制备氯化钠纳粒。
（2）一种反应物在增溶的水核内，另一种以水溶液形式（例如水含肼和硼氢化钠水溶液）与前者混合。水相内反应物穿过微乳液界面膜进入水核内与另一反应物作用产生晶核并生长，产物粒子的最终粒径是由水核尺寸决定的。例如，铁，镍，锌纳米粒子的制备就是采用此种体系。
（3）一种反应物在增溶的水核内，另一种为气体（如O2、NH3，CO2），将气体通入液相中，充分混合使两者发生反应而制备纳米颗粒，例如，Matson等用超临界流体一反胶团方法在AOT一丙烷一H2O体系中制备用Al（OH）3胶体粒子时，采用快速注入干燥氨气方法得到球形均分散的超细Al（OH）3粒子，在实际应用当中，可根据反应特点选用相应的模式。
2微乳反应器的形成及结构
和普通乳状液相比，尽管在分散类型方面微乳液和普通乳状液有相似之处，即有O/W型和W／O型，其中W／O型可以作为纳米粒子制备的反应器。但是微乳液是一种热力学稳定的体系，它的形成是自发的，不需要外界提供能量。正是由于微乳液的形成技术要求不高，并且液滴粒度可控，实验装置简单且操作容易，所以微乳反应器作为一种新的超细颗粒的制备方法得到更多的研究和应用。
2．1微乳液的形成机理
Schulman和Prince等提出瞬时负界面张力形成机理。该机理认为：油/水界面张力在表面活性剂存在下将大大降低，一般为l～10mN／m，但这只能形成普通乳状液。要想形成微乳液必须加入助表面活性剂，由于产生混合吸附，油/水界面张力迅速降低达10-3～10-5mN／m，甚至瞬时负界面张力Y＜0。但是负界面张力是不存在的，所以体系将自发扩张界面，表面活性剂和助表面活性剂吸附在油/水界面上，直至界面张力恢复为零或微小的正值，这种瞬时产生的负界面张力使体系形成了微乳液。若是发生微乳液滴的聚结，那么总的界面面积将会缩小，复又产生瞬时界面张力，从而对抗微乳液滴的聚结。对于多组分来讲，体系的Gibbs公式可表示为：
--dγ=∑Гidui=∑ГiRTdlnCi
（式中γ为油/水界面张力，Гi为i组分在界面的吸附量，ui为I组分的化学位，Ci为i组分在体相中的浓度）
上式表明，如果向体系中加入一种能吸附于界面的组分（Г＞0），一般中等碳链的醇具有这一性质，那么体系中液滴的表面张力进一步下降，甚至出现负界面张力现象，从而得到稳定的微乳液。不过在实际应用中，对一些双链离子型表面活性剂如AOT和非离子表面活性剂则例外，它们在无需加入助表面活性剂的情况下也能形成稳定的微乳体系，这和它们的特殊结构有关。2．2微乳液的结构
RObbins，MitChell和Ninham从双亲物聚集体的分子的几何排列角度考虑，提出了界面膜中排列的几何排列理论模型，成功地解释了界面膜的优先弯曲和微乳液的结构问题。
目前，有关微乳体系结构和性质的研究方法获得了较大的发展，较早采用的有光散射、双折射、电导法、沉降法、离心沉降和粘度测量法等；较新的有小角中子散射和X射线散射、电子显微镜法。正电子湮灭、静态和动态荧光探针法、NMR、ESR（电子自旅共振）、超声吸附和电子双折射等。
3微乳反应器的应用——纳米颗粒材料的制备
3．1纳米催化材料的制备
利用W／O型微乳体系可以制备多相反应催化剂，Kishida。等报道了用该方法制备
