非注射范文10篇

非注射范文篇1

摘要：进入九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，胰岛素非注射给药系统的研究发展迅速，不少制剂现已进入了临床试验阶段，有希望在最近一两年内上市，从而将给长期蒙受注射痛苦的糖尿病人带来福音。本文重点综述了胰岛素口服、肺部和口腔等非注射给药系统的研究进展。

关键词：胰岛素；非注射给药途径；糖尿病治疗

糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。

胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的药物。目前市售胰岛素制剂多数为注射剂，长期的注射会给病人带来躯体痛苦和耐受性，这已经是临床上治疗糖尿病被长期困扰的问题。胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，不少胰岛素非注射给药制剂进入了临床试验阶段，从而使该类制剂的开发进入了一个崭新时期。

1口服给药

口服给药是所有给药途径中最为方便的一种，其病人依从性最好。但由于胰岛素作为一种蛋白质，在胃肠道内的吸收难以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺点，因而提高该药物的生物利用度是药剂学家多年来一直在研究克服的难题。目前胰岛素口服制剂的研究主要着重于如下几方面：

1.1微球及毫微球制剂

Ramdas等制备了含有海藻酸的壳聚糖微球[1]，包裹胰岛素进行肠道给药，利用海藻酸和壳聚糖的粘附能力增加药物在吸收部位的滞留时间。Nagareya等[2]利用w/o/w方法制备出50μm左右的羟丙基甲基纤维素-醋酸琥珀酸酯(AS-HG)微球，含4%月桂酸和9%胰岛素(包封率达90%)，胰岛素在pH1.2溶液中不释放，而在pH6.8溶液中快速释放。大鼠肠道给药50u/kg，0.5小时后即出现明显的降血糖作用。Purdue大学的Lowman等[3]将pH敏感性的聚甲基丙烯酸-g-乙二醇的亲水凝胶制成微球，内含胰岛素，在胃酸环境中凝胶并不膨胀，当到达中性或偏碱性环境的小肠后，凝胶微球开始膨胀，胰岛素被释放出来产生降血糖效果。在正常及糖尿病大鼠身上降血糖作用能持续8小时。

1997年Nature杂志发表了Mathlowitz等[4]制备的胰岛素生物溶蚀性毫微球，平均粒径96.7nm，载体材料为富马酸-乙交酯-丙交酯的共聚物。该毫微球在肠道中具有较强的粘附力，能进入小肠吸收细胞，同时也能被Peyer结摄取而进入淋巴循环。毫微球能保护胰岛素不受酶的降解，同时增加其在吸收部位的滞留时间。大鼠体内的口服糖耐量实验表明，该制剂(20u给药量)有效地抑制了口服高血糖的形成。

1988年法国学者Damge和Couvreur等人[5]首先将聚氰基丙烯酸烷基酯为材料制备胰岛素毫微囊并获得成功。给予大鼠口服12.5u/kg或50u/kg胰岛素毫微囊，可分别降低血糖水平至50-60%达6-20天，在健康及糖尿病狗身上药效上长达6-8天。关于该制剂长时间的药效作用机理，最近清华大学的郑昌学等[6]通过抗体捕捉实验，认为胰岛素是借助于共价键的作用被牢牢吸附于毫微囊表面，因而产生极慢的释放作用。但是后来Couveur等人[7]却认为在制备毫微囊的过程中，胰岛素其实并没有与氰基丙烯酸异丁酯产生相互作用，也没有被共价结合到毫微囊的表面，而是被包裹在内核的油相。张强等[8]改进了毫微囊的制备方法，通过乳液聚合法制备出胰岛素的氰基丙烯酸正丁基酯毫微球，药物包封率达到75%左右。该胰岛素毫微球降糖效果维持12小时，比毫微囊的作用要迅速得多，可见毫微囊和毫微球对胰岛素的释放控制有很大差异。

1.2胰岛素脂质体

通过改变脂质体的成份来提高胰岛素的生物利用度或作用时间是近年来的研究热点。Muramatsu等[9]将二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)和豆甾醇取代胆固醇制得脂质体，胰岛素的包封率最高达到33%。以80u/kg的剂量口服给予正常大鼠，结果报道给药21小时后以DPPC：豆甾醇(7：4)的组分制备的脂质体的降血糖作用最明显，生物利用度可高达31.6%。Iwanaga等[10]将脂质体表面包裹PEG-2000或粘液素(mucin)。与未经表面处理的脂质体相比，PEG-2000包裹的胰岛素脂质体在小肠内的驻留时间明显延长，而经粘液素处理的脂质体在胃内驻留时间延长，在肠道内驻留时间没有改变。

沈阳药科大学最近研制了胰岛素微粒剂。他们将胰岛素与明胶形成复合物后，通过高速匀浆分散法制备成脂质体，经过冷冻干燥和过筛等处理得到微粒剂。糖尿病小鼠，大鼠，高血糖家兔的降糖实验表明，小鼠灌胃8u/kg，降糖百分率为33%，4u/kg降糖百分率为21%；13u/kg的剂量使肾上腺素注射后家兔的一过性高血糖趋于正常水平。在正常狗身上，2.7u/kg的胰岛素微粒剂即引起明显的血糖下降(>20%)。此制剂不含蛋白酶抑制剂，辅料无毒，有较大的临床应用前景。

1.3胰岛素微乳及油制剂微乳作为口服胰岛素载体具有粒径细小和渗透能力强的特点，可保护胰岛素在胃肠道中不受酸和酶的破坏，同时可模拟食物中乳糜微粒的成分被吸收进入淋巴系统，最终进入血液循环。Cortecs公司开发的胰岛素微乳制剂在水相中含胰岛素和蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇、磷酯和游离脂肪酸。口服后药物可被上皮细胞吸收，按1u/kg剂量对3例IDDM病人给药，血糖均见明显下降。

1997年，Cortecs公司进一步开发了胰岛素的油制剂。该方法[11]通过一种特殊工技术即通过两亲性表面活性剂的作用将亲水性药物如胰岛素或降钙素等增溶到弱极性的油中而形成了澄清透明的溶液，称为MacrosolTM，胰岛素在此系统中具有很高的物理稳定性。6个健康志愿者在灌胃口服该制剂后体内的葡萄糖水平比空白降低34%，胰岛素水平升高31%，C-肽水平下降38%。大动物的降糖实验结果与人体实验相似。Cortecs公司在1997年宣布已经完成了该制剂的II期临床试验。

与Cortecs公司相似，国内也正在开发类似的胰岛素油制剂，在糖尿病小鼠和大鼠身上已经显示出稳定的降血糖效应，目前该项工作正在进一步研究中。

2肺部给药

相对于蛋白多肽药物的胃肠道吸收而言，肺部具有较多的优点，如巨大的肺泡表面积；极薄的肺泡细胞膜；丰富的毛细血管网；狭小的气血通路；低酶活性；肺深处较慢的清除速率等。这些良好的生理环境为蛋白多肽的吸收提供了有利条件。

胰岛素的毫微球及微球制剂的肺部给药最近已经有人开始进行研究。Kawashima等[12]制备出粒径约400nm的聚乳酸毫微球，药物的包封率约为47%，通过超声雾化器将此毫微球导入豚鼠气管内，3.9u/kg的胰岛素剂量下可使降血糖作用维持48小时。此外，沈赞聪等[13]制备并研究了胰岛素氰基丙烯酸正丁酯毫微球在大鼠体内的降血糖效应。胰岛素微球的研究很是瞩目，1997年底Edwards等[14]在Science上报道了胰岛素多孔微球的成功制备和长时间的降血糖作用。他们利用双乳化溶剂挥发法制备出密度仅为0.1g/cm3，粒度大于5μm的聚乳酸微球。这种微球具有疏松的孔状结构，质轻，很容易被吸入。实验表明该多孔微球的肺部可呼吸率为50%，而非多孔微球的可呼吸率不足21%。经正常大鼠肺部吸入后其体内的降血糖作用能持续达96小时。相对皮下注射途径，经吸入给药的胰岛素多孔微球的生物利用度达87.5%，而同样条件下的非多孔微球的生物利用度仅为12%。该制剂在25℃RH33%条件下3个月内很稳定。

早在1987年上就有对糖尿病患儿进行胰岛素吸入治疗的临床研究。1993年Laube等人[15]考察6例糖尿病人通过雾化吸入器吸入1u/kg的胰岛素注射液的降血糖情况。6个病人中，平均最低血糖下降值为55%，最低能下降71%，表现出显著的降血糖效果。1998年他们又在7名糖尿病患者[16]中考察了雾化吸入1u/kg的胰岛素注射液相对皮下注射0.1u/kg后的药物生物利用度，同时用同位素标记法求出胰岛素在肺内的沉积分数。实验表明胰岛素的生物利用度为14.7%，如果考虑胰岛素的沉积分数，生物利用度则为18.9%。同年他们又考察了7名糖尿病人[17]雾化吸入1.5u/kg胰岛素注射液对餐后高血糖的调节作用Chakraborti[18]将吸入给药剂量降低至10-20u/人。7名NIDDM病人被分为两组，第一组5名病人早餐后4小时雾化吸入10u人胰岛素注射液(Actrapid)，15min后体内血糖开始下降，45min达最低。第二组2名病人则在午餐后2小时吸入10u人胰岛素注射液，30min内未见血糖下降，此时再吸入10u人胰岛素注射液后，病人血糖开始下降，情况与第一组5名病人相似。作者认为第一次给药则是阻止了餐后的高血糖形成。

Aradigm公司开发了具有精确控制及监测给药量等功能的雾化吸入装置AERxTM。他们在7例健康志愿者和20例IDDM病人的试验都肯定了与皮下相似的降血糖作用和较高的的可重复性。病人在使用时可通过装置上的液晶显示来调节正确的喷雾速率和呼吸深度。除了胰岛素以外，此装置还在吗啡和芬太尼等镇痛药的吸入给药上进行研究。

