难治性高血压治疗研究论文

【关键词】难治性高血压；治疗；醛固酮拮抗剂

高血压患者中约10%～15%被分类为难治性高血压［1，2］,现已明确难治性高血压常常伴有亚临床器官损害和高发额外心血管（CV）危险［2］,难治性高血压的治疗仍面临着严峻的挑战,本文拟就近年认识的难治性高血压的定义、发生原因及处理意见等问题进行简要综述。

1难治性高血压的定义

应用改善生活方式和包括利尿剂在内的合理搭配足量的至少3种抗高血压药物治疗仍不能使收缩压（SBP）和舒张压（DBP）控制到目标水平时称为难治性高血压（或顽固性EH）［2，3］。JNC-7在定义中强调了包括利尿剂的3种药物,但没有考虑改善生活方式,2003年ESH/ESC指南［4］增加了注意生活方式,但没有包括利尿剂,我国的2005年高血压防治指南［3］和2007ESH/ESC指南［2］在定义治疗计划时同时包括了利尿剂和注意生活方式有其重要的临床意义。但是Pimenta认为不能耐受利尿剂，而使用3种其他类型抗高血压药物，以及使用≥4种抗高血压药物仍不能控制BP者也应考虑为难治性高血压。

2假性难治性高血压

假性难治性高血压是因为不能正确地测定BP,不适当的药物选择或剂量，依从性差或白大衣效应等造成的BP不能控制的一种现象，在确诊假性难治性性高血压前应细心排除。全部高血压约20%～40%可发生白大衣效应，难治性高血压中可能更常见，女性和老年人中较易发生，ABPM与靶器官损害程度及临床BP相关性较好，是排除白大衣效应和假性难治性高血压的重要方法［5～7］。Vidt对怀疑为假性高血压的线索进行了总结：（1）缺乏靶器官损害的显著BP升高。（2）成功降压后出现与低血压一致的症状。（3）肱动脉传导血管钙化的放射学证据。（4）肱动脉压>下肢动脉压。（5）严重的单纯收缩期高血压。（6）Osler’s操作阳性（即袖袋充气超过SBP后能触摸到坚硬的条索状桡动脉）［8］。

3难治性高血压的常见原因

3.1容量负荷过重容量负荷与过多食盐有关，继发于慢性肾病（CKD）或肾衰竭未使用相应的利尿剂造成的钠潴留者可能发生难治性高血压。

3.2肥胖难治性高血压常伴有肥胖，水钠潴留激活交感及RAAS刺激可能是肥胖者BP升高的原因，Framinghan研究显示BMI>30kg/m2比BE<25kg/m2者不能控制BP高50%,HYDRA研究证实BMI>40kg/m2需要3～4种抗高血压药物控制BP比<25kg/m2者分别高5.3和3.2倍。

3.3外源性物质非甾体类抗炎药（NsAIDs）可能通过前列环素导致水钠潴留而升高BP,老年和糖尿病患者特别敏感，所有NSAIDs均能升高平均BP并对抗药物的降压效应。

3.4口服避孕药能使所有服药者BP轻度升高，少数人明显升高甚至发生难治性高血压。

3.5大量饮酒过量饮酒（≥4杯/天）的男性可能50%难以控制BP。

3.6其他包括可的松、合成类固醇、拟交感神经药物、吗啡、环孢霉素、促红素、化学治疗剂、抗抑郁药等。

4继发性高血压

继发性高血压中难治性高血压发生率远远超过一般高血压人群。

4.1醛固酮过多症过去多认为醛固酮通过促进钠潴留和容量负荷导致高血压,但近年研究醛固酮对血管平滑肌的非基因效应发现其主要通过对血管的直接收缩作用和改变顺应性而导致高血压。动物实验证实醛固酮通过改变弹性蛋白和胶原密度而增加僵硬度，明显升高脉压和纤维素合成，醛固酮可对脑及中枢神经系统（CNS）产生直接作用而升高BP,通过抑制NO产生，醛固酮能损害内皮依赖的血管功能，慢性醛固酮过多症对难治性高血压患者CVD进展可能触立于BP的影响，近年发现其具有介导靶器官损害作用［9］。醛固酮过多症是继发性高血压最常见的原因，常导致难治性高血压，在难治性高血压中的发生率高达17%～22%。