Rh／SiO2和Rh/ZrO2载体催化剂的新方法。采用NP－5/环已烷／氯化铑微乳体系，非离子表面活性剂NP－5的浓度为0.5mol/L，氯化铑在溶液中浓度为0．37mol／L，水相体积分数为0．11。25℃时向体系中加入还原剂水含肼并加入稀氨水，然后加入正丁基醇锆的环乙烷溶液，强烈搅拌加热到40℃而生成淡黄色沉淀，离心分离和乙醇洗涤，80℃干燥并在500℃的灼烧3h，450℃下用氧气还原2h，催化剂命名为“ME”。通过性能检测，该催化剂活性远比采用浸渍法制得的高。
3．2无机化合物纳粒的制备
利用W／O型微乳体系也可以制备无机化合物，卤化银在照像底片乳胶中应用非常重要，尤其是纳米级卤化银粒子。用水一AOT一烷烃微乳体系合成了AgCl和AgBr纳米粒子，AOT浓度为0．15mol／L，第一个微乳体系中硝酸银为0．4mol／L，第二个微乳体系中NaCl或NaBr为0．4mol／L，混合两微乳液并搅拌，反应生成AgCl或AgBr纳米颗粒。
又以制备CaCO3为例，微乳体系中含Ca(OH)2，向体系中通入CO2气体，CO2溶入微乳液并扩散，胶束中发生反应生成CaCO3颗粒，产物粒径为80～100nm。
3．3聚合物纳粒的制备
利用W／O型微乳体系可以制备有机聚丙烯酸胺纳粒。在20mlAOTt——正己烷溶液中加入0．1mlN－N一亚甲基双丙烯酰胺（2mg／rnl）和丙烯酰胺（8mg／ml）的混合物，加入过硫酸铵作为引发剂，在氮气保护下聚合，所得产物单分散性较好。
3．4金属单质和合金的制备
利用W／O型微乳体系可以制备金属单质和合金，例如在AOT－H2O－n—heptane体系中，一种反相微胶束中含有0．lmol／LNiCl2，另一反相微胶束中含有0.2mol/LNaBH4，混合搅拌，产物经分离、干燥并在300℃惰性气体保护下结晶可得镍纳米颗粒。在某微乳体系中含有0．0564mol/L，FeC12和0．2mol／LNiCl2，另一体系中含有0．513mol/LNaBH4溶液，混合两微乳体系进行反应，产物经庚烷、丙酮洗涤，可以得到Fe－Ni合金微粒（r=30nm）。
3．5磁性氧化物颗粒的制备
利用W／O型微乳体系可以制备氧化物纳米粒子，例如在AOT－H2O－n－heptane体系中，一种乳液中含有0．15mol／LFeCl2和0．3mol／LFeCl3，另一体系中含有NH4OH，混合两种微乳液充分反应，产物经离心，用庚烷、丙酮洗涤并干燥，可以得到Fe3O4纳粒（r=4nm）。
3．6高温超导体的制备
利用W／O型微乳体系可以合成超导体，例如在水一CTAB一正丁醇一辛烷微乳体系中，一个含有机钇、钡和铜的硝酸盐的水溶液，三者之比为1：2：3；另一个含有草酸铵溶液作为水相，混合两微乳液，产物经分离，洗涤，干燥并在820℃灼烧2h，可以得到Y－Ba－Cu—O超导体，该超导体的Tc为93K。另外在阴离子表面活性剂IgegalCO－430微乳体系中，混合Bi、Pb、Sr、Ca和Cu的盐及草酸盐溶液，最终可以制得Bi－Pb－Sr－Ca－Cu—O超导体，经DC磁化率测定，可知超导转化温度为Tc＝112K，和其它方法制备的超导体相比，它们显示了更为优越的性能。
篇9
很多人都曾预言在21世纪纳米技术将成为一项最有前途的技术，主要原因在于它具有网络技术和基因技术所不可比拟的优势。正因如此，世界各个国家加大了对纳米技术的研究，投入了大量的人力物力，并相继启动了纳米计划，进一步推动了纳米制备方法的创新。在这种大环境下，我国相关研究者也应当顺时而变，不断提高纳米材料制备水平，创造出多种多样的制备方法。
1纳米材料的性质
纳米材料具有大量界面以及高度的弥散性，它能够为原子提供转成扩散途径。除此之外，纳米材料所表现的力、热等性质，与传统经济材料相比，还具有其自身独特的特性，因此被应用到各个领域。