与Aradigm公司开发胰岛素雾化吸入装置的同时，Dura和Inhale公司开发了胰岛素粉末吸入制剂。该制剂在16例NIDDM病人上考察给药后餐后高血糖的抑制作用及在51例NIDDM病人3个月的长期给药观察，都获得满意的结果。迈阿密大学的Skyler博士等在70名IDDM病人身上比较Inhale公司的粉末吸入剂与皮下注射治疗效果。他们将病人分为2组，半数病人仍维持常规的胰岛素注射给药治疗，另外半数病人在每次餐前吸入1-2次胰岛素粉末，晚上睡前注射1次长效胰岛素注射剂。经2个月治疗后，两组病人的血糖水平几乎相同，粉末吸入组没有出现肺损害的情况。

胰岛素肺部给药制剂目前很引人注目，估计1-2年内有上市的可能，这对糖尿病人来说将是一个很大的福音。

3口腔给药

在SanFrancisco举行的2000年DrugDeliverySystem会议上，加拿大Generex公司报道的胰岛素口腔喷雾剂引起了广泛的关注。该制剂经口腔喷雾后，通过口腔颊侧的粘膜吸收，10min内胰岛素开始起效。目前该制剂正在美国和加拿大进行临床试验，下一步的临床试验拟于今年底在英国和意大利进行。该制剂虽尚未得到FDA的批准，但据称已经收到FDA较有利的答复。Generex公司申报的商品名在美国将为Oralgen，在加拿大则为Oralin。

4其它给药途径

胰岛素经鼻粘膜吸收被认为是效果确切的，其鼻腔给药制剂包括鼻用气雾剂，喷雾剂，滴鼻剂等均有报道。但由于鼻粘膜较为脆弱，长期给药后易引起局部刺激和充血损伤。Kupila等[19]认为制剂中的吸收促进剂会大大降低病人的依从性，而不加促进剂条件下则无降血糖效果，因而胰岛素经鼻吸收并不是最理想的途径。

除此这外，胰岛素的眼用制剂、栓剂以及透皮吸收贴剂等都在研究中，但研究较为局限，未能成为胰岛素非注射给药的热点。

最近在Science2000年二月份杂志上Rivera等[20]报道了一种新型基因技术，该技术先将病人免疫上一种无害病毒，该病毒可将胰岛素通过基因转染到细胞内，并在内质网中形成聚集体。另外再合成一种小分子药物，口服该药物在体内可引起细胞内胰岛素的解聚，从而出现胰岛素的快速脉冲释放。治疗时病人在餐前仅需口服一粒含有该小分子药物的药片，就可以引起体内胰岛素的脉冲释放，引起血糖下降。体内胰岛素释放量取决于口服小分子药物的剂量。这种基因治疗法在蛋白多肽给药中的新应用，目前已经在糖尿病小鼠身上得到非常满意的预期效果。

非注射范文篇2

关键词胰岛素；非注射给药途径；糖尿病治疗

糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。

胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的药物。目前市售胰岛素制剂多数为注射剂，长期的注射会给病人带来躯体痛苦和耐受性，这已经是临床上治疗糖尿病被长期困扰的问题。胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，不少胰岛素非注射给药制剂进入了临床试验阶段，从而使该类制剂的开发进入了一个崭新时期。

1口服给药

口服给药是所有给药途径中最为方便的一种，其病人依从性最好。但由于胰岛素作为一种蛋白质，在胃肠道内的吸收难以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺点，因而提高该药物的生物利用度是药剂学家多年来一直在研究克服的难题。目前胰岛素口服制剂的研究主要着重于如下几方面：

1.1微球及毫微球制剂

Ramdas等制备了含有海藻酸的壳聚糖微球[1]，包裹胰岛素进行肠道给药，利用海藻酸和壳聚糖的粘附能力增加药物在吸收部位的滞留时间。Nagareya等[2]利用w/o/w方法制备出50μm左右的羟丙基甲基纤维素-醋酸琥珀酸酯(AS-HG)微球，含4%月桂酸和9%胰岛素(包封率达90%)，胰岛素在pH1.2溶液中不释放，而在pH6.8溶液中快速释放。大鼠肠道给药50u/kg，0.5小时后即出现明显的降血糖作用。Purdue大学的Lowman等[3]将pH敏感性的聚甲基丙烯酸-g-乙二醇的亲水凝胶制成微球，内含胰岛素，在胃酸环境中凝胶并不膨胀，当到达中性或偏碱性环境的小肠后，凝胶微球开始膨胀，胰岛素被释放出来产生降血糖效果。在正常及糖尿病大鼠身上降血糖作用能持续8小时。

1997年Nature杂志发表了Mathlowitz等[4]制备的胰岛素生物溶蚀性毫微球，平均粒径96.7nm，载体材料为富马酸-乙交酯-丙交酯的共聚物。该毫微球在肠道中具有较强的粘附力，能进入小肠吸收细胞，同时也能被Peyer结摄取而进入淋巴循环。毫微球能保护胰岛素不受酶的降解，同时增加其在吸收部位的滞留时间。大鼠体内的口服糖耐量实验表明，该制剂(20u给药量)有效地抑制了口服高血糖的形成。

1988年法国学者Damge和Couvreur等人[5]首先将聚氰基丙烯酸烷基酯为材料制备胰岛素毫微囊并获得成功。给予大鼠口服12.5u/kg或50u/kg胰岛素毫微囊，可分别降低血糖水平至50-60%达6-20天，在健康及糖尿病狗身上药效上长达6-8天。关于该制剂长时间的药效作用机理，最近清华大学的郑昌学等[6]通过抗体捕捉实验，认为胰岛素是借助于共价键的作用被牢牢吸附于毫微囊表面，因而产生极慢的释放作用。但是后来Couveur等人[7]却认为在制备毫微囊的过程中，胰岛素其实并没有与氰基丙烯酸异丁酯产生相互作用，也没有被共价结合到毫微囊的表面，而是被包裹在内核的油相。张强等[8]改进了毫微囊的制备方法，通过乳液聚合法制备出胰岛素的氰基丙烯酸正丁基酯毫微球，药物包封率达到75%左右。该胰岛素毫微球降糖效果维持12小时，比毫微囊的作用要迅速得多，可见毫微囊和毫微球对胰岛素的释放控制有很大差异。

1.2胰岛素脂质体

通过改变脂质体的成份来提高胰岛素的生物利用度或作用时间是近年来的研究热点。Muramatsu等[9]将二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)和豆甾醇取代胆固醇制得脂质体，胰岛素的包封率最高达到33%。以80u/kg的剂量口服给予正常大鼠，结果报道给药21小时后以DPPC：豆甾醇(7：4)的组分制备的脂质体的降血糖作用最明显，生物利用度可高达31.6%。Iwanaga等[10]将脂质体表面包裹PEG-2000或粘液素(mucin)。与未经表面处理的脂质体相比，PEG-2000包裹的胰岛素脂质体在小肠内的驻留时间明显延长，而经粘液素处理的脂质体在胃内驻留时间延长，在肠道内驻留时间没有改变。

沈阳药科大学最近研制了胰岛素微粒剂。他们将胰岛素与明胶形成复合物后，通过高速匀浆分散法制备成脂质体，经过冷冻干燥和过筛等处理得到微粒剂。糖尿病小鼠，大鼠，高血糖家兔的降糖实验表明，小鼠灌胃8u/kg，降糖百分率为33%，4u/kg降糖百分率为21%；13u/kg的剂量使肾上腺素注射后家兔的一过性高血糖趋于正常水平。在正常狗身上，2.7u/kg的胰岛素微粒剂即引起明显的血糖下降(>20%)。此制剂不含蛋白酶抑制剂，辅料无毒，有较大的临床应用前景。

1.3胰岛素微乳及油制剂微乳作为口服胰岛素载体具有粒径细小和渗透能力强的特点，可保护胰岛素在胃肠道中不受酸和酶的破坏，同时可模拟食物中乳糜微粒的成分被吸收进入淋巴系统，最终进入血液循环。Cortecs公司开发的胰岛素微乳制剂在水相中含胰岛素和蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇、磷酯和游离脂肪酸。口服后药物可被上皮细胞吸收，按1u/kg剂量对3例IDDM病人给药，血糖均见明显下降。

1997年，Cortecs公司进一步开发了胰岛素的油制剂。该方法[11]通过一种特殊工技术即通过两亲性表面活性剂的作用将亲水性药物如胰岛素或降钙素等增溶到弱极性的油中而形成了澄清透明的溶液，称为MacrosolTM，胰岛素在此系统中具有很高的物理稳定性。6个健康志愿者在灌胃口服该制剂后体内的葡萄糖水平比空白降低34%，胰岛素水平升高31%，C-肽水平下降38%。大动物的降糖实验结果与人体实验相似。Cortecs公司在1997年宣布已经完成了该制剂的II期临床试验。

与Cortecs公司相似，国内也正在开发类似的胰岛素油制剂，在糖尿病小鼠和大鼠身上已经显示出稳定的降血糖效应，目前该项工作正在进一步研究中。

2肺部给药

相对于蛋白多肽药物的胃肠道吸收而言，肺部具有较多的优点，如巨大的肺泡表面积；极薄的肺泡细胞膜；丰富的毛细血管网；狭小的气血通路；低酶活性；肺深处较慢的清除速率等。这些良好的生理环境为蛋白多肽的吸收提供了有利条件。

