活体器官捐献供肝质量控制分析

摘要:活体肝移植供者评估是控制供肝质量的主要环节。活体供肝的质量可以通过规范的手术前评估得到控制。主要包括对供者健康情况的普查、潜在疾病或生理功能减退的评估、肝脏的解剖学分析以及潜在感染的判定。通过这些方面的评估，可以增加供者捐献手术的安全，初步判定受者接受供肝后可能面临的特殊风险，从而给予针对性的处置，改善活体肝移植预后。

关键词:器官捐献；器官移植；供肝质量

活体供肝与尸体供肝在捐献前评估方面有很大区别。活体捐献是择期进行的，能够完成更为充分的捐献前评估，可为供体安全、供肝质量和伦理方面的分析提供客观依据[1]。因此活体供肝的质量可以通过规范的手术前评估得到控制。主要包括对供者健康情况的普查、潜在疾病或生理功能减退的评估、肝脏的解剖学分析以及潜在感染的判定。通过这些方面的评估，可以增加供者捐献手术的安全，初步判定受者接受供肝后可能面临的特殊风险，从而给予针对性的处置，改善活体肝移植预后。

1术前评估的主要项目

在进行供肝评估之前，供者需要通过问询病史、家族史等进行潜在疾病的初步评估，完善血常规、肝肾功能、心脏功能、肺功能相关检查［1］，除外严重的合并疾病。随着年龄增长，供者的生理机能减退，肝脏累积损伤增加，但这些并不构成活体肝脏捐献的绝对禁忌。目前综合考虑供者安全和供肝功能，通常可以接受年龄不超过65岁供者的捐献。评估过程中，供者与受者的血型是否符合输血原则需要特殊关注，而肝脏移植的HLA配型不是必须的［2］。一般情况和检查项目的建议：（1）根据《人体器官移植条例》供者必须年满18周岁，而供者年龄上限通常控制在65岁以内，年龄较大的供者，应适当增加残肝体积和移植物⁃受者体质量比(GRWR)的标准，降低移植后供受者肝脏功能不良的风险。（2）推荐供者体质量指数（BMI）小于<30kg/m2，对于BMI较大的供者也可通过体脂含量等更为精细的检查评估供者捐献风险，然而严重肥胖应该视为捐献的禁忌。（3）供者的医学检查开始前，应除外供者严重肝病、心肺等主要器官重大疾病病史，明确供者是否存在生理功能异常和疾病状态的表现。此外供者需要接受心理健康评价，并签署知情同意书。（4）供者的常规检查包括：血常规、电解质、肝肾功能指标、血糖（或糖化血红蛋白）、血脂、人体免疫缺损病毒（HIV）、梅毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、EB病毒(EBV)检测、巨细胞病毒（CMV）检测、尿常规、便常规、心电图、腹部超声、超声心动、妇科超声（女）、胸部X线（或胸CT）；肝脏评估包括：吲哚菁绿5min滞留率检查、腹部强化CT+肝血管重建（CTA）、磁共振胆管重建（MRCP）。（5）供受者血型尽可能符合输血原则，供受者血型不相容时，应该检测受者相应血型抗体水平，可通过血液净化治疗和/或B细胞清除治疗降低风险，使得血型抗体水平不高于1∶64。低龄幼儿受者接受血型不相容肝移植后，发生抗体介导排斥反应的风险较低。