11力学性质
结构材料开发一直以来都以高韧、高硬、高强为主题。材料制作如果融进了纳米材料的话，其强度就会与粒径成反比。纳米材料的位错密度相对较低，不仅如此，其临界位错圈的直径要远远高于纳米晶粒粒径，通常情况下，增值后位错塞积的平均间距与晶粒相比，略微大一些，这种现象使得纳米材料不会发生位错滑移和增值等相关现象，这就是我们众所周知的纳米晶强化效应。[1]作为一种刀具，金属陶瓷已经有很多年的历史了，然而，其力学强度却一直没有突破，主要原因在于一是金属陶瓷的混合烧结，二是晶粒粗大。如果将纳米技术制成超细或纳米晶粒材料的时候，金属陶瓷的硬度等基本性质就有了大幅度提高，从而在加工材料刀具领域占据了非常重要的位置。现阶段，使用纳米技术制作纤维和陶瓷等产品已经应用到各行各业的领域当中。
12磁学性质
近些年来，计算机硬盘系统的磁记录密度得到了极大地提高，现阶段已经超过了155Gb/cm2，也就是说，感应法读出磁头等已经难以满足社会的需求，然而，如果我们将纳米多层膜系统应用到计算机硬盘系统中，则可以有效提高巨磁电阻效应，其低噪声和灵敏度都能够满足需求。与此同时，我们还可以将其应用在新型的磁传感材料当中。高分子复合纳米材料能够很好地投射可见光，与传统的粗晶材料相比，对可见光的吸收系数要高出很多，然而，该种材料对红外波段的吸收系数则相对较少，正是这个原因，使其能够在光磁系统、光磁材料中被广泛应用。
13电学性质
众所周知，纳米材料的电阻在晶界面上原子体积分数增大情况下要远远高于同类粗晶材料，甚至还会产生绝缘体转变。通过充分利用纳米粒子效应我们可以制作成超高速、超容量、超微型低能耗的纳米电子器具，从长远角度来看，这种做法在不久的将来会有很大的成就，甚至还有可能超过现阶段半导体器件。[2]2001年，相关研究者用碳纳米管制成了纳米晶体管，这种纳米晶体管将晶体三极管的放大属性充分地体现出来。不仅如此，根据碳纳米管在低温下的三极管放大特性，研究者还将室温下的单电子晶体管研制出来。笔者相信，随着研究的不断深入，我们还能够研制出更多的符合社会需求的物品。
14热学性质
与一般非晶体和粗晶材料相比，纳米材料的比热和热膨胀系数值都非常高，界面原子排列相对比较混乱、原子的密度较低等综合作用变弱是导致这种现象的主要原因。正因如此，我们可以将其广泛应用在储热材料等领域，相信会有一个更为广阔的市场。
15光学性质
纳米粒子的粒径要远远低于光波波长。其与入射光之间的作用为交互作用，通过控制粒径和气孔率等途径，光透性可以得到更为精准的控制，这也是其为什么能够在光感应和光过滤中得到大范围应用的主要原因。[3]纳米半导体微粒的吸收光谱由于受量子尺寸效应的影响，通常都会存在一种蓝移现象，它的光吸收率非常大，因此，我们可以将其广泛应用在红外线感测器材料。
16生物医药材料应用
与红血细胞相比，纳米粒子相对较小，它能够在血液中运动自如，那么，如果我们将纳米粒子应用到机器人制作当中，并将其注入人体血管内，就可以实现全方位的检查人体，将人体脑血管中的血栓清除干净，甚至还可以将心脏动脉脂肪沉积物等消除，除此之外，还可以将这种机器人应用到吞噬病毒，杀死癌细胞。纳米材料也可以应用到医药领域，能够极大地促进药物运输。
2纳米材料的制备方法
21液相法