胰岛素的毫微球及微球制剂的肺部给药最近已经有人开始进行研究。Kawashima等[12]制备出粒径约400nm的聚乳酸毫微球，药物的包封率约为47%，通过超声雾化器将此毫微球导入豚鼠气管内，3.9u/kg的胰岛素剂量下可使降血糖作用维持48小时。此外，沈赞聪等[13]制备并研究了胰岛素氰基丙烯酸正丁酯毫微球在大鼠体内的降血糖效应。胰岛素微球的研究很是瞩目，1997年底Edwards等[14]在Science上报道了胰岛素多孔微球的成功制备和长时间的降血糖作用。他们利用双乳化溶剂挥发法制备出密度仅为0.1g/cm3，粒度大于5μm的聚乳酸微球。这种微球具有疏松的孔状结构，质轻，很容易被吸入。实验表明该多孔微球的肺部可呼吸率为50%，而非多孔微球的可呼吸率不足21%。经正常大鼠肺部吸入后其体内的降血糖作用能持续达96小时。相对皮下注射途径，经吸入给药的胰岛素多孔微球的生物利用度达87.5%，而同样条件下的非多孔微球的生物利用度仅为12%。该制剂在25℃RH33%条件下3个月内很稳定。

早在1987年上就有对糖尿病患儿进行胰岛素吸入治疗的临床研究。1993年Laube等人[15]考察6例糖尿病人通过雾化吸入器吸入1u/kg的胰岛素注射液的降血糖情况。6个病人中，平均最低血糖下降值为55%，最低能下降71%，表现出显著的降血糖效果。1998年他们又在7名糖尿病患者[16]中考察了雾化吸入1u/kg的胰岛素注射液相对皮下注射0.1u/kg后的药物生物利用度，同时用同位素标记法求出胰岛素在肺内的沉积分数。实验表明胰岛素的生物利用度为14.7%，如果考虑胰岛素的沉积分数，生物利用度则为18.9%。同年他们又考察了7名糖尿病人[17]雾化吸入1.5u/kg胰岛素注射液对餐后高血糖的调节作用。

Chakraborti[18]将吸入给药剂量降低至10-20u/人。7名NIDDM病人被分为两组，第一组5名病人早餐后4小时雾化吸入10u人胰岛素注射液(Actrapid)，15min后体内血糖开始下降，45min达最低。第二组2名病人则在午餐后2小时吸入10u人胰岛素注射液，30min内未见血糖下降，此时再吸入10u人胰岛素注射液后，病人血糖开始下降，情况与第一组5名病人相似。作者认为第一次给药则是阻止了餐后的高血糖形成。

Aradigm公司开发了具有精确控制及监测给药量等功能的雾化吸入装置AERxTM。他们在7例健康志愿者和20例IDDM病人的试验都肯定了与皮下相似的降血糖作用和较高的的可重复性。病人在使用时可通过装置上的液晶显示来调节正确的喷雾速率和呼吸深度。除了胰岛素以外，此装置还在吗啡和芬太尼等镇痛药的吸入给药上进行研究。

与Aradigm公司开发胰岛素雾化吸入装置的同时，Dura和Inhale公司开发了胰岛素粉末吸入制剂。该制剂在16例NIDDM病人上考察给药后餐后高血糖的抑制作用及在51例NIDDM病人3个月的长期给药观察，都获得满意的结果。迈阿密大学的Skyler博士等在70名IDDM病人身上比较Inhale公司的粉末吸入剂与皮下注射治疗效果。他们将病人分为2组，半数病人仍维持常规的胰岛素注射给药治疗，另外半数病人在每次餐前吸入1-2次胰岛素粉末，晚上睡前注射1次长效胰岛素注射剂。经2个月治疗后，两组病人的血糖水平几乎相同，粉末吸入组没有出现肺损害的情况。

胰岛素肺部给药制剂目前很引人注目，估计1-2年内有上市的可能，这对糖尿病人来说将是一个很大的福音。

3口腔给药

在SanFrancisco举行的2000年DrugDeliverySystem会议上，加拿大Generex公司报道的胰岛素口腔喷雾剂引起了广泛的关注。该制剂经口腔喷雾后，通过口腔颊侧的粘膜吸收，10min内胰岛素开始起效。目前该制剂正在美国和加拿大进行临床试验，下一步的临床试验拟于今年底在英国和意大利进行。该制剂虽尚未得到FDA的批准，但据称已经收到FDA较有利的答复。Generex公司申报的商品名在美国将为Oralgen，在加拿大则为Oralin。

4其它给药途径

胰岛素经鼻粘膜吸收被认为是效果确切的，其鼻腔给药制剂包括鼻用气雾剂，喷雾剂，滴鼻剂等均有报道。但由于鼻粘膜较为脆弱，长期给药后易引起局部刺激和充血损伤。Kupila等[19]认为制剂中的吸收促进剂会大大降低病人的依从性，而不加促进剂条件下则无降血糖效果，因而胰岛素经鼻吸收并不是最理想的途径。

除此这外，胰岛素的眼用制剂、栓剂以及透皮吸收贴剂等都在研究中，但研究较为局限，未能成为胰岛素非注射给药的热点。

最近在Science2000年二月份杂志上Rivera等[20]报道了一种新型基因技术，该技术先将病人免疫上一种无害病毒，该病毒可将胰岛素通过基因转染到细胞内，并在内质网中形成聚集体。另外再合成一种小分子药物，口服该药物在体内可引起细胞内胰岛素的解聚，从而出现胰岛素的快速脉冲释放。治疗时病人在餐前仅需口服一粒含有该小分子药物的药片，就可以引起体内胰岛素的脉冲释放，引起血糖下降。体内胰岛素释放量取决于口服小分子药物的剂量。这种基因治疗法在蛋白多肽给药中的新应用，目前已经在糖尿病小鼠身上得到非常满意的预期效果。

5结语

随着新技术新方法的不断发展，胰岛素给药系统将日臻完善，将来肯定会有最适于临床应用的非注射胰岛素给药系统上市，长期罹于注射痛苦的问题将得到最终解决。

参考文献

1RamdasM,DileepKJ,AnithaY,etal.Alginateencapsulatedbioadhesivechitosanmicrospheresforintestinaldrugdelivery.JBiomaterAppl,1999,13(4)：290~296

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5DamgeC,MichelC,ApranhamianM,etal，Newapproachfororaladministrationofinsulinwithpolyalkylcyanoacrylatenanocapsulesasdrugcarrier.Diabetes,1988,37：246~251

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11NewRRC,KirbyCJ.Solubilisationofhydrophilicdrugsinoilyfromulations.AdvDruDelRev，1997,24：59~69

12KawashimaY,YamamotoH,Takeuchi,etal,PulmonarydeliveryofinsulinwithnebulizedDL-lactide/glycolidecopolymer(PLGA)nanospherestoprolonghypoglycemiceffect..JControlledRelease,1999,62(1-2)：279~287

13沈赞聪，张强，魏树礼.胰岛素毫微球肺部给药对正常大鼠的降血糖作用.北京医科大学学报1999,31(5)：436~438

14EdwardsDA,HanesJ,CaponettiG,etal,LargePorousparticlesforpulmonarydrugdelivery.Science,1997,276：1868~1871

15LaubeBL,GeorgopoulosA,AdamsIIIGK.Preliminarystudyoftheefficacyofinsulinaerosoldeliveredbyoralinhalationindiabeticpatients.JAMA,1993,269(16)：2106~2109

16LaubeBL,BenedictGW,DobsAS.Timetopeakinsulinlevel,relativebioavailability,andeffectofsiteofdepositionofnebulizedinsulininpatientswithnoninsulin-dependentdiabetesmellitus.JAerosolMed,1998,11(3)：153~173

17LaubeBL,BenedictWG,DobsAS.Thelungasanalternativerouteofdeliveryforinsulinincontrollingpostprandialglucoselevelsinpatientswithdiabetes.Chest,1998,114：1734~1739

18ChakrabortiRN.Bronchopulmonaryabsorptionofaerosolisedinsulin.JIndianMedAssoc,1999,97(12)：493~495.

非注射范文篇3

1口服给药

游离的INS口服无效是由于①INS易被胃肠道中的酶水解失活，②INS分子量大超过6000，很难透过胃肠道上皮细胞，③肝脏首过效应。因此需要对INS加以保护及促进吸收才能使口服成为可能。目前常用的技术手段和剂型如下。

1.1制成微囊、毫微囊或纳米颗粒

Damage[1]等报道分别给予大鼠口服12.5和50IUkg-1INS微囊，可分别降低血糖水平至50-60%，达6d和20d。对糖尿病模型大鼠及糖尿病狗依次不同剂量一次口服氰基丙烯酸酯包裹的INS微囊，可维持1-3周的降糖效果，INS可在小肠各部位吸收，其吸收大小顺序为：回肠>空肠>十二指肠>结肠[2]。杨彩哲等[3]也报道给糖尿病大鼠一次口服120IUkg-1的氰基丙烯酸酯毫微囊乳液，给药后第1d血糖下降，第2d降至正常，维持正常血糖3d，降糖幅度达90%。

张强等[4]用氰基丙烯酸烷基酯包裹INS，制成INS毫微球，比较了INS溶液皮下给药和INS毫微球口服的降糖效果，结果表明INS毫微球口服后降血糖速度低于皮下给药，但作用持续时间较长，血糖水平相对较为稳定，相对生物利用度为7.58%。之后[5]又改进了配方，比较两种INS毫微球的降糖作用，其生物利用度分别为27.86%和28.56%。毫微球增加INS吸收的机制已明确的有两点：一是小于500nm的NP可以在肠道的派尔淋巴集结（Peyer''''spatches）中累积，并以完整的结构通过淋巴结集中的M细胞，将药物释放到循环中去[6]，其次是由于INS分子结合于毫微球，INS受到NP的保护，与蛋白水解酶的接触机会大大下降，从而增加了吸收的机会[7]。