2肝脏损伤和病变的评估

活体肝移植中，供者肝脏的功能和潜在病变的评估，是决定捐献是否可行的重要依据。当供者存在肝脏疾病，导致肝脏功能受损或可能出现进行性功能下降时，肝移植后供受者的安全均受到影响。存在肝脏硬化、活动性的病毒性肝炎、自身免疫性肝病等肝脏疾病的患者不能作为供者。轻度的肝纤维化、脂肪变性的供者，可能不存在明确的病因，肝脏功能指标可在正常范围内，其影像检查的表现也可能不够典型。因此一部分供者需要肝脏活检明确肝脏组织改变［3］，推测这些变化的发展趋势，以及可能对活体肝移植供受者产生的影响。2.1肝脏脂肪变性活体供肝的脂肪变性评估标准与尸体供肝相似，但评估方法更全面，而且过程可以是动态的。供者在多个时间点可以依据影像和病理的结果进行判断。脂肪变性可能是既往肝脏损伤的结果，也可能是肥胖和代谢异常的结果，因此在供肝评估时应该对导致肝脏脂肪变性的原因进行初步判断。最终确定这些问题是否会持续进展，是否会威胁供者或受者的肝脏功能。通过影像检查评估肝脏脂肪变性可能不够敏感，但可以初步判断脂肪变性是否超过30%［3］。病理检查可以进一步明确肝脏脂肪变性的程度，但是对于不均质的脂肪变性难以全面评估，拟捐献肝段叶无疑是评估的重点区域。潜在供者肝脂肪变性评估的基本原则：（6）原则上BMI大于>25kg/m2或者肝脏功能指标存在异常的供者，建议进行肝脏活检明确肝脏病变或受损情况。（7）供者脂肪变性需要结合病史和病理特征进行判断，肥胖以外的病因需要除外，酒精等肝损伤因素导致的肝脏脂肪变性，应该充分判断疾病控制的情况和预后，慎行活体捐献。（8）供者存在脂肪性肝炎时，不能进行活体捐献。（9）供者存在脂肪肝不合并肝脏损伤时，应除外合并的代谢疾病，当代谢疾病控制不理想，存在肝脏脂肪变性持续进展和肝损伤风险时，不建议进行活体捐献。（10）单纯性非酒精性脂肪肝的供者，大泡型肝脏脂肪变性大于10%的供者慎行捐献手术，肝脏脂肪变性大于30%的供者原则上不进行活体捐献。（11）单纯性非酒精性脂肪肝的供者，通过饮食控制和锻炼减少体脂后，须再次针对肝脏脂肪变性的严重程度进行评估，肝脏脂肪变性下降至理想范围时，可以进行活体捐献。2.2肝脏纤维化肝脏的纤维化提示了肝脏既往持续的损伤。有学者认为供者肝脏存在任何程度的纤维化均不应该进行捐献。然而在影像检查结果阴性的供者中，也存在一部分轻度纤维化的个例［3⁃5］，考虑到目前供肝活检并非强制性检查，一些轻度纤维化的供者很可能已经成功进行了捐献。从供受者安全的角度分析，已经去除纤维化病因，纤维化程度较轻且停止进展，并不对供受者的安全造成严重威胁。因此对于纤维化程度较轻的供者，判断纤维化的原因和疾病进展的情况非常重要。潜在供者肝纤维化评估的基本原则：（12）影像检查可能会漏诊一部分轻度纤维化的供者，对于存在高危病史、临床表现或实验室相关检查结果异常的供者，应进行肝脏活检予以明确。（13）病理检查发现供者肝脏存在轻度纤维化表现时，应该首先明确纤维化原因，包括：病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物、饮酒和毒物、寄生虫等，对于原发疾病已经治愈，纤维化停止进展，且肝功能储备正常的供者，仍可继续进行评估，在充分保障供受者安全的前提下可以进行捐献。（14）供者存在原因不明的纤维化，或者纤维化程度较重时，即使未导致其肝脏功能储备明显降低，仍不应该进行活体捐献。2.3潜在遗传疾病活体供者可能存在潜在的尚未发现的遗传代谢问题，或者携带致病基因。儿童代谢性疾病患儿接受活体肝移植时，其父母常作为患儿的活体供者，此时患儿父母携带致病基因的可能性较大。目前仅有少量研究资料显示，一些隐性遗传疾病的致病基因携带者可以较为安全地作为供者，供者和受者术后未发现遗传疾病发病［6，7］。但这一经验无法广泛推广，因为不同个体遗传病的发病与病情受到多种因素影响。而且一些遗传疾病的杂合子个体虽未发病，但确实存在生理功能的降低，如：有研究发现，一名瓜氨酸血症Ⅱ型杂合子个体，其组织中精氨琥珀酸合成酶活性仅为正常人的30%［8］。因此这些潜在的遗传缺陷可能在一定程度上增加预后的风险。特别是在合并严重创伤、感染、供肝体积不足等不利因素的背景下。遗传疾病杂合子供者评估的基本原则：（15）存在遗传疾病家族史或疑似表现的供者，必须通过基因检测确认。（16）在遗传代谢性疾病患者家庭内选择供者的原则为：尽量不选择携带者作为供者；由于客观条件的限制，只能选择携带者作为供者时，需要详细评估致病基因对供者的影响。（17）隐性遗传疾病的携带情况（杂合子），需要明确供者是否存在该疾病对应的生理功能减退或功能储备降低。结合目前对该疾病的认识，判断该遗传病可能存在的影响。从基因表达、功能异常表现、底物水平等角度综合判断生理功能储备降低的程度。（18）如供者存在生理功能减退，慎行肝脏捐献，残肝和供肝体积均应明显高于临界值。（19）如供者存在生理功能储备降低，残肝和供肝体积均应在一定程度上高于临界值，受者不应存在其它影响预后或者该遗传病的高危因素。（20）显性遗传疾病的杂合子、隐性遗传疾病的纯合子原则上不作为供者，特殊病例需要根据具体情况进行多学科讨论。