液相法其实就是指在一定的方法下将潜在溶液中的溶剂和溶质通过一定的方法进行分离，在这种情况下，溶剂中的溶质就能够逐步形成一种颗粒，不仅如此，这些颗粒的大小甚至这些颗粒的形状都是一定的，在此基础上，我们可以热解处理这些前躯体，经过上述步骤，就可以制备一定的纳米微粒。液相法的有点数不胜数，包括制备的设备相对简单，制备材料容易获得等。现阶段，液相法的发展情况相对较为广泛，得到了大家的普遍关注。具体来说，可以包括沉淀法和溶胶―凝胶法。这两种方法是液相法中比较常用的方法，方便、简单，是很多研究者进行纳米材料制备时候的首选方法。
22气相法
所谓气相法主要是与液相法相对来说的一种纳米制备方法，其应用范围要略微低于液相法。该种方法是指通过一定的手段，在一定条件下直接将物质转变为气体，然后再使气态物质在气体的条件下逐步发生物化反应，最后，我们就可以通过凝聚处理等方式，形成一定量的纳米微粒。[4]从该种纳米材料制备方法的制备过程和制备的条件来看，其具有其他制备方法无法比拟的优势，具体来说，主要包括以下几个方面：
一是制备的纳米微粒粒径存在较小的差异，且能够实现均匀分布；二是我们能够轻易地控制纳米微粒的力度；三是微粒的分散性要远远高于其他同类制备方法。如果将气相法和液相法放在一起进行比较，我们不难发现，气相法能够以自身独有的优势将那些液相法所不能够生产出来的纳米微粒生产出来，由此可见，该种制备方法的优势非常明显。[5]
化学气相法的应用范围非常广泛，其又被相关研究者称之为气相沉淀法，英文名称简称为CVD，它能够充分利用金属化合物的挥发属性，并通过化学反应等途径，使所需要的化合物在保护气体环境下迅速冷凝，这样才能够制作出各类物质的纳米微粒，在气相法中，该种方法是一种比较典型的应用，当然，其也是一种运用比较广泛的制备方法。[6]运用该种方法所制备的纳米微粒颗粒比较均匀，且具有较高的纯度，分散性也相对较强。根据加热的方式方法不同，我们可以将该种方法进行分类，例如可以将其分为热化学气相沉积法、激光诱导沉积法等。
篇10
[关键词] 槲皮素；脂质体；纳米粒；微乳
[中图分类号] R945 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）08（a）-0024-03
槲皮素（Quercetin，QT）是一种天然的黄酮类化合物，具有抗自由基抗氧化、抗炎抗过敏、抗癌防癌、抗HIV等多种生物活性及药理作用[1-2]。槲皮素结构中虽然含有5个酚羟基，但由于其分子晶体紧密重叠堆积，导致其在水中几乎不溶，水中溶解度仅为0.166～7.7 μg/mL[3]，极大地限制了槲皮素的体内吸收和生物活性的发挥。为了促进槲皮素生物活性的发挥，近年来多种槲皮素纳米制剂的研究被报道，本文对此进行了综述，以期为槲皮素的研究开发提供参考。
1 纳米粒制剂
Kumari等[4]利用溶剂蒸发法制备了载槲皮素的PLA纳米粒， 平均粒径130 nm， 包封率达96.7%，该纳米粒未改变槲皮素的抗氧化活性。体外释放实验表明，纳米粒对槲皮素有良好的缓释作用，在生理盐水为释放介质中，96 h后槲皮素的最大释放量可达到87.6%；在牛血清蛋白（BSA）溶液中槲皮素-PLA纳米粒与游离槲皮素相比，有着较低的荧光淬灭效率，证明PLA纳米粒对槲皮素具有控释和保护作用。
Wu等[5]以丙烯酸树脂E（EE）和聚乙烯醇（PVA）作为载体利用纳米沉淀技术制备了载槲皮素的纳米粒，实验发现，当QT∶EE∶PVA 的投料比为 1∶10∶10时纳米粒的粒径小于85 nm，粒径分布较窄且多分散系数小于0.3，所得纳米粒的产率以及药物包封率均在99%以上，纳米粒中的药物释放速率比游离槲皮素提高74倍；提示该纳米粒显著提高了槲皮素的抗氧化活性，在DPPH清除速率、抗超氧化物形成、超氧化物阴离子清除速率和抗脂质过氧化方面均比游离的槲皮素更加有效。
