环糊精包合物制备工艺管理论文

【摘要】目的为提高萘普生的溶出度和生物利用度，对其进行β-环糊精包合工艺研究。方法以包合物的包合率及收得率为指标，采用L9(34)正交试验设计，优化包合工艺；并采用紫外分光光度法对包合物进行物相鉴别。结果最佳包合条件为：萘普生与β-环糊精的投料比为1∶1，包合温度70℃，搅拌时间0.5h。结论该工艺简便易行，重现性好。

【关键词】萘普生-β-环糊精；包合；正交设计

萘普生(naproxen)又名消痛灵，化学名为（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，为非甾体抗炎镇痛药。其疗效确切，耐受性好，副作用较少，是目前临床上解热止痛药中较为理想的药品。

目前萘普生流通于市场的基本剂型有片剂、注射液、栓剂、胶囊、颗粒，收载于中国药典05版第二部［1］。制成传统剂型的优点为：口服吸收完全，起效快，生物利用度也高。但由于其分子中羧基的存在，对胃刺激性较大，常引起出血性溃疡等不良反应，同时存在肾及肝损害。故本研究将萘普生制成β-环糊精包合物［2］，以改善其在水中的溶解度，促进吸收，并降低口服后对胃黏膜的刺激，以提高其临床应用价值。

1仪器与试药

1.1仪器SHIMAZU-UV2450紫外可见分光光度计（日本岛津），AB265-S型电子分析天平（瑞士梅特勒-托利多），恒温磁力电子搅拌器（常州国华电器有限公司），RS-8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）。

1.2试药萘普生对照品(购于中国药品生物制品检定所，批号100198-200403)，萘普生原料药（江苏恩华药业股份有限公司惠赠，批号0710120），β-环糊精（上海化学试剂公司，批号T20010308），其余试剂为分析纯。

2实验方法与结果

2.1检测波长的确立分别对萘普生对照品、β-环糊精的氢氧化钠溶液在200～600nm范围内进行全波长扫描，在330nm处萘普生对照品溶液有最大吸收，β-环糊精及溶剂均无吸收，与文献报道相同［3］，故确定330nm为检测波长。见图1、2。

2.2标准曲线的制备精密称取萘普生对照品5mg，用0.1mol/L氢氧化钠溶液配成0.2677g/L的溶液，再用相同溶剂稀释成浓度分别为0.2008g/L、0.1606g/L、0.1004g/L、0.0803g/L、0.0402g/L的溶液，在330nm波长处测定其吸光度，以吸光度（D）为纵坐标，浓度（c）为横坐标，绘制标准曲线，回归方程为c=0.1631D-0.01406（r=0.9998，n=6）。结果表明，萘普生浓度在0.0402～0.2677mg／L范围内线性关系良好。

2.3原料药纯度测定精密称取萘普生原料药5mg，计3份，分别置于25ml容量瓶中，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液适量，振摇使溶解，定容至刻度，摇匀。在330nm波长处测定其吸光度，利用回归方程计算其纯度，结果：其平均纯度为82.93%，RSD为1.81%。

2.4包合物的制备根据文献［3］，按处方比例称取β-环糊精适量，在一定温度下制成饱和水溶液；另称取4.6mg萘普生，用少量无水乙醇溶解；恒温搅拌下将萘普生乙醇液缓慢滴入β-CD饱和溶液中，滴毕，继续搅拌一定时间，得白色混悬液，停止搅拌，冰水浴冷却，置冰箱中冷藏16h，抽滤，用适量乙醇、水洗涤，将滤饼于60℃真空干燥，即得。

2.5萘普生-β-CD包合物的定量分析称取包合物，记录重量。按式〔收得率=M萘普生-β-环糊精包合物/(Mβ-环糊精+M萘普生)×100%〕计算收得率；精密称取萘普生-β-环糊精包合物约10mg，置于25ml容量瓶中，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，振荡，超声10min，使之充分溶解，定容，摇匀，在330nm波长处测定吸光度，利用回归方程计算样品溶液中萘普生的含量，按式〔包合率=M被包合的萘普生/M投入的萘普生×100%〕计算包合物的包合率。

2.6正交设计为寻求最佳包合工艺，根据文献及初步筛选的结果，β-环糊精与萘普生的用量比例、搅拌时间、包合温度3个因素对包合物的包合率有较大影响。因此选择上述3项为考察因素,每因素各取3个水平，因素水平安排见表1。表1因素水平表

2.7工艺筛选指标的确定包合率是衡量包合效果的重要指标。包合率越高，包合效果越好，因而权重系数定为0.7；收得率在大生产中也很有意义，在β-环糊精和药物投入量一定的情况下，收得率越高，包合效果越好，故收得率作为次要筛选指标，权重系数定位0.3，将包合率和收得率的综合评分作为工艺筛选的指标。公式为：综合评分=萘普生包合率×0.7+包合物收得率×0.3。

2.8正交试验及结果根据表1，选择L9(34)正交设计表（表2），按上述方法进行9组实验，每组平行3次，共制得27份萘普生-β-环糊精包合物，并测定包合物收得率及包合率，结果见表2。方差分析结果见表3。由方差分析结果可知，影响萘普生包合因素主次为A>B>C，最佳工艺条件为A1B1C1，即萘普生与β-环糊精的比例为1∶1、包合温度70℃、搅拌时间0.5h。表2L9(34)正交试验结果表表3方差分析结果

2.9包合物物相鉴别β-环糊精包合物的鉴定方法有相溶解法、薄层鉴别法、紫外分光光度法和热分析法等方法。本实验采用紫外分光光度法进行物相鉴定。将萘普生、萘普生-β-环糊精包合物、β-环糊精的氢氧化钠溶液分别做紫外扫描，扫描范围为200～400nm。结果表明，萘普生已经与β-环糊精形成包合物。见图3。

2.10验证试验称取萘普生原料药6mmol，按照以上实验结果所得萘普生-β-环糊精包合物最佳包合工艺，即萘普生与β-环糊精的比例为1∶1、包合温度70℃、搅拌时间0.5h，共制成3份萘普生-β-环糊精包合物，并求得其包合率及收得率，结果见表4。由表4可知，该法简便易行，重现性好。表4验证试验收得率和包合率统计表

3讨论

采用正交试验设计，对萘普生-β-环糊精包合物的工艺进行筛选。确定最佳包合条件为：萘普生与β-环糊精的比例为1∶1，包合温度70℃，搅拌时间0.5h。并在此条件下制备了3批包合物，其收得率和包合率分别为(52.93±1.08)％和(85.44±1.82)％，工艺简单可行，且重现性好，得到的产品细腻均匀，质量容易控制，具有推广应用价值。

包合时间可影响包合率，但0.5h包合率最高，分析原因可能是，当包合物形成后，继续搅拌可使一部分包合物溶解于溶剂中，产生平衡，而使收率及包合率下降。

【参考文献】

［1］国家药典委员会．中华人民共和国药典2005版二部［s］．北京：化学工业出版社，2005：644-645．

［2］谷福根，高永良，崔福德，等．环糊精包合物研究进展［J］．中国新药杂志,2005,14（6）：686-693.

［3］詹国平，潘道丽.萘普生-β-环糊精包合物的制备［J］.合成化学,2007,15（1）：65-68