头孢菌素类品种研发分析论文

【关键词】头孢菌素类抗生素；,,母核；,,结构修饰；,,研发思路

摘要：本文阐明了头孢菌素类抗生素其母核来源为7ACA，7ADCA，GCLE；并对其C2，C3，C7结构修饰方法进行了综述。针对我国走仿创结合的产品研发思路提出了建议。

关键词：头孢菌素类抗生素；母核；结构修饰；研发思路

Studyonthedevelopmentandcurrentproductionstatusofthecephalosporins

1世界范围内已开发头孢菌素类品种分析

1.1头孢菌素类已开发品种所指范围

R1：H、Na或与COOH形成酯的相关的化合物；

R2：H、OCH3、CH2R5；

R3：为改变本类化合物所引入的侧链；

R4：H、OCH3；

A：巯基杂环、氮杂环、含稠环及其他

图1头孢菌素类的基本结构（略）

基本构效关系：R1：注射用药改造为口服用药。头孢呋辛头孢呋辛酯，头孢替安头孢替安酯。R2：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药动学性质，克服其不稳定性。R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定。R4：增强对酶的稳定性。

1.2临床应用已开发品种的分类自1964年，美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来，四十年间，世界范围内已上市品种多达50余种，他们分属于第一代～第四代。第一代头孢噻吩(注射)、头孢噻啶(注射)、头孢来星(口服)、头孢氨苄(口服)、头孢唑林(注射)、头孢拉定(口服、注射)、头孢匹林(注射)、头孢乙腈(注射)、头孢羟氨苄(口服)、头孢替唑(注射)、pivcefalexinausocef(口服)、头孢西酮(注射)、头孢沙定(口服)、头孢硫脒(注射)；口服6种，注射9种。第二代头孢孟多(注射)、头孢呋辛(注射)、头孢呋辛酯(口服)、头孢西丁(注射)、头孢克洛(口服)、头孢曲嗪(口服)、头孢美唑(注射)、头孢替安(注射)、头孢替安酯(口服)、头孢磺啶(注射)、头孢替坦(注射)、头孢雷特(注射)、头孢尼西(注射)、头孢普罗(口服)；口服5种，注射9种。第三代头孢噻肟(注射)、头孢哌酮(注射)、头孢曲松(注射)、头孢甲肟(注射)、头孢唑肟(注射)、头孢他定(注射)、头孢匹胺(注射)、头孢拉宗(注射)、头孢咪唑(注射)、头孢克肟(口服)、头孢米诺(注射)、头孢特仑酯(口服)、头孢泊肟酯(口服)、头孢地嗪(注射)、头孢地尼(口服)、头孢唑南(注射)、头孢他美酯(口服)、头孢卡品酯(口服)、头孢妥仑酯(口服)、头孢布烯(口服)；口服8种，注射12种。第四代头孢吡肟(注射)、头孢匹罗(注射)、头孢噻利(注射)、头孢唑南(注射)、头孢克定(注射)；全为注射。此外，非典型头孢菌素类品种有氟氧头孢、拉氧头孢、氨曲南和卡芦莫南，均属第三代注射品种。

1.3国外开发品种给我们的启示通过上述品种介绍，可以得到以下认识：(1)第一代头孢菌素类以7ACA、7ADCA为母核，C7位改造多以α氨基苯乙酸为主；C3位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代；C2位以H为主，少数成钠盐，个别成酯。未形成系统的改造思路，品种为窄谱，不耐酶。第二代头孢菌素品种在母核上引入GCLE；C7位伯胺改造外，同时还引入甲氧基。仍未形成系统的改造思路，品种抗菌谱增宽，耐酶性有所提高。在第一、二代基础上，第三代头孢菌素品种C7位改造上引入2(2氨基4噻唑基)乙酰基，且在乙酸的α位上进行多种尝试，以(Z)2(2氨基4噻唑基)2(甲氧亚胺)乙酰基最成功，进而衍生到相关化合物，如图2表示，而C3位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱、高效耐酶的水平。进入20世纪90年代后，第四代头孢菌素发展快，已上市三、四个品种均为C7引入氨噻肟侧链后，对C3位直接引入含氮杂环或含氮稠环，如N甲基吡咯烷酮、2，3环戊烯吡啶等，由于C3位引入含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比第三代头孢菌素更强的活性。由此启示药物工作者，是否在C7、C3的改造上运用由第三代、第四代结构改造的成功之处，以研发更有效的新品种。

图2第三代头孢菌素侧链变化（略）

2国内头孢菌素类品种研究开发现状

2.1国内研究开发以仿制为主我国自20世纪70年代起开始研发头孢菌素类品种，目前仍以品种的仿制研发为主，在仿制研发中，至多只是一些工艺上的改进和创新，对产品的精细研究仍然较少。

2.2国内创新研究天发成功品种头孢硫脒在仿制过程中，上海医药工业研究院研制成功头孢硫脒。据发表的临床引用文章显示，分别用头孢唑林(一代)、头孢呋辛(二代)、头孢噻肟(三代)作对照，头孢硫脒的临床疗效分别优于头孢唑林［1］、头孢呋辛［2］，与头孢噻肟［3］相近。

3头孢菌素类品种的主要母核

3.1由青霉素扩环得到7ADCA7ADCA所制备的头孢菌素类品种有C3位未改造品种，第一代到第三代加头孢氨苄、头孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生产6APA、7ADCA，2002年一季度国内生产7ADCA即达210吨以上。