Tan 等[6]研究了载槲皮素的卵磷脂-壳聚糖纳米粒（QT-L/CS NP）用于局部给药，平均粒径为95.3 nm，载药量为2.45%。离体经皮渗透实验表明，给药12 h后，表皮和真皮单位面积槲皮素含量为9.00 μg和 3.31 μg，分别为槲皮素丙二醇溶液的1.45倍和1.32倍。在体经皮渗透实验中，当给药3、6、9、12 h时，QT-L/CS NPs制剂在皮肤表皮层和真皮层中的药物含量为8.40 μg和 2.21 μg，分别为槲皮素丙二醇溶液的2.3倍和1.2倍。病理切片研究发现，经过QT-L/CS NPs处理的小鼠背部皮肤，角质层溶胀、细胞排列疏松，间隙明显加大，且有较为明显的角质层分层和剥落现象，表明L/CS NPs可以削弱角质层的屏障作用，从而促进药物的经皮渗透。皮肤抗炎作用研究表明，经过QT-L/CS NPs的作用，小鼠耳廓由二甲苯引起的皮肤急性炎症能得到显著抑制和缓解。
Li等[7]选用高温乳化-低温固化法制备了槲皮素固体脂质纳米粒（QT-SLN），得到的QT-SLN在透射电镜下分散性好、圆整、均匀而不粘连，平均粒径为155.3 nm，包封率为91.08%，载药量为13.20%，Zeta电位为-32.23 mV。用透析法考察了QT-SLN的体外释药行为，表明其体外药物释放符合双相动力学过程，前期释药快速，后期释药缓慢，与槲皮素原料药相比具有明显的缓释作用。大鼠口服动力学研究表明，与原料药相比，QT-SLN体内吸收增加，作用时间延长，相对生物利用度为571.4%，可显著提高药物疗效。Dhawan等[8]的实验也表明，将制成的QT-SLN大鼠静脉给药可改善大鼠的记忆保持能力，说明固体脂质纳米粒可促进槲皮素对血脑屏障的渗透。
2 微乳制剂
将槲皮素包载于微乳中可提高槲皮素的溶解度，改善槲皮素的经皮渗透及口服吸收。
Gao等[9]利用伪三元相图与单纯网格法优化了微乳处方，该处方包括7%油酸乙酯为油相， 48%的吐温80为乳化剂，45%的乙醇作为助乳化剂，微乳液滴平均粒径为38.9 nm，槲皮素在其中的溶解度（4.138 mg/mL）与在水中的溶解度（0.17～7.7 μg/mL）相比有显著提高。试验研究了载槲皮素微乳在大鼠肠道的原位吸收，结果表明其吸收参数如 Ka，t1/2 以及摄取百分率与载槲皮素胶束溶液有显著差别。大鼠肠道不同部位吸收试验表明结肠部分具有最好的渗透性，其次为回肠，再次为十二指肠。
李剑惠等[10]制备了粒径为16 nm的槲皮素微乳制剂，采用大鼠在体小肠回流实验研究了该制剂在十二指肠、空肠、回肠及结肠中的吸收动力学，结果表明槲皮素微乳制剂在小肠下段吸收较好，吸收呈一级动力学过程。
Vicentini等[11]以槲皮素为模型药物，考察了W/O型微乳作为药物载体的应用。体内外的实验表明，载药W/O型微乳可显著提高槲皮素对角质层、表皮层和真皮层的渗透。使用该制剂后2 d内均无皮肤刺激性（红斑、表皮增厚、炎症细胞的渗入）。药理实验表明，该制剂可显著抑制由紫外线照射引起的谷胱甘肽缺乏症和金属蛋白酶的分泌/激活。
3 纳米结晶混悬剂
纳米结晶混悬剂（nanocrygtal suspension，NS）是一种纯药物纳米颗粒加少量稳定剂制成的胶态分散体，也称纳米混悬剂，该体系能显著提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，能口服、经皮、注射等多种途径给药。