3供肝的解剖学评估

随着目前影像技术的发展，以及肝胆外科和肝移植的大量临床实践开展，肝脏的血管和胆道解剖认识已经较为完善。目前活体供者可以接受全面的影像评估，临床医生可以依据三维影像确定详细的手术方案。活体肝移植需要劈分肝脏，该过程中应该保护供受者双方肝脏血流和功能。在肝脏体积相对较小、小肝综合征风险较高的背景下，对肝脏劈分提出更高的要求。对于血管和胆道分支较多的供者，应该针对每个血管和胆道的分支制定处置方案，计算该操作影响的肝脏体积，充分评估手术后并发症的潜在风险。肝脏解剖变异会影响手术操作的具体环节，对此尚无统一处置规范。腹腔镜供肝获取已经成功开展，解剖变异复杂的供者可能增加手术不确定因素，然而并不构成腹腔镜供肝切取的禁忌。对于熟练程度高的中心，腹腔镜供肝切取是安全的。供肝解剖学评估的基本原则：（21）活体肝移植供者应该进行充分的肝动脉、门静脉、肝静脉和胆管的解剖评估，主要评估方式包括：利用对比剂进行CT血管重建或磁共振血管重建、磁共振胰胆管造影（MRCP）。需要评估每个受到肝脏劈分影响的主要血管或胆管的影响范围，确定重建的必要性。当劈分肝脏导致重要血管损伤的风险高、威胁供者安全或供肝功能时，活体捐献不能进行。（22）需要确定所有需要重建的血管和胆管的吻合方式、是否需要显微外科，需要的血管材料来源。利用受者自体血管移植物进行血管重建前，需要评估切取血管部位的血流情况、血管通畅程度和血管切取对局部造成的影响。（23）需要重建的肝动脉或胆道断端超过2支时，需要讨论术后出现并发症的风险。对于风险较高的肝移植，需要权衡利弊，并履行告知家属义务。（24）婴幼供肝GRWR的理想范围为：2%~4%，成人受者的GRWR控制在0.8%以上［或者移植肝体积和标准肝体积比（GV/SLV）≥40%］。当受者情况稳定［终末期肝病模型（MELD）评分较低，门静脉高压不严重］，且供者情况理想（年龄小于40岁）可考虑降低GRWR的标准，以0.6%为理论下限（或者GV/SLV≥35%）。GRWR小于0.6%的供肝可用于一部分患者的辅助性肝移植。（25）常规供肝获取手术允许的供肝解剖变异，同样不构成腹腔镜供肝切取的禁忌。腹腔镜供肝切取需要由技术熟练的医生开展。腹腔内存在严重粘连的供者，不宜接受腹腔镜供肝切取。

4供体来源感染

供体来源感染是指存在于供体中并传播给受者的任何感染。活体肝移植与尸体肝移植在供体源性感染的控制方面存在一定的区别。因为活体供者为健康成人，隐匿的潜在感染［9］和可复发的既往感染成为主要的监测目标。除常规的检验和检查项目以外，供者的既往史、家族史和预防接种史须要详细评估。供者与受者通常存在密切的长期接触，一些移植供者可能与受者存在共同的感染史，这也为供体来源感染的筛查提供了一个方向。在已有的报道中结核可能成为供受者间传播的疾病［10］。供者可能存在慢性的病毒感染或病毒携带状态，EB病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒［11，12］等均可能感染受者，在免疫抑制的背景下发展成为严重的疾病［12］，因而无论在活体供肝，还是尸体供肝移植中均受到重视。目前的预防原则较为相似。由于活体供者通常有相对充足的评估时间，一些更为少见但潜伏期后可出现典型症状的病毒，如西尼罗病毒、登革热［9］、狂犬病等，通过增加观察期，可以增加检出率或降低其通过活体供肝传播的风险。（26）活体肝移植在一些常见病毒的防控方面与尸体肝移植相似：HCV病毒血症供者、HBsAg阳性供者，可导致受者出现感染，虽然通过积极抗病毒治疗受者健康情况通常能够恢复稳定，但该医疗行为受到《中华人民共和国传染病防治法》限制无法实施；HBsAg阴性且HBcAb阳性供者、抗病毒治疗后HCV抗体阳性供者，存在病毒复发的风险，需要在移植后进行监测并应用抗病毒药物。（27）巨细胞病毒、EB病毒血清学阳性供者，受者相应血清学检测阴性时，术后患者出现相应疾病的风险增加，需要进行监测和药物方案调整。（28）对于存在特定病毒感染暴露史的供者，如果受者情况可以耐受，可根据疾病潜伏期确定观察时间，对高危病毒指标进行复测。（29）通过血常规、体温监测可除外多数常见的细菌感染。胸部CT有助于除外常见的隐匿感染，如结核、真菌感染。对于存在疫区暴露史的供者，潜在感染可通过血清学检测予以除外。

综上所述，活体肝移植供者评估是控制供肝质量的主要环节。通过规范性的普查可以除外威胁供受者安全的合并问题。然而很多肝脏病变和潜在感染是隐匿的，需要结合病史、密切接触者患病情况综合判断。对于高危个例，进行肝脏病理检查是非常必要的。此外遗传疾病更容易被忽视，家族遗传疾病和临床特征的筛查，可以作为是否进行基因检测的依据。全面系统的评估在明确供肝质量的同时，也可以充分保障供者捐献的安全。

作者:朱志军 张海明 叶少军 叶啟发 王学浩