因为现代醛固酮过多症不一定伴有低钾和肾上腺肿瘤，因此Pimenta主张即使正常血钾的难治性高血压也应评价醛固酮过多症［6］。检测血浆醛固酮浓度（PAC）/血浆肾素活性（PRA）比率（ARR）作为筛选试验具有足够的敏感性和特异性［6］。ARR增高应怀疑醛固酮过多症，必要时CT或腹腔镜肾上腺切除证实。

4.2阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）OSA与难治性高血压明显相关，并能预测正常BP者发生高血压,男性发生率和严重性明显高于女性。内脏脂肪刺激醛固酮释放，交感激活以及低氧血症刺激钠潴留可能是醛固酮过多、肥胖、OSA互为因果的机制［10］。

4.3CKDCKD是难治性高血压常见的原因，造成长期BP控制不良、体液潴留、RAAS过度激活及伴随的其他治疗药物是BP难以控制的重要原因［11］。

4.4肾动脉狭窄多危险因素和肾外动脉粥样硬化性的高血压患者常发生肾血管疾病，尤其是难治性高血压患者，仅约10%肾动脉狭窄由纤维肌性发育不良所致，多发生在＜50岁的女性患者，90%肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化所致，发生率随年龄增高而增加［12］。

4.5嗜铬细胞瘤一般高血压人群中嗜铬细胞瘤发生率较低（0.1%～0.6％），但因其BP难以控制并可诱发危险，故其正确诊断和治疗特别重要。

4.6其他CNS肿瘤、主动脉狭窄、甲状腺疾病等也可继发难治性高血压。

5难治性高血压的治疗

首先应细心询问病史以排除服药顺应性差等情况，采用ABPM检测等手段排除假性难治性高血压，其治疗应包括去除病因、恰当的治疗继发原因和使用有效的多种药物方案。

5.1改善生活方式难治性高血压应特别强调生活方式的改善，如戒烟、限制饮酒量、限制钠摄入、增加运动量、减轻体重、停用或减少影响BP药物等措施。限盐是治疗高血压有效的辅助方案。尤其老年、肥胖、盐敏感的CKD和其他限盐获益患者。戒酒能促进BP下降，并改善治疗顺应性，前瞻性研究证实嗜酒者戒酒1个月后24h平均BP可下降7.2/6.6mmHg，高血压发生率由42%下降到12%。伴有OSA的难治性高血压除连续气道正压治疗外，应鼓励减轻体重。

【关键词】难治性高血压；治疗；醛固酮拮抗剂

高血压患者中约10%～15%被分类为难治性高血压［1，2］,现已明确难治性高血压常常伴有亚临床器官损害和高发额外心血管（CV）危险［2］,难治性高血压的治疗仍面临着严峻的挑战,本文拟就近年认识的难治性高血压的定义、发生原因及处理意见等问题进行简要综述。

1难治性高血压的定义

应用改善生活方式和包括利尿剂在内的合理搭配足量的至少3种抗高血压药物治疗仍不能使收缩压（SBP）和舒张压（DBP）控制到目标水平时称为难治性高血压（或顽固性EH）［2，3］。JNC-7在定义中强调了包括利尿剂的3种药物,但没有考虑改善生活方式,2003年ESH/ESC指南［4］增加了注意生活方式,但没有包括利尿剂,我国的2005年高血压防治指南［3］和2007ESH/ESC指南［2］在定义治疗计划时同时包括了利尿剂和注意生活方式有其重要的临床意义。但是Pimenta认为不能耐受利尿剂，而使用3种其他类型抗高血压药物，以及使用≥4种抗高血压药物仍不能控制BP者也应考虑为难治性高血压。

2假性难治性高血压

假性难治性高血压是因为不能正确地测定BP,不适当的药物选择或剂量，依从性差或白大衣效应等造成的BP不能控制的一种现象，在确诊假性难治性性高血压前应细心排除。全部高血压约20%～40%可发生白大衣效应，难治性高血压中可能更常见，女性和老年人中较易发生，ABPM与靶器官损害程度及临床BP相关性较好，是排除白大衣效应和假性难治性高血压的重要方法［5～7］。Vidt对怀疑为假性高血压的线索进行了总结：（1）缺乏靶器官损害的显著BP升高。（2）成功降压后出现与低血压一致的症状。（3）肱动脉传导血管钙化的放射学证据。（4）肱动脉压>下肢动脉压。（5）严重的单纯收缩期高血压。（6）Osler’s操作阳性（即袖袋充气超过SBP后能触摸到坚硬的条索状桡动脉）［8］。