Gao等[12]通过蒸发沉淀法（EPAS）和高压匀质法（HPH）制备了槲皮素的纳米混悬剂，并进行了比较研究。结果表明，这两种方法制备的产品表现出不同的物理状态，HPH方法制备的纳米混悬剂中槲皮素的结晶状态没有发生变化，而EPAS法制备的纳米混悬剂中槲皮素存在结晶型与非结晶型之间的相转变，其非结晶相具有较高的内能，相比HPH制备的纳米混悬液更显著地改善了槲皮素的溶解度和溶出度。槲皮素的纳米混悬液与其溶液相比显著改善槲皮素的化学和光稳定性并降低了其毒性。
Sun等[13]利用纳米沉淀法（NP）与HPH联用的方法制备了槲皮素的纳米混悬液（QT-NS）。此QT-NS在透射电镜下呈现类球形，平均粒径393.5 nm，zeta电位-35.75 mV。混悬液中槲皮素的溶解度比其原料药提高了70倍，溶出度显著提高。粉末X-射线衍射实验证明在此纳米混悬液中槲皮素以结晶形式存在。大鼠口服给药，与原料药混悬液相比，QT-NS显著降低了药物体内的清除率（7.5倍），峰浓度显著提高（2倍），相对于原料药混悬液生物利用度为1456%，显著提高了槲皮素的口服吸收。
4 脂质体制剂
脂质体是由脂质双分子层组成包裹一定内水相空间的小球性囊泡，可以保护药物免受外部刺激， 提高药物的水溶解性，增加药物转运效率。Qi等[14]制备了载槲皮素的脂质体以对抗体内由博来霉素诱导产生的肺纤维化。自博来霉素给药前1 d起静脉注射槲皮素脂质体制剂持续4周。结果表明，静脉注射槲皮素脂质体制剂后第7天和第14天均观察到中性粒细胞和淋巴细胞明显减少 （P < 0.05）。实验第7天，槲皮素脂质体制剂实验组中支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-1β、白介素-6含量分别是56.21、37.64、 88.52 pg/mL，而博来霉素诱导组中三者的量则分别是79.85、73.29、128.56 pg/mL。另外，与博来霉素诱导组相比槲皮素脂质体制剂组可使羟脯氨酸的释放量减少约35.8% （P < 0.05）。组织病理学研究表明，槲皮素脂质体制剂明显缩小了肺纤维化区域，减少了胶原沉积并降低了转化生长因子（TGF-β1）的表达。
Wong 等[15]制备了包含长春新碱和槲皮素的脂质体制剂，长春新碱和槲皮素摩尔比是2∶1时，其对荷尔蒙和曲妥珠单抗敏感的JIMT-1细胞协同作用良好。脂质体共包封作用延长了这两种药物的血浆循环时间并能使该两种药物具有协同作用。此外，与空白载体、游离槲皮素、游离长春新碱、游离长春新碱/槲皮素结合物相比，共包封长春新碱/槲皮素的脂质体制剂显示了对JIMT-1人乳腺肿瘤异种移植瘤更有效的生长抑制作用。
Ghosh 等[16]制备了载槲皮素的脂质体并评价了其在大鼠模型中对由砷中毒引起肝细胞、脑细胞氧化性损伤的对抗作用。实验发现，无机砷沉积在肝细胞（182 ng/g）和脑细胞（110 ng/g）的线粒体膜中，在砷诱导下肝细胞和神经元细胞中的抗氧化剂作用明显下降，脂质体包封的槲皮素可有效阻止肝和脑中砷盐诱导的抗氧化物水平的下降；砷盐可诱导肝中羟脯氨酸（HP）量的大幅增加，而脂质体包封的槲皮素可使HP补给维持在正常水平。
5 聚合物胶束