段明显等[8]证明大部分INS分子（80%）是通过共价结合方式与形成的NP紧密相连，处于包裹颗粒的表面，对蛋白水解酶的降解有一定抵抗作用，且证明了包裹颗粒被消化道直接吸收的可能性。

1.2制成脂质体

修志龙等[9]将INS包封脂质体内，体外实验证实INS与脂质体结合或混合后均能抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和α-麋蛋白酶，小鼠口服用卵磷脂或磷脂酰肌醇包制的直径为20-100nm的INS脂质体后呈现的生物有效性约为皮下注射的一半。实验表明卵磷脂-胆固醇（7：2）配比包封INS降糖效果较好。

1.3制成乳剂、微乳

Cortes公司开发了INS微乳制剂，其水相中含INS及蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇，磷脂和游离脂肪酸，口服后药物可被肠上皮细胞吸收，按1IUkg-1剂量给3例患者服用，血糖均明显下降[10]。吴琼珠等[11]将INS制成复乳，给小鼠灌胃进行降糖实验研究，在3组糖尿病小鼠中，第1、2组分别给予70IUkg-1的复乳和INS水溶液，第3组皮下注射2.5IUkg-1的INS生理盐水溶液，结果发现第1、2组在给药后40min内血糖差异显著，且复乳组与注射组疗效相当。孔艳等[12]将50UINS与200mg甘氨胆酸（SGC）、300mg脂肪酸制成去溶剂化乳剂，给家兔口服结果显示SGC与硬脂酸对INS的吸收有明显的协同作用，且棕榈酸的协同作用大于硬脂酸和脂肪酸。

1.4结肠定向给药

Saffran等[13]选用能被结肠微生物降解的偶氮化合物对胰岛素微丸进行包衣，并加入水杨酸类做吸收促进剂，结果发现，微丸口服后可有效避免胃及小肠的酶破坏，顺利进入结肠上部，衣层降解药物释放吸收，并产生明显的降糖作用。

1．5增加口服INS制剂吸收的措施

可通过包肠溶衣（EudragitL-100）,加蛋白酶抑制剂[14]（如胆酸钠）和黏膜促吸收剂（10%的水杨酸盐）[12]，提高生物利用度。2鼻腔给药

鼻黏膜内血管丰富，黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中的少，减少了INS被酶破坏失活，提高了药物的生物利用度。许多药动学研究表明鼻黏膜吸收INS的机制与体内内源性的INS释放极为相似，为鼻腔INS给药提供了理论依据。

鼻腔给药需要加入吸收促进剂，如胆酸盐、月桂醇酯等才能增加吸收效果。这些吸收促进剂可暂时改变鼻腔黏膜的通透性，从而提高药物吸收率。William等[15]以牛磺二褐霉酸钠为吸收促进剂，制成的INS滴鼻液、液体喷雾剂及粉末气雾剂相对同剂量静脉给药的生物利用度分别为5.7%、37.4%、37.8%。认为粉末气雾剂是最佳剂型，其达峰时间为5-15min，维持疗效90min，且粉末的固体状态有利于INS的化学稳定性。

陈春霞等[16]以1%甘珀酸钠为吸收促进剂，制成INS气雾剂给糖尿病大鼠鼻腔给药，60min血糖下降约50%，并维持疗效达3h。刘素筠等[17]以氮酮为透皮促进剂，大鼠鼻黏膜给予含1%氮酮的INS溶液均有显著降糖作用，说明氮酮可促进INS透过鼻黏膜屏障，且降糖作用持续时间长。

Schipper等[18]发现DM-β-CD对INS溶液在兔和大鼠鼻腔给药的促进性有显著不同，大鼠给药出现了显著的INS吸收，并伴发有强烈的低血糖反映，而在兔身上则表现不明显，说明β-CD衍生物对不同物种表现出不同效应。另一方面当鼻腔给予含DM-β-CD的粉末剂时，兔的血糖浓度最大降低50%，粉末给药绝对生物利用度是134%，而溶液剂为11%。

Pollion等[19]发现皂树皂甙极其衍生物也有促进INS大鼠鼻腔吸收的作用，而且这种作用是剂量依赖性的。Takenaga等[20]发现当INS与苯乙烯磺酸钠阴离子型树脂或苯乙烯-二乙烯苯聚合物非离子树脂混合后兔鼻腔给药，呈现出吸收增强的作用，而聚丙烯非离子树脂和考来烯胺阳离子树脂不具有促吸收作用。

Ando等[21]发现豆甾醇混合物（SS）和类固醇糖苷混合物（SG）分别对INS的兔鼻腔吸收也有促进作用。体外研究表明SS和SG对兔鼻腔黏膜的脂质有一定作用。Callens等[22]考察了鼓式干燥蜡质玉米淀粉（DDWM），麦芽糖糊精和Carbopol974P不同配比对INS兔鼻腔黏膜吸收的影响。结果表明，在制得的INS粉末中DDWM（5%）和Carbopol974P（10%）促吸收效果最好，而且随Carbopol974P的含量下降，促吸收效果也下降。另外，INS与附加剂粉末的配比对降糖效果也有影响。

目前，美国已有INS鼻用制剂上市，商品名为Nazlin和ZorolinNasal.

3肺部给药

肺泡的总面积大，肺泡壁很薄，通透性良好，蛋白酶活性低于胃肠道，不存在首过效应，所以经肺吸收可能成为大分子药物吸收进入全身循环的一条途径。但同时肺部给药也存在一些问题，比如需要特殊的给药装置，给药剂量和实际吸入剂量不准确，长期使用对肺部的安全性问题一直未受重视等。目前已报道的多种肺内给药系统，如脂质体，微球等，因脂质体主要由磷脂组成，而磷脂是肺泡表面活性剂的重要组部分，所以脂质体特别适合于肺内控释给药。

Shao等[23]研究发现，环糊精能INS的肺部吸收，应用甘胆酸钠，亚油酸和月桂基-β-D麦芽吡喃甙，再加抑肽酶或杆菌肽配制制剂，将其肺部给药，降血糖作用明显持久，且用杆菌肽者优于抑肽酶。

沈赞聪等[24]研究了以氰基丙烯酸树脂为载体的INS微球（INS-NP）经大鼠肺部给药后的降血糖作用。其肺给药的相对生物利用度达到59.2%，与INS溶液相比，INS-NP经大鼠肺部给药后能明显延长其血糖下降时间，作用时间达12h以上，有显著的缓释作用。

Kawashima等[25]制备了用PLGA装载的INS微球，平均直径在400nm。体外释放有突释作用，85%的药物能很快释放，其余药物延长释放数小时。豚鼠经雾化吸入给药后血糖水平显著下降，降糖作用延长至48h，与INS溶液雾化吸入作用时间（6h）相比微球的延长释放效果可能是由沉积在肺部的微球持续释放造成的。干粉INS的微球或脂质体稳定性好，工艺简单，能有效地输送到下呼吸道，是一种良好的肺部给药形式。最近Cenerex公司成功地研制出了一种新型的INS吸入器，并且在进行临床试验，可望在两年内投放市场4直肠给药

INS直肠栓剂是代替注射给药的重要途径之一。为了增加吸收，需要向其中加入吸收促进剂。水杨酸钠（SS）便是重要的一种，但它的促进吸收能力较差，可能是二者在直肠中吸收不同步造成的。马鸣超等[26]首次利用葡聚糖凝胶（DG）来特异地减慢SS从栓剂中的释放速度，而不影响INS的释放，从而达到二者同步吸收的作用。试验证明含200mgDG的INS与不含DG的INS相比明显提高栓剂中INS在兔直肠中的吸收量，致使兔血浆中INS最大浓度不变的情况下，持续时间明显延长，进而血糖浓度下降，当DG达到400mg时效果反而不好，分析可能是过量的DG过度地减慢了SS从INS栓中的释放速度，以至于SS始终不能达到促进INS吸收浓度。在此基础上马鸣超等[27]又制成了加入甲硝唑的INS，结果证实甲硝唑和DG对SS促进INS在兔直肠吸收具有协同作用。

Onuki等[28]评价了不饱和脂肪酸如油酸、DHA（二十二碳六烯酸）、EPA（二十碳五烯酸）作为INS直肠给药（W/O/W）复乳的吸收促进剂的效应和毒性。研究证明DHA有很强烈的促渗作用，而且不能或较少引起黏膜破坏。YUN等[29]开发了一种热可逆性INS液体栓剂，该栓剂能在体温下发生相转变而成为黏附性凝胶，能提高INS的生物利用度，当处方配比为INS：聚合物P407：聚合物P198：聚卡波非：水杨酸钠为100IU/g：15：20：0.2：10%时，表现出适宜的物化特性和良好的安全性，并给出了较低的血糖水平，水杨酸有促进吸收的作用。Barichello[30]开发了一种PluronicF-127(PF-127)的INS直肠栓，证明含20%PF-127可能促进INS的吸收。

5经皮给药

角质层对大分子肽类药物的透皮吸收能力差，但只要措施得当，仍可透过皮肤发挥全身治疗作用。Ryszka等[31]将INS制成软膏，通过124I标记证实了INS可从软膏基质中释放出来，透过皮肤进入大循环，且体内外释药量有一定相关性。毛晓明[32]用脉冲电流增加皮肤两侧的电流强度（不超过0.6mA/cm2），给糖尿病大鼠用INS治疗，结果显示血糖下降，且在一定范围内下降幅度与脉冲电流强度和释放INS浓度成正比。

