肾小球硬化治疗思索

局灶性节段性肾小球硬化(focalsegmentalglo-merulosclerosis，FSGS)特指一类肾小球疾病:病理形态学上所呈现的肾小球硬化性病变仅累及部分肾小球(局灶)，或受累的肾小球只有部分毛细血管襻(节段)发生，呈局灶性和节段性分布。有原发(特发)和继发之分，本文主要阐述特发FSGS的内科治疗。FSGS是原发性肾小球疾病中常见的病理类型之一，临床主要表现为不同程度蛋白尿，其中90%的儿童和70%的成人患者表现为肾病性蛋白尿，30%～45%的患者可发生高血压，常伴镜下血尿、肾小管功能受损。由于大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和严重水肿持续存在使患者易罹患感染、深静脉血栓等并发症，上述并发症的出现不仅给治疗带来了困难，也是加速患者肾功能恶化，甚至是死亡的主要原因。FSGS预后较差，自然病程短，对于伴有大量蛋白尿;肾活检时已有血肌酐升高;病理上呈现较大范围的间质纤维化者，往往预后不良，在发病5～10年后约20%～30%的患者可进入终末期肾衰竭(endstagerenalfailure，ESRF)。因此，FSGS的治疗目的主要是尽量减少尿蛋白、积极控制升高了的血压及其相关并发症的发生、延缓肾小球硬化或肾间质纤维化以及肾功能不全的进展速度。

对于临床表现为非肾病综合征的特发性FSGS，目前主张在血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗的基础上，可给予低蛋白饮食加α-酮酸制剂、调脂、抗凝等治疗。而对于表现为肾病综合征的特发性FSGS患者，由于自发缓解罕见，总体预后较差，故建议给予免疫抑制剂治疗。糖皮质激素的应用糖皮质激素具有明显的抗炎作用，它可直接作用于G0期细胞及免疫效应淋巴细胞，抑制炎症反应，对炎症细胞及炎症介质也具有强有力的抑制作用，同时还可以影响肾小球基底膜本身的通透性。

有实验证明糖皮质激素可防止实验动物模型足细胞发生凋亡以及肌动蛋白细胞骨架重排。过去认为特发性FSGS对激素治疗的反应差。后续的研究认为，经短程激素治疗后仅约25%的FSGS患者可获得完全缓解。近年来，大量的临床回顾性研究和荟萃分析发现，延长激素治疗疗程可使大约50%～60%的患者治疗有效，大大提高了FSGS的缓解率。所以目前主张在治疗成人和儿童特发性FSGS应采用6个月的泼尼松疗法。目前建议足量泼尼松1mg/(kg?d)或60mg/d(最大量不超过80mg/d)持续使用2～3个月后逐渐减量，一般获得完全缓解的平均时间为3～4个月。当糖皮质激素减至35mg/d或隔日70mg时维持半年，再缓慢减量。持续使用4～6个月作为一线方案，其使用超过6个月无效者才称为激素抵抗［1］。对特发性FSGS患者亦有学者采取隔日激素疗法，尤其是老年FSGS者，可减少长期激素治疗带来的副作用。有研究发现采用隔日1～1．5mg/kg的泼尼松，其完全缓解率仍可达44%，而激素副作用可显著减少［2］。