聚合物胶束是由两亲性聚合物形成的胶束，其临界胶束浓度（CMC）较低，是传统表面活性剂胶束的1/1000左右，粒径多在100 nm以下，具备疏水性核层结构，可用于提高疏水性药物的溶解度及靶向给药的研究。Zhao等[17]研究了一种载槲皮素的混合胶束（QT-PTM），用以提高槲皮素的溶解度和生物活性；该混合胶束由普朗尼克P123和水溶性维生素E（TPGS）以7∶3的比例制备而成，槲皮素在其中的溶解度为5.56 mg/mL，约是其在水中溶解度的2738倍。与槲皮素的丙二醇溶液相比，在QT-PTM 中槲皮素的体外释放显示了良好的缓释作用。在体外细胞毒性试验中，QC-PTM和槲皮素的普朗尼克P123胶束溶液对MCF-7细胞的IC50分别是7.13、10.73 mg/mL，对MCF-7/ADR细胞的IC50分别是7.23 、 14.47 mg/mL，说明TPGS的加入能够增大槲皮素对细胞膜的渗透作用进而提高其细胞毒性。
Wang等[18]通过自组装制备了一种槲皮素的生物可降解聚乙二醇-聚己内酯（MPEG-PCL）胶束（QT/MPEG-PCL）。在体实验结果显示，静脉注射QT/MPEG-PCL胶束不会造成膀胱的任何毒性，且能将药物有效地运送到膀胱，并可有效减少由大肠埃希菌引起的急性膀胱肿胀及炎症细胞浸润。
Khonkarn等[19]将槲皮素包载入由聚乙二醇-聚己内酯寡核苷酸（PEG-OCL）形成的胶束中，槲皮素的浓度约为1 mg/mL。该载药胶束能明显抑制人类原髓白血病细胞K562及肺癌细胞GLC4的生长。流式细胞术实验结果显示，该胶束制剂能阻断癌细胞G2/M期的生长。
6 其他纳米制剂
6.1 纳米结构脂质载体
阮婧华等[20]采用溶解度考察和正交试验设计相结合，得到优化处方为硬脂酸-Labrafac lipophile WL1349-Cremophor EL-Transcutol P（3∶5∶5∶2） 纳米结构脂质载体制剂，该制剂为圆整的类球形粒子，平均粒径69 nm，包封率为89.0%，与槲皮素混悬液相比，体外溶出明显提高。
Guo等[21]通过乳剂蒸发-凝固法制备了槲皮素纳米结构脂质载体（QT-NLCs）。在电镜下粒子呈球形，平均粒径215.2 nm。皮肤渗透测试显示，QT-NLCs能促进槲皮素的渗透，增加槲皮素在表皮和真皮的滞留量，增强槲皮素的抗氧化性和抗炎性。组织切片显示，用QT-NLCs处理后的皮肤角质层比经丙二醇处理的更松散，说明QT-NLCs能削弱角质层的屏障作用，促进药物的渗透。
6.2 类脂纳米囊
类脂纳米囊（lipid nanocapsules，LNC）是一种核-壳结构的新型载药系统，此核-壳结构是聚合物纳米囊和脂质体的混合体，类似脂蛋白的结构，主要包裹亲脂药物。Barras等[22]将槲皮素包载于由聚乙二醇单硬脂酸酯Solutol HS15、中链三酰甘油Labrafac及磷脂形成的脂质纳米囊中，槲皮素在脂质纳米囊中可能分布在油相和聚乙二醇亲水基团的界面上。槲皮素的表观溶解度增大了100倍以上，另外，试验证明在至少10周内该类脂纳米囊制剂包载的药物无泄漏而且槲皮素也不被氧化。
7 展望
在改善槲皮素水溶性和生物活性方面，尽管有大量纳米制剂呈现出显著的作用，但目前的研究主要处于实验室阶段，所用的一些高分子材料尚无药用产品，且制剂的质量标准与稳定性研究报道较少，尚无法进行规模化生产。相信随着科学技术的发展，槲皮素的纳米制剂将会应用于临床，进一步发挥其治疗作用。
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