6经眼给药

滴眼剂是一种简便易行的剂型，INS主要通过眼结膜和鼻泪管黏膜吸收进入体循环而达到降糖效果。一般眼内容量少，INS作用时间短，生物利用度低，因此人们致力于研究能延长INS作用时间的滴眼剂，并选择刺激性小滴眼剂。Yung等[33]选用生物相容性好，理化性质稳定且可生物降解的明胶海绵作骨架制成INS眼内给药装置，该装置含5mgINS和20μg的Brij-78作吸收促进剂，经兔眼给药后，2h血糖下降约50-62%，且维持时间达4-6h，是普通滴眼剂的10倍。

李素霞[34]等通过对缓冲液，增粘剂和吸促进剂的筛选，确定了最佳处方组成：2%INS，1%Brij-78,0.5%EDTA，1%玻璃酸钠的含0.03%对羟基苯甲酸乙酯的硼酸缓冲液，滴眼后吸收迅速，可显著降低糖尿病兔的血糖，EDTA和Brij-78合用，促吸收效果最佳。

吕敏[35]等以1%EDTA为溶媒，pH7.4磷酸盐为缓冲液配成0.5%INS溶液经家兔眼给药，降糖效果比静脉注射更为显著，说明EDTA能明显地促进INS眼部吸收。张文玉等[36]进一步比较了0.5%Brij-35和0.5%EDTA的1%INS滴眼液的刺激性和降糖效果，综合结果表明，含0.5%Brij-35的1%INS滴眼液对家兔黏膜无刺激作用，而降糖效果好，故认为Brij-35比EDTA更为理想。

7结语

近年来，对INS的非注射途径给药研究虽取得一些进展，但面临的困难仍然很多，黏膜吸收促进剂的选择及如何降低刺激性仍是个问题。而且目前为止，报道的生物利用度最高为59.2%，相对来说较低，因此在这方面尚无突破性的进展，还需进一步深入研究开发，寻找合适的给药途径及剂型。

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21AndoT,MaitaimiY,YamamotoT,etal.Nasalinsulindeliveryinrabbitsusingsoybeanderived,sterylglucosideandsterolmixturesasnovelenhancersinsuspansiondosageforms.BiolPharmBull,1998Aug,21(8):862-5

22CalensC,RemonJP.Evaluationofstarch,maltodextrin,carbopol974pmixturesforthenasaldeliveryofinsulininrabbits.JControlledRlease,2000May15,66(2-3):215-20

23ShaoZZ,LiYP,MitraAK,etal.EurJPharmBiopharm,1994,40(5):283

非注射范文篇4

关键词胰岛素；非注射给药途径；糖尿病治疗

糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。

胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的药物。目前市售胰岛素制剂多数为注射剂，长期的注射会给病人带来躯体痛苦和耐受性，这已经是临床上治疗糖尿病被长期困扰的问题。胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，不少胰岛素非注射给药制剂进入了临床试验阶段，从而使该类制剂的开发进入了一个崭新时期。

1口服给药

口服给药是所有给药途径中最为方便的一种，其病人依从性最好。但由于胰岛素作为一种蛋白质，在胃肠道内的吸收难以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺点，因而提高该药物的生物利用度是药剂学家多年来一直在研究克服的难题。目前胰岛素口服制剂的研究主要着重于如下几方面：

1.1微球及毫微球制剂

Ramdas等制备了含有海藻酸的壳聚糖微球[1]，包裹胰岛素进行肠道给药，利用海藻酸和壳聚糖的粘附能力增加药物在吸收部位的滞留时间。Nagareya等[2]利用w/o/w方法制备出50μm左右的羟丙基甲基纤维素-醋酸琥珀酸酯(AS-HG)微球，含4%月桂酸和9%胰岛素(包封率达90%)，胰岛素在pH1.2溶液中不释放，而在pH6.8溶液中快速释放。大鼠肠道给药50u/kg，0.5小时后即出现明显的降血糖作用。Purdue大学的Lowman等[3]将pH敏感性的聚甲基丙烯酸-g-乙二醇的亲水凝胶制成微球，内含胰岛素，在胃酸环境中凝胶并不膨胀，当到达中性或偏碱性环境的小肠后，凝胶微球开始膨胀，胰岛素被释放出来产生降血糖效果。在正常及糖尿病大鼠身上降血糖作用能持续8小时。

1997年Nature杂志发表了Mathlowitz等[4]制备的胰岛素生物溶蚀性毫微球，平均粒径96.7nm，载体材料为富马酸-乙交酯-丙交酯的共聚物。该毫微球在肠道中具有较强的粘附力，能进入小肠吸收细胞，同时也能被Peyer结摄取而进入淋巴循环。毫微球能保护胰岛素不受酶的降解，同时增加其在吸收部位的滞留时间。大鼠体内的口服糖耐量实验表明，该制剂(20u给药量)有效地抑制了口服高血糖的形成。

1988年法国学者Damge和Couvreur等人[5]首先将聚氰基丙烯酸烷基酯为材料制备胰岛素毫微囊并获得成功。给予大鼠口服12.5u/kg或50u/kg胰岛素毫微囊，可分别降低血糖水平至50-60%达6-20天，在健康及糖尿病狗身上药效上长达6-8天。关于该制剂长时间的药效作用机理，最近清华大学的郑昌学等[6]通过抗体捕捉实验，认为胰岛素是借助于共价键的作用被牢牢吸附于毫微囊表面，因而产生极慢的释放作用。但是后来Couveur等人[7]却认为在制备毫微囊的过程中，胰岛素其实并没有与氰基丙烯酸异丁酯产生相互作用，也没有被共价结合到毫微囊的表面，而是被包裹在内核的油相。张强等[8]改进了毫微囊的制备方法，通过乳液聚合法制备出胰岛素的氰基丙烯酸正丁基酯毫微球，药物包封率达到75%左右。该胰岛素毫微球降糖效果维持12小时，比毫微囊的作用要迅速得多，可见毫微囊和毫微球对胰岛素的释放控制有很大差异。

1.2胰岛素脂质体

通过改变脂质体的成份来提高胰岛素的生物利用度或作用时间是近年来的研究热点。Muramatsu等[9]将二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)和豆甾醇取代胆固醇制得脂质体，胰岛素的包封率最高达到33%。以80u/kg的剂量口服给予正常大鼠，结果报道给药21小时后以DPPC：豆甾醇(7：4)的组分制备的脂质体的降血糖作用最明显，生物利用度可高达31.6%。Iwanaga等[10]将脂质体表面包裹PEG-2000或粘液素(mucin)。与未经表面处理的脂质体相比，PEG-2000包裹的胰岛素脂质体在小肠内的驻留时间明显延长，而经粘液素处理的脂质体在胃内驻留时间延长，在肠道内驻留时间没有改变。

沈阳药科大学最近研制了胰岛素微粒剂。他们将胰岛素与明胶形成复合物后，通过高速匀浆分散法制备成脂质体，经过冷冻干燥和过筛等处理得到微粒剂。糖尿病小鼠，大鼠，高血糖家兔的降糖实验表明，小鼠灌胃8u/kg，降糖百分率为33%，4u/kg降糖百分率为21%；13u/kg的剂量使肾上腺素注射后家兔的一过性高血糖趋于正常水平。在正常狗身上，2.7u/kg的胰岛素微粒剂即引起明显的血糖下降(>20%)。此制剂不含蛋白酶抑制剂，辅料无毒，有较大的临床应用前景。

1.3胰岛素微乳及油制剂微乳作为口服胰岛素载体具有粒径细小和渗透能力强的特点，可保护胰岛素在胃肠道中不受酸和酶的破坏，同时可模拟食物中乳糜微粒的成分被吸收进入淋巴系统，最终进入血液循环。Cortecs公司开发的胰岛素微乳制剂在水相中含胰岛素和蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇、磷酯和游离脂肪酸。口服后药物可被上皮细胞吸收，按1u/kg剂量对3例IDDM病人给药，血糖均见明显下降。

1997年，Cortecs公司进一步开发了胰岛素的油制剂。该方法[11]通过一种特殊工技术即通过两亲性表面活性剂的作用将亲水性药物如胰岛素或降钙素等增溶到弱极性的油中而形成了澄清透明的溶液，称为MacrosolTM，胰岛素在此系统中具有很高的物理稳定性。6个健康志愿者在灌胃口服该制剂后体内的葡萄糖水平比空白降低34%，胰岛素水平升高31%，C-肽水平下降38%。大动物的降糖实验结果与人体实验相似。Cortecs公司在1997年宣布已经完成了该制剂的II期临床试验。

与Cortecs公司相似，国内也正在开发类似的胰岛素油制剂，在糖尿病小鼠和大鼠身上已经显示出稳定的降血糖效应，目前该项工作正在进一步研究中。

2肺部给药

相对于蛋白多肽药物的胃肠道吸收而言，肺部具有较多的优点，如巨大的肺泡表面积；极薄的肺泡细胞膜；丰富的毛细血管网；狭小的气血通路；低酶活性；肺深处较慢的清除速率等。这些良好的生理环境为蛋白多肽的吸收提供了有利条件。

胰岛素的毫微球及微球制剂的肺部给药最近已经有人开始进行研究。Kawashima等[12]制备出粒径约400nm的聚乳酸毫微球，药物的包封率约为47%，通过超声雾化器将此毫微球导入豚鼠气管内，3.9u/kg的胰岛素剂量下可使降血糖作用维持48小时。此外，沈赞聪等[13]制备并研究了胰岛素氰基丙烯酸正丁酯毫微球在大鼠体内的降血糖效应。胰岛素微球的研究很是瞩目，1997年底Edwards等[14]在Science上报道了胰岛素多孔微球的成功制备和长时间的降血糖作用。他们利用双乳化溶剂挥发法制备出密度仅为0.1g/cm3，粒度大于5μm的聚乳酸微球。这种微球具有疏松的孔状结构，质轻，很容易被吸入。实验表明该多孔微球的肺部可呼吸率为50%，而非多孔微球的可呼吸率不足21%。经正常大鼠肺部吸入后其体内的降血糖作用能持续达96小时。相对皮下注射途径，经吸入给药的胰岛素多孔微球的生物利用度达87.5%，而同样条件下的非多孔微球的生物利用度仅为12%。该制剂在25℃RH33%条件下3个月内很稳定。