3难治性高血压的常见原因

3.1容量负荷过重容量负荷与过多食盐有关，继发于慢性肾病（CKD）或肾衰竭未使用相应的利尿剂造成的钠潴留者可能发生难治性高血压。

3.2肥胖难治性高血压常伴有肥胖，水钠潴留激活交感及RAAS刺激可能是肥胖者BP升高的原因，Framinghan研究显示BMI>30kg/m2比BE<25kg/m2者不能控制BP高50%,HYDRA研究证实BMI>40kg/m2需要3～4种抗高血压药物控制BP比<25kg/m2者分别高5.3和3.2倍。

3.3外源性物质非甾体类抗炎药（NsAIDs）可能通过前列环素导致水钠潴留而升高BP,老年和糖尿病患者特别敏感，所有NSAIDs均能升高平均BP并对抗药物的降压效应。

3.4口服避孕药能使所有服药者BP轻度升高，少数人明显升高甚至发生难治性高血压。

3.5大量饮酒过量饮酒（≥4杯/天）的男性可能50%难以控制BP。

3.6其他包括可的松、合成类固醇、拟交感神经药物、吗啡、环孢霉素、促红素、化学治疗剂、抗抑郁药等。

4继发性高血压

继发性高血压中难治性高血压发生率远远超过一般高血压人群。

4.1醛固酮过多症过去多认为醛固酮通过促进钠潴留和容量负荷导致高血压,但近年研究醛固酮对血管平滑肌的非基因效应发现其主要通过对血管的直接收缩作用和改变顺应性而导致高血压。动物实验证实醛固酮通过改变弹性蛋白和胶原密度而增加僵硬度，明显升高脉压和纤维素合成，醛固酮可对脑及中枢神经系统（CNS）产生直接作用而升高BP,通过抑制NO产生，醛固酮能损害内皮依赖的血管功能，慢性醛固酮过多症对难治性高血压患者CVD进展可能触立于BP的影响，近年发现其具有介导靶器官损害作用［9］。醛固酮过多症是继发性高血压最常见的原因，常导致难治性高血压，在难治性高血压中的发生率高达17%～22%。

因为现代醛固酮过多症不一定伴有低钾和肾上腺肿瘤，因此Pimenta主张即使正常血钾的难治性高血压也应评价醛固酮过多症［6］。检测血浆醛固酮浓度（PAC）/血浆肾素活性（PRA）比率（ARR）作为筛选试验具有足够的敏感性和特异性［6］。ARR增高应怀疑醛固酮过多症，必要时CT或腹腔镜肾上腺切除证实。

4.2阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）OSA与难治性高血压明显相关，并能预测正常BP者发生高血压,男性发生率和严重性明显高于女性。内脏脂肪刺激醛固酮释放，交感激活以及低氧血症刺激钠潴留可能是醛固酮过多、肥胖、OSA互为因果的机制［10］。

4.3CKDCKD是难治性高血压常见的原因，造成长期BP控制不良、体液潴留、RAAS过度激活及伴随的其他治疗药物是BP难以控制的重要原因［11］。

4.4肾动脉狭窄多危险因素和肾外动脉粥样硬化性的高血压患者常发生肾血管疾病，尤其是难治性高血压患者，仅约10%肾动脉狭窄由纤维肌性发育不良所致，多发生在＜50岁的女性患者，90%肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化所致，发生率随年龄增高而增加［12］。

4.5嗜铬细胞瘤一般高血压人群中嗜铬细胞瘤发生率较低（0.1%～0.6％），但因其BP难以控制并可诱发危险，故其正确诊断和治疗特别重要。

4.6其他CNS肿瘤、主动脉狭窄、甲状腺疾病等也可继发难治性高血压。

5难治性高血压的治疗

首先应细心询问病史以排除服药顺应性差等情况，采用ABPM检测等手段排除假性难治性高血压，其治疗应包括去除病因、恰当的治疗继发原因和使用有效的多种药物方案。

5.1改善生活方式难治性高血压应特别强调生活方式的改善，如戒烟、限制饮酒量、限制钠摄入、增加运动量、减轻体重、停用或减少影响BP药物等措施。限盐是治疗高血压有效的辅助方案。尤其老年、肥胖、盐敏感的CKD和其他限盐获益患者。戒酒能促进BP下降，并改善治疗顺应性，前瞻性研究证实嗜酒者戒酒1个月后24h平均BP可下降7.2/6.6mmHg，高血压发生率由42%下降到12%。伴有OSA的难治性高血压除连续气道正压治疗外，应鼓励减轻体重。