3.2由头孢菌素C裂解制备7ACA以7ACA为母核所制备的头孢菌素类品种占绝大多数，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、头孢吡肟等。近几年国内的7ACA已得到长足发展，已能满足大量出口，2005年一季度即生产620吨(医药经济报，2005629)。但头孢菌素C裂解后的产物，应综合利用，其中的去乙酰7ACA是某些头孢菌素类品种的重要中间体，如制备头孢呋辛中C3位即要去乙酰基。

3.3由青霉素G钾盐制备GCLE(或GCLH)目前头孢菌素类品种的制备除运用7ADCA、7ACA母核合成目标物以外，还有一重要母核即GCLE，它是某些C3修饰品种必不可少的原料，用GCLE(或GCLH)可制备头孢菌素类品种见图5。

图3青霉素扩环裂解得到7ADCA（略）

图4头孢菌素C裂解制备7ACA（略）

图5GCLE(或GCLH)制备不同头孢菌素及重要中间体（略）

4头孢菌素类品种化学合成主要方法的解剖

4.1C7位氨基改造化学合成

现有文献及实际生产时所用的方法有：(1)酰氯法(包括改进的酰氯法)：

其中：氯化剂有PCl5、SOCl2、POCl3等。(2)混合酸酐法：

其中：成酐剂有特戊酰氯、氯甲酸异丙酯等。(3)活性酯法：

本方法用Ph3P/促进剂DM、(C2H5O)3P、(CH3O)3P。

本活性酯制备用DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三种方法中，以活性酯法为最好，此法可以避免另外二种方法的不利因素。

4.27α改造为甲氧基的化学合成(1)由7ACA为起始物制备7α甲氧基7ACA(图6)。(2)由GCLE制备AMTZE前述制备7α甲氧基7ACA方法提示，可由GCLE为起始原料制备AMCE，进而制备AMTZE，如图7所示。AMCE为头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦和头孢拉宗的重要中间体，占目前上市的5个甲氧头孢中的4个。

图67α甲氧基头孢母核合成路线图解（略）

图7AMTZE合成路线图解（略）

4.3C3位改造的化学合成(1)由GCLE转碘化物法C3位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造为C3CH2I接不同的侧链，如：甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。收率高，质量好，但GCLE有效部位少(图8)。(2)碱性溶液加热法本方法针对少数早期品种，如头孢磺啶，用硫氰酸钾和异烟酰胺在水溶液中加热40～80℃而制得(图9)。本方法收率高，色泽深，不易纯化。(3)三氟化硼/乙腈或浓硫酸法制备C3CH2SR(图10)。此外，如头孢曲松、头孢唑南和头孢曲嗪等均选用此方法之一进行C3的改造。(4)硅基化保护碘化法近年来，随着硅试剂在头孢菌素品种中的应用，利用其三甲基硅基保护7ACA的伯胺和羧羟基，而后进行C3位碘代再接相应的硫基杂环、含氮杂环、含氮稠环均得到成功，且不需要用GCLE法中C3位改造后，还需退去C7位和C2位的保护基步骤(图11)。

4.4C2位酯化反应头孢菌素类品种在C2COOH形成酯后，适用于口服。酯化反应通用的是卤代物法，且均在对其C7和C3改造成功后进行。卤代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的卤代物(图12)。

5头孢菌素类品种生产现状及改进建议

5.1头孢菌素类品种在国内仍是抗感染药物的主力军据2004年全国医院用药商情(IMS)统计数据，2004年国内销售的头孢菌素类品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿元以上的有五个，而实际未统计在内的销售额远不止于此。

图8（略）

图9（略）

图10（略）

图11（略）

图12（略）

5.2国内生产现状与国外主要国家的比较中国药典2005年版共收载15个品种，其中只有头孢硫脒为我国自主研发，进入药典的品种明显少于美、日等国。因此有必要加强仿制品种的研究，特别是第二代品种(表1)。

表1（略）

5.3国内医药企业应加大工艺研究一方面应加大第三代、第四代品种的工艺研究，另一个方面应加强现有品种工艺的进一步完善，以适应急剧增长的市场需求。

5.4产品的溶解加强对现有品种和在研品种的微粉化研究，建议引进气流粉碎机解决产品溶解性能。

5.57ACA的标准问题国内7ACA现生产厂家近十家，但产品质量参差不齐，应着手建立7ACA的统一标准，便于对头孢菌素产品的收率和质量的控制。

6对国内头孢品种研究的建议

(1)开发窄谱品种在治疗复杂性混合感染中广谱抗生素发挥发挥了重大作用，但在一般情况下临床亦选用窄谱抗生素，如头孢磺啶(第二代)对铜绿假单胞菌十分有效，除氨基糖苷类外为首选品种。(2)大力研究第四代头孢菌素类品种工艺，以期得到真正意义上的工业化生产。(3)应加强以7ACA为原料的口服头孢品种的仿制研发。国内口服头孢菌素发展极快，在2004年销售千万元以上的十余个品种中，口服品种占很大比例。(4)创新品种的研究走“metoo”路线。国内在氨基糖苷类方面已开发出依替米星、威他米星。头孢菌素类亦可效仿。(5)对一些新剂型进行研发，如β内酰胺类抗生素是时间依赖型抗生素，因此开发一些缓释产品解决半衰期短的问题。如美国药典就已收载头孢克洛的缓释胶囊。(6)对甲氧基头孢菌素类品种的仿研应加大力度，加快步伐对“头霉素C”的生物发酵进行研究，但目前更多的还是从7ACA、GCLE出发用化学方法合成7α甲氧基母核。在完成现有品种的仿研的同时从中寻找“metoo”类新品种。

参考文献

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