早在1987年上就有对糖尿病患儿进行胰岛素吸入治疗的临床研究。1993年Laube等人[15]考察6例糖尿病人通过雾化吸入器吸入1u/kg的胰岛素注射液的降血糖情况。6个病人中，平均最低血糖下降值为55%，最低能下降71%，表现出显著的降血糖效果。1998年他们又在7名糖尿病患者[16]中考察了雾化吸入1u/kg的胰岛素注射液相对皮下注射0.1u/kg后的药物生物利用度，同时用同位素标记法求出胰岛素在肺内的沉积分数。实验表明胰岛素的生物利用度为14.7%，如果考虑胰岛素的沉积分数，生物利用度则为18.9%。同年他们又考察了7名糖尿病人[17]雾化吸入1.5u/kg胰岛素注射液对餐后高血糖的调节作用。Chakraborti[18]将吸入给药剂量降低至10-20u/人。7名NIDDM病人被分为两组，第一组5名病人早餐后4小时雾化吸入10u人胰岛素注射液(Actrapid)，15min后体内血糖开始下降，45min达最低。第二组2名病人则在午餐后2小时吸入10u人胰岛素注射液，30min内未见血糖下降，此时再吸入10u人胰岛素注射液后，病人血糖开始下降，情况与第一组5名病人相似。作者认为第一次给药则是阻止了餐后的高血糖形成。

Aradigm公司开发了具有精确控制及监测给药量等功能的雾化吸入装置AERxTM。他们在7例健康志愿者和20例IDDM病人的试验都肯定了与皮下相似的降血糖作用和较高的的可重复性。病人在使用时可通过装置上的液晶显示来调节正确的喷雾速率和呼吸深度。除了胰岛素以外，此装置还在吗啡和芬太尼等镇痛药的吸入给药上进行研究。

与Aradigm公司开发胰岛素雾化吸入装置的同时，Dura和Inhale公司开发了胰岛素粉末吸入制剂。该制剂在16例NIDDM病人上考察给药后餐后高血糖的抑制作用及在51例NIDDM病人3个月的长期给药观察，都获得满意的结果。迈阿密大学的Skyler博士等在70名IDDM病人身上比较Inhale公司的粉末吸入剂与皮下注射治疗效果。他们将病人分为2组，半数病人仍维持常规的胰岛素注射给药治疗，另外半数病人在每次餐前吸入1-2次胰岛素粉末，晚上睡前注射1次长效胰岛素注射剂。经2个月治疗后，两组病人的血糖水平几乎相同，粉末吸入组没有出现肺损害的情况。

胰岛素肺部给药制剂目前很引人注目，估计1-2年内有上市的可能，这对糖尿病人来说将是一个很大的福音。

3口腔给药

在SanFrancisco举行的2000年DrugDeliverySystem会议上，加拿大Generex公司报道的胰岛素口腔喷雾剂引起了广泛的关注。该制剂经口腔喷雾后，通过口腔颊侧的粘膜吸收，10min内胰岛素开始起效。目前该制剂正在美国和加拿大进行临床试验，下一步的临床试验拟于今年底在英国和意大利进行。该制剂虽尚未得到FDA的批准，但据称已经收到FDA较有利的答复。Generex公司申报的商品名在美国将为Oralgen，在加拿大则为Oralin。

4其它给药途径

胰岛素经鼻粘膜吸收被认为是效果确切的，其鼻腔给药制剂包括鼻用气雾剂，喷雾剂，滴鼻剂等均有报道。但由于鼻粘膜较为脆弱，长期给药后易引起局部刺激和充血损伤。Kupila等[19]认为制剂中的吸收促进剂会大大降低病人的依从性，而不加促进剂条件下则无降血糖效果，因而胰岛素经鼻吸收并不是最理想的途径。

除此这外，胰岛素的眼用制剂、栓剂以及透皮吸收贴剂等都在研究中，但研究较为局限，未能成为胰岛素非注射给药的热点。

最近在Science2000年二月份杂志上Rivera等[20]报道了一种新型基因技术，该技术先将病人免疫上一种无害病毒，该病毒可将胰岛素通过基因转染到细胞内，并在内质网中形成聚集体。另外再合成一种小分子药物，口服该药物在体内可引起细胞内胰岛素的解聚，从而出现胰岛素的快速脉冲释放。治疗时病人在餐前仅需口服一粒含有该小分子药物的药片，就可以引起体内胰岛素的脉冲释放，引起血糖下降。体内胰岛素释放量取决于口服小分子药物的剂量。这种基因治疗法在蛋白多肽给药中的新应用，目前已经在糖尿病小鼠身上得到非常满意的预期效果。

5结语

随着新技术新方法的不断发展，胰岛素给药系统将日臻完善，将来肯定会有最适于临床应用的非注射胰岛素给药系统上市，长期罹于注射痛苦的问题将得到最终解决。

参考文献

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13沈赞聪，张强，魏树礼.胰岛素毫微球肺部给药对正常大鼠的降血糖作用.北京医科大学学报1999,31(5)：436~438

14EdwardsDA,HanesJ,CaponettiG,etal,LargePorousparticlesforpulmonarydrugdelivery.Science,1997,276：1868~1871

15LaubeBL,GeorgopoulosA,AdamsIIIGK.Preliminarystudyoftheefficacyofinsulinaerosoldeliveredbyoralinhalationindiabeticpatients.JAMA,1993,269(16)：2106~2109

16LaubeBL,BenedictGW,DobsAS.Timetopeakinsulinlevel,relativebioavailability,andeffectofsiteofdepositionofnebulizedinsulininpatientswithnoninsulin-dependentdiabetesmellitus.JAerosolMed,1998,11(3)：153~173

17LaubeBL,BenedictWG,DobsAS.Thelungasanalternativerouteofdeliveryforinsulinincontrollingpostprandialglucoselevelsinpatientswithdiabetes.Chest,1998,114：1734~1739

18ChakrabortiRN.Bronchopulmonaryabsorptionofaerosolisedinsulin.JIndianMedAssoc,1999,97(12)：493~495.

非注射范文篇5

关键词：非注射用中成药；说明书；内容质量评价；建议

非注射用中成药，大多由古代经典药方经多步推敲而成，部分非注射用中成药使用的是传统经典药方，加上传统药物制作手法，例如常见的一些丸剂，还有一些非注射用中成药则由经典药方及现代制药手法综合制作而成。由于非注射用中成药制作来源多样，分类广泛，致使相关规定模糊，并未有明确细分，虽然在一定程度上，可以促进非注射用中成药向现代化角度不断前进，减少约束，方可促使其适应现在的生产模式［1］。然而过少地约束也使得非注射用中成药说明书内容质量参差不齐，尤其是说明书“不良反应”模块，大多药企及实验室未经过多方辨证，借用“尚未明确”这一含糊词汇，既放手将药物推向市场。非注射用中成药应当是一个专业性质的课题，而非简单的赚钱工具，仅仅依靠古代先贤历经艰险所创造出的经典名方，如法炮制运用于现代技术或是现代人，就想获得良好成效且不至伤害患者，这是不可能的。中成药法则应与我国现阶段实际国情与技术结合从切实角度考虑，并运用大量实验数据，真正创造出适合该非注射用中成药的专属说明书，而非以一贯之，模板化，拼接化［2］。

1非注射用中成药说明书问题与质量评价

1．1功能描述

非注射用中成药说明书中“功能描述”模块主要是起到引导性作用，向使用者———医生、药师、患者，描述药物使用范围，用简明特征化名词营造出合理使用情景，给予明确使用方向，避免出现药物使用范围混淆等情况。然而非注射用中成药特殊性质确实得其“功能描述”模块，不伦不类，出现中西医名词混合搭用。1．1．1西医名中医释同一类病症，中医叫法与西医叫法是有很多差别的，而在我们生活中所熟知的那些病名却并没有明确的划分，例如黄褐斑，这是一种西医名称，在中医中的叫法叫做肝斑，它是望闻问切中的关键一环，古代医师可借助其判断患者身体走向。而粉刺则是中医名称，西医将其称之为痤疮。各类经典名词于你我生活中混合使用，难免会造成认知性错误，甚至专业性非注射用中成药说明书，都会延续此类错误。中西医混用应是值得提倡的，多元化混合性时代应该接受多方文化，然而在结合使用时，应该了解各方因素真正含义，而不是仅仅依靠其表面判断就将其合并，此种简单性质合并易造成后续使用性尴尬。流行文化中出现此类问题尚可有挽留之地，如若非注射用中成药说明书中出现此类问题，则可致使使用者错误判断，对患者造成不良使用反应，对医师与药师降低其权威判断性［3］。以常见的化痰类非注射用中成药说明书为例，功能描述模块，打头就写明主治支气管炎，这是一个很鲜明的具有西医特征词汇，接下这部分，则描绘该疾病相关特征，使用中医性质词汇，文笔简练而美好，却忽略支气管炎于中医的辨证治疗，中医支气管炎治疗分为寒性与热性两种类型，寒性支气管炎则需温肺化痰，热性支气管炎需清肺热再去痰。两种支气管炎症状表现亦有不同，寒性支气管炎，表现为舌淡红苔发白，且痰稀薄色呈白。热性支气管炎，则舌呈红色舌苔发黄，痰液往往粘稠且颜色呈黄。1．1．2症状描述前中后西前半部分明显具有中医特质，后半部分明显运用西医词汇。两种描述指向却有所差别，于使用者应该走向何处？依何依据判断使用方法？整体态势扑朔迷离，非严谨合规性药物使用说明书，难以令人信服与认可。例如某种治疗痛经的中成药，功能描述中包含“气滞血瘀型痛经，初时夹有血块”及“易怒，抑郁，乳房疼痛”，一中一西两种词汇却共同使用于症状描述，难免让人混淆迷惑。