特发性FSGS患者的诱导治疗也可采取甲泼尼龙静脉冲击疗法。甲泼尼龙0．5～1．0g/d静脉冲击，连续3d之后，再口服泼尼松0．5mg/(kg?d)维持，在3～6个月内每月可重复静脉冲击治疗。对于儿童FSGS，甲泼尼龙静脉冲击的基本治疗以Men-doza方案为主，即甲泼尼龙(30mg/kg)第1～2周隔天1次，第3～10周时每周1次，第11～18周时隔周1次，19～52周时每月1次;53～78周时隔月1次;从第3～10周时开始给予泼尼松隔日2mg/kg口服，11周开始减量［3］。甲泼尼龙静脉冲击疗法是否优于单纯口服激素治疗仍未得到证实，但他们都可作为联合其他免疫抑制剂治疗过程中的一个重要的基础药物。对激素治疗有效的特发性FSGS患者如果复发可再次给予激素诱导治疗。临床还观察到，FSGS者对激素治疗的反应与病理类形有关;塌陷型者的预后都远较经典型患者差。对激素治疗的反应，以顶部型患者达到完全缓解者为多。对成人特发性FSGS的初始治疗，根椐晚近RCT的资料并结合KDIGO的意见:①激素和免疫抑制剂，仅推荐予临床表现为肾病综合征的特发性FSGS患者;②初始激素的剂量应偏大，泼尼松或泼尼龙的使用剂量，建议为1mg/(kg?d)(最大80mg)或隔日2mg/kg(最大120mg)，(2C);③治疗疗程偏长，建议大剂量激素疗程至少为4周，若患者可耐受，最长可达16周或直至获得完全缓解，(2D);④减药应缓慢，在达到完全缓解后，激素应缓慢减量(减量过程为3～6个月)，(2D);⑤对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者(如血糖控制差的糖尿病患者，精神病和严重骨质疏松症患者)，建议使用钙调神经磷酸酶抑制剂作为一线治疗选择，(2D);⑥对激素抵抗或耐药的FSGS要考虑加用其他免疫抑制剂的治疗。KDIGO以分级(GRADE)方法，以资明确证据质量和推荐强度间的关系。其中，证据质量分为高(A)、中(B)、低(C)和极低(D)4级，推荐等级分为1级和2级。1级表示临床一般都应遵守，2级表示大多数情况下应遵守。尽管如此，但仍应根据患者情况权衡利弊，而后作出选择。长疗程使用激素的过程中，需要密切关注激素治疗所导致的副作用，如类固醇糖尿病，继发性的霉菌感染和结核感染或复发等。多年的临床研究表明，对激素敏感的患者，有相对更好的预后。对激素抵抗或耐药的FSGS要考虑加用其他免疫抑制剂。其它免疫抑制剂的选择应用激素抵抗或激素依赖性患者的治疗目前仍较为困难。可供选择的二线药物有环孢素A(Cyclospor-inA，CsA)、环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)和霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF)等。其中，被循证医学证明有效的应数CsA。环孢素ACsA为11个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤霉菌中分离出来的一种强效、选择性的免疫抑制剂，在用CsA持续半年的治疗方案中，1年的复发率为40%，1．5年为60%。在成人患者中，Cattran的一项RCT是设计较好的一项研究。虽然样本量小，但证实CsA能有效提高FSGS患者临床缓解率，保护肾功能。2008年Cochrane的一个评价系统，旨在评价不同剂量、不同给药方式、不同治疗时间的糖皮质激素、烷化剂、CsA等药物治疗成人FSGS的随机和半随机对照研究。经严格筛查，4项研究的108人被列入。3项研究涉及CsA联合或不联合泼尼松与单纯泼尼松及不接受任何其它治疗的方案比较。结果表明:3．5～5mg/(kg?d)CsA与单纯激素治疗相比能更好地促进成人FSGS患者的缓解［4］。CsA治疗FSGS中所暴露的问题:①患者停药后容易复发;在用CsA持续半年的治疗方案中，1年的复发率为40%，1．5年为60%。KDIGO建议给予CSA3～5mg/(kg?d)，分2次服用，至少维持4～6个月。如能达到部分或完全缓解，建议使用CsA12个月或更长，再缓慢减量。②CsA的肾毒性问题;大剂量的CsA，尤其剂量大于5．5mg/(kg?d)时更易发生，故目前认为，对肾活检己有较重肾间质纤维化的患者，不宜采用CsA。对激素抵抗的成人FSGS患者，采用小于3．5～5．5mg/(kg?d)剂量的CsA联合用小剂量泼尼松治疗，椐认为这对降低蛋白尿和延缓肾功能减退都是有效的［5］。

吗替麦考酚酯MMF或骁悉是一种抗代谢免疫抑制剂。国内外研究表明，作为新一代的免疫抑制剂，MMF为肾脏疾病的免疫治疗提供了一种有效安全的治疗手段。2008发表了一项以MMF为基础治疗方案(治疗组)与过去标准方案(对照组)比较的随机对照研究。此研究纳入的33例FSGS患者。治疗组给于MMF2．0g/d，持续6个月，加服泼尼松0．5mg/(kg?d)持续2～3个月。对照组给于泼尼松1．0mg/(kg?d)持续3～6个月。结果发现2组在蛋白尿的缓解率方面没有明显差异，复发率与感染率也相似。但治疗组有更快的缓解率和更低的激素累计剂量。此研究证实，MMF是一种有效的常规治疗原发性FSGS的药物，它诱导缓解更快，并能减少激素的使用。但MMF治疗FSGS的疗效有待更大样本的随机对照研究的进一步证实［6］。他克莫司他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种常用的抗排斥反应的新型免疫抑制剂。其生物学效应与CsA相似，而副作用较CsA小。一项荟萃分析报道，共35例患者中18例获得完全缓解，6例部分缓解［7］;Segarra等对25例用CsA治疗无效的表现为肾病综合征的FSGS患者，用FK506加泼尼松治疗6个月后，蛋白尿减少者占68%。其中肾病综合征完全缓解为40%，部分缓解为8%，24h蛋白定量小于3．0g者为20%。获得缓解的平均时间为(112±24)d。提示对于CsA治疗无效的FSGS患者，可以考虑使用FK506。综合多数作者的意见，他克莫司用于儿童FSGS的推荐剂量:0．2～0．4mg/(kg?d)，血药谷浓度在7～15ng/mL;成人FSGS的推荐剂量:0．15mg/(kg?d)，血药谷浓度在5～10ng/mL。疗程在12个月左右，缓解率56%～85%，有1组缓解率甚至达100%［此组病例数较少(n=6)，平均缓解时间4～6个月］;但停药后复发率亦较高。Segarra［8］研究中FK506的主要副作用为急性可逆性肾衰竭，发生率为40%，副作用的发生与患者年龄、基础肌酐水平和FK506的血浓度有关。此外，尚有研究表明，环磷酰胺与激素合用也可考虑作为二线治疗方案，可减少疾病的复发率。而硫唑嘌呤，现有的证据表明其对儿童及成人FSGS均无明显疗效。

目前FSGS治疗的主要手段仍是药物治疗，特别是激素与细胞毒药物，而其联合治疗效果似更好。应该表明的是:对于特发性FSGS目前尚无统一的免疫抑制剂治疗方案。许多新型免疫抑制剂的应用，尽管其可能改变临床状态，但长期的疗效，还有待大规模的前瞻性的随机对照研究证实。随着对FSGS发病机制、病理特点等认识的不断深入，制定个体化的治疗方案将有助于疾病的恢复。