1．2服用方法

功能描述可以理解为使用者与使用说明书接触后，即可通过此版块内容判断是否适用于该类药物。而服用方法则是经过第一关筛选后，进一步指引使用者该如何应用药物的关键所在。1．2．1描述含糊然现实情况是大部分非注射用中成药使用说明书，并没有很好履行服用方法这1板块的职责，描述范围往往仅限于一日服几次，一次服几颗等。大部分说明书不涉及疗程描述概念及一阶段疗程之后，下一阶段该如何进行等切实从患者恢复角度出发的说明建议［4］。

1．3不良反应

不良反应，可将其视为用药的最后一阶段，质控环节，患者可凭借相关不良反应描述，判断自己是否会出现用药不适，借此选择及时就医或及时停止用药，不良反应模块的设置，原本是极其好的安全保障，然而现实情况是本次调查的2637份非注射用中成药说明书，有93．47％的说明书，都使用“尚未明确”填充不良反应模块。中成药所借用的名方大多经过历史筛选，回顾我国中医史，可以发现，古代中医师对待药方不良反应事件记录上是很认真的。例如某一方作用为滋阴补肾，在其相关文献中末尾有注明“久服滞气碍脾”，表明对消化功能不太好的使用者而言，应适量使用。然而应用该方的非注射用中成药说明书中依旧使用，“尚未明确”来敷衍不良反应。总体而言，不良反应模块应用状态令人担忧。

2非注射用中成药说明书问题与建议

2．1构建法规约束渠道

针对非注射用中成药说明书内容目前可行的仅有2006年颁布的《药品说明书和标签管理规定》，内容框架结构与整体骨架分类简单，虽适用性范围广，可包含大多类型中成药，然而在规范细则上却不够具有强势性，致使众多非注射用中成药出产厂家及研究室，于半侥幸心理中，忽视非注射用中成药说明书内容质量的重要性。法规约束一方面可能制约创造力，另一方面亦可提供惠及大众的正确发展方向，构建法规约束渠道，对于非注射用中成药生产厂家而言，并非憾事，而是助其体现社会责任感。保障大众生命安全，使古人留给我们的宝贵中医财富于现代舞台上大放异彩［5］。

2．2国家机构助力分批修订说明书

非注射用中成药分类极多，主要可以概括为三种类型。第1类传统中医药方加传统中药制作手艺，第2类传统中医药方加现代制药技术，第3类传统中医药方改进版加现代制药技术。不同模式所诞生的非注射用中成药会有特性上的本质区别，说明书内容确定上可能会耗费较多精力，监管机构加入助力分批修订，非注射用中成药说明书，可为说明书制定方向理清思路，亦可在一定程度上提升完善说明书效率，为矛盾调和做出努力。总结而言，非注射用中成药说明书内容进步空间巨大，督促厂家呼吁厂家不断进步的同时，国家监管机关亦须出力出人出方向，方可合力共存，维护中成药文化自信。

参考文献

［1］国家食品药品监督管理总局．药品说明书和标签管理规定（局令第24号）［S］．2006－03－15．

［2］国务院．医疗用毒性药品管理办法（国务院令第23号）［S］．1988－12－27．

［3］董欣，石悦．中成药药品说明书的现状调查分析［J］．中国中医药信息杂志，2015，22（3）：117－120．

［4］国家食品药品监督管理总局．中药·天然药物处方药说明书撰写指导原则［S］．2006－06－22．

非注射范文篇6

生脉注射剂系根据传统名方“生脉散”改变剂型而成,由人参、麦冬、五味子加上附加剂制成的注射液,临床用于治疗急性心肌梗死、心源性休克、中毒性休克及失血性休克等,是目前临床最为常用的急救药品之一。笔者现将生脉注射剂的市场现状分析如下。

1生产企业及制剂规格

国内生脉注射剂的开发始于20世纪70年代,由原华西医科大学制药厂在国内首先获得批准生产上市。截至目前,国内生脉注射液生产厂家共有8家,生产同一规格的企业分布是：2mL7家、5mL1家、10mL8家、20mL7家、25mL1家、50mL2家。见表1。

表1生脉注射液现有生产企业及制剂规格（略）

如以相同剂型规格的生产厂家数作为竞争度衡量,那么,10mL规格竞争度最大；2mL、20mL次之；5mL和25mL规格竞争度最小。江苏苏中药业集团股份有限公司独有5mL和25mL两种规格,在目前国内招投标中占有较为明显的优势。

2生脉输液剂近年开发情况

国内迄今批准生产上市的生脉制剂类型有颗粒剂、饮剂、胶囊、片剂、糖浆剂和注射剂,国内尚未有注射用冻干制剂和其他制剂上市。2004－2008年生脉注射用新制剂国内在研并已报国家食品药品监督管理局药品审评中心情况汇总见表2。表22004－2008年生脉注射用新制剂报批情况（略）

由表2可看到,国内已报国家食品药品监督管理局药品审评中心生脉注射用冻干制剂的医药机构有7家,而生脉输液剂国内仅有3家。以生脉注射液作为主打产品之一的江苏苏中药业,其生脉注射液2004年销售额逾1.8亿元,名列全国同品种销量第一,作为独家拥有该品种两个规格的江苏苏中药业,在该品种新剂型规格开发上再次走在了国内同行的前列。另外,由表2可以看到,开发生脉输液剂型仍不失为国内目前生脉注射液生产厂家一项较好选择。从市场角度看,据上海市食品药品监督管理局科技情报研究所对上海市具代表性的47家医院调查统计显示,心脑血管类治疗用药中,大输液是医院该类产品的主要剂型之一,这一结论针对我国城市医院市场无疑具有普遍性。事实上,生脉注射液临床上主要采用静脉滴注,然而小水针和一定量的输液型葡萄糖液或氯化钠液相配成为静脉滴注用输液,在临床使用中其安全性和便利性都较差,开发生脉大输液剂型从临床使用的安全性和便利性来讲无疑是必要的,也是符合市场发展客观需求的。

3包装

我国输液包装目前主要有玻璃瓶装、塑料瓶装、PVC和非PVC软包装。由于PVC输液软袋生产工艺中含有DEHP增塑剂,这些增塑剂会渗入药物被人体吸收,高量的DEHP积聚可能会导致女孩早熟和男孩生理发育不健全,而且PVC在燃烧时会产生毒性很强的二?f英类物质,对环境造成很大的危害,因此,2000年9月原国家药品监督管理局停止了PVC输液袋的注册。国家在政策上非常鼓励发展非PVC软袋装静脉药物,我国于1995年安装了第一条非PVC生产线。截至2003年,国内共有28家非PVC输液生产企业,35条输液生产线,其中约有50%是新的输液生产企业。2002年和2003年共安装了25条输液生产线,平均每条生产线每小时可生产2810袋,年产量1.967亿袋。经过几年来非PVC输液袋生产企业的推广和努力及对医护人员进行培训,全国各大城市的医院都已经在普遍使用非PVC输液袋产品了。

4价格

从生脉注射液小水针和国内目前已有小输液的中标价格来看,其输液型的价格运营空间无疑要比小水针大,无论对于厂家还是经销商来讲,其赢利空间都要比小水针更具吸引力。以解放军总后勤部中标情况可资说明,见表3。表32007年解放军总后勤部生脉注射液中标/成交情况（略）

非注射范文篇7

【关键词】中药注射剂；过敏反应；过敏原

随着中药新剂型研究的发展，中药注射剂(traditionalChinesemedicineinjection，TCMI)的品种增多，为临床治疗各种疾病提供了更多的选择。随其临床应用的日益广泛，有关TCMI不良反应(ADR)及致死亡病例报道日益增多，过敏反应均为常见的不良反应之一。过敏反应即变态反应，是外源性抗原物质与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。中草药中可以诱发过敏反应的物质很多，如蛋白质、多肽、多糖等大分子物质具有完全的抗原性；另一些分子较小的化合物可作为半抗原与体内蛋白质结合成全抗原，从而引起过敏反应，这些半抗原在中草药中广泛存在，如茶碱、丹参酮等。具有生化活性基因的化学成分都有可能成为半抗原。

一、导致过敏反应的中药种类

目前涉及到过敏反应的中药种类很多，大致分3类：单味中药及制剂、中成药及复方制剂、有效成分制剂。目前有文献统计了从1994—2002年国内主要医药期刊报道的中药注射剂中发生不良反应的共193篇，共355例。根据统计发生频率较高的前5位药品依次为：双黄连粉针、清开灵注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液。另有文献统计了仅河南省2004—2005年的中药注射剂不良反应3414例，前五位为双黄连注射液、清开灵注射液、鱼腥草注射液、复方丹参注射液、脉络宁注射液。

二、过敏反应发生的原因

2.1药材方面

2.1.1药材来源药材来源是造成中药过敏反应发生的原因之一。由于药材产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件的影响，其中所含成分可能有较大差异，不同基源的同一药材差别就更大。药材质量的不稳定性，往往造成中药注射剂批次间质量的差异，进而导致其过敏反应也不尽相同。

2.1.2药品本身成分复杂有些药品成分分子量较大，某些含动植物蛋白质、生物大分子物质，易作为半抗原-抗原引起过敏反应，如清开灵注射液所含的水牛角成分；而且，这些成分中有些还是重要的热原物质。有些注射剂因可能引入异性蛋白质，而具有抗原性，容易产生过敏反应，如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、羚羊角、鹿茸、熊胆、水蛭等动物药材的注射剂。TCMI中普遍含有绿原酸成分，而绿原酸是一种广泛分布于植物界的次代谢产物，有抗菌和抗病毒等活性，其在金银花、忍冬藤、茵陈、鱼腥草、栀子等清热解毒类中药中含量较高，通常将其作为有效成分的定性或定量指标。已有研究证明，绿原酸具有较强的致敏性，其与人类血清蛋白的结合物有高度致敏性。而双黄连、茵栀等主要成分有绿原酸，清开灵同时含绿原酸和动物蛋白。上述药物有较高的致死报道率，除使用性因素外，也可能与其绿原酸的含量有关。在非清热解毒类注射剂中，虽然绿原酸可能不是活性成分，但在制备工艺中有可能未将其除去如：脉络宁、刺五加中含有少量的绿原酸，使其成为过敏的原因之一。

2.2生产工艺中药注射剂成分较为复杂，相同品种由于不同厂家制备工艺的差异，致使制剂中鞣质、蛋白质、树脂等杂质含量不同，易引起局部疼痛、过敏、红肿、硬结等过敏反应的发生。在生产过程中为了提高有效成分的溶解度、稳定性而加入助溶剂、稳定剂等添加剂，也是发生药品过敏反应原因之一。药物本身的氧化、还原、分解、聚合等所形成的杂质均能成为过敏原物质而致机体过敏。中药及其制剂中的鞣质也是致敏的主要原因，所以中药注射剂中要求除去鞣质。

2.3临床应用方面

2.3.1微粒叠加导致微粒增加因素有：注射剂本身微粒较多或药物未完全溶解及液体配制后放置时间过长；配制后由于溶剂pH值等影响，使某些药物的成分析出；药物间发生物理或化学变化生成了沉淀；配药或输液过程中的污染。据报道：有人对10种中药注射液加入到常用输液中、后进行微粒检查，结果表明，不溶性微粒显著增加，超过药典规定的限度，分析其原因可能与pH变化影响，溶媒改变使有效成分或杂质析出有关。中药注射液与输液或其他中西药注射液混合后发生配伍禁忌常呈现浑浊、沉淀、变色或产生气泡等现象。主要原因也是因为混合后pH值发生改变。

2.3.2个体差异中药注射剂不良反应以过敏反应居多。一般认为，药品过敏多见于过敏体质者，在全部ADR中约占1/4。

三、中药注射剂过敏的防治对策

3.1生产工艺改进明确中药注射剂中的有效成分，并应用新技术对其有效成分进行提取、精制、分离，减少无效成分和杂质，以提高中药注射剂的安全性。对于增溶剂等辅料的使用应慎重，并应进行相应的研究以减少由于该类物质的加入而引发过敏反应的风险。明确引发过敏反应的物质，将其在工艺生产过程中除去，并依成品质量标准对其作限量检查，避免成品因此类物质引发过敏反应。

3.2动物实验检测中药、天然药物免疫毒性通常局部给药发挥全身作用的药物(如注射剂和透皮吸收剂等)需考察Ⅰ型过敏反应，如注射剂需进行全身主动过敏试验和皮肤被动过敏试验，透皮吸收剂需进行皮肤主动过敏试验等。Ⅱ和Ⅲ型过敏反应可在进行长期毒性试验中选择相关指标进行观察，如观察动物的体征、一般表现及免疫系统损伤的评价指标等。经皮给药制剂(包括经皮给药发挥全身作用或局部作用的药物)应进行Ⅳ型过敏反应试验。

具体试验方法的选择应根据给药途径、过敏反应发生机制、影响因素和临床意义等为基础进行选择，如皮肤主动过敏试验、全身主动过敏试验、皮肤被动过敏试验、小鼠耳廓肿胀试验(MEST)、啮齿类局部淋巴结实验(LLNA)、Buehler分析法、豚鼠最大值法(GPMT)等。

四川省医学科学院实验动物研究所药品非临床安全性研究室就是通过Beagle犬的过敏反应区别药物的药理作用和过敏反应。通过这个实验可以证实很多中药本身含有过敏物质，并发现是何种成分致敏，去掉了这个成分是否影响药效。

3.3生物信息学的应用运用生物信息学在中药过敏原研究中的查找可能存在的变应原。包括变应原的结构分析，蛋白质致敏性的评估，变应原之间交叉反应的预测，确定中药中可能存在的过敏原。生物信息学是以计算机为主要工具，从核酸和蛋白质序列出发，分析序列中表达结构和功能的生物信息。它能够对日益增长的变应原的序列和结构等相关信息进行收集、储存、提取、加工、分析和研究，同时建立理论模型，指导实验研究。公务员之家

四、结语

中药注射剂不良反应引起了人们普遍的关注，提示在开发和使用此类制剂时要高度重视其安全性问题。通过研制现代化的提取工艺、高科技的控制手段来保证中药注射剂的安全性，这同时为研究者及生产者带来了新的机遇和挑战。

【参考文献】

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3张惠霞，陈建玉.3414例中药注射剂不良反应分析.药物警戒，2006，3(4):21-23.

非注射范文篇8

【关键词】腹股沟疝；小儿；非手术治疗；克疝星

腹股沟疝在各种年龄中均可发生，属常见病、多发病，小儿发病率相当高，病程长短不一，有的婴儿出生就患有；但约80%的病例发生于男性儿童，女性和青壮年发病率低，许多病人因畏惧手术而延误治疗，导致疝块逐渐增大、嵌顿、绞窄性肠坏死，以致肠切除，甚至危及生命等，给病人工作和学习带来诸多不便。我院为了解除病人手术之苦，让病人尽早得以治疗，获得康复，防止并发症的发生；为此，我们在手术治疗的基础上进行中西医结合非手术治疗的研究工作。自1991年5月～2004年12月期间，经1288例临床总结，治愈率达98%以上。所用药物“克疝星”注射液，在1994年经“云南省天然药物重点实验室和昆明医学院药理毒理实验室”做动物实验研究结果表明无任何毒素、副作用反应，各受试动物行为、进食、饮水及大小便正常，局部解剖及组织学检查，精索和精索动、静脉及输精管无粘连、压迫和阻塞现象，各动物、各条输精管通水试验正常。

1资料与方法

1.1一般资料本组1288例小儿腹股沟疝中，男1056例，占82%，女232例，占18%，年龄最小2个月。斜疝1280例，占99.4%，直疝5例（均为5～12岁女孩），占0.4%，股疝3例，占0.2%；在1288例腹股沟疝中，右侧1005例，占78%，左侧283例，占22%。病程最短2个月，最长12年。

1.2治疗方法（1）“克疝星”注射液由50%葡萄糖注射液0.5ml，10%葡萄糖酸钙注射液0.5ml,盐酸林可霉素注射液0.2ml，盐酸利多卡因注射液0.3ml，地塞米松注射液0.2ml，盐酸肾上腺素注射液0.02ml，灭菌注射用水0.25～0.3ml配制组成。（2）“克疝散”由中药黄芪、党参、白术、陈皮、当归、升麻、柴胡、甘草等药物组成（制成粉剂用纱布打包）。（3）在疝环口周围封闭注射“克疝星”注射液2ml。每周2次，连续注射4次，然后用中药“克疝散”打包用疝带在疝外口处加压包扎。

2结果

2.1治愈标准（1）病人在站立和咳嗽试验时，腹股沟区疝块消失；（2）疝外环口明显缩小为只容纳1个小指尖，咳嗽冲击感消失；（3）检查时可见患侧腹股沟区组织较治疗前明显坚实；（4）随访3～5年无复发；（5）愈后不影响患者任何正常生活、学习和工作。

化验检查：患儿Hb90～100g/L,RBC(3.5～5)×1012/L,WBC(7～7.5)×109/L,大小便常规正常，生化检查正常。

2.2治疗结果疗程最短1周，最长2周，其中有4例治疗5次无效，占0.3%；经986例跟踪随访调查结果显示，有15例治愈后复发，占1.5%。

3典型病例

患儿，男，10个月，病史：在出生3个月时开始不明原因出现右腹股沟区包块，呈椭圆形，无红肿，无畏寒发热；平卧时包块可消退，未作任何治疗，3个月后，包块坠入阴囊，呈梨形，小孩出现哭啼，平卧安静时包块可消失，曾在当地乡镇卫生院就诊过多次，诊断：右侧腹股沟斜疝，由于患儿太小，手术不安全，而病史延续至出生10个月时，疝块逐渐增大，且时常出现疝嵌顿而前来我院要求非手术治疗。

查体：直立和啼哭时右侧阴囊较左侧明显增大，约6cm×8cm，呈梨形，可闻及肠鸣音，透光试验（-），平卧时可回纳腹腔，外环口增大，经外环口腹股沟管指头可达内环，有明显咳嗽冲击感。根据病史及体征，诊断：右侧小儿腹股沟斜疝。

治疗：在疝环口周围封闭注射“克疝星”注射液2ml，每周2次连续2周。然后用“克疝散”打包用疝带在疝外口处加压包扎，1个半月后解除疝带，疝块及咳嗽冲击感消失，疝口明显缩小为只能容纳一小指尖，至今未复发。

4讨论

4.1发病机理腹股沟疝属腹股沟区组织在胚胎发育缺陷而后天表现所致，属腹部最常见的疾病，其中以腹股沟斜疝发病率最高，约占85％。绝大多数病例无明确病因；现代医学认为，该病的发生与腹股沟区腹壁正常强度减弱或腹内压力过高两类因素有关。前者属解剖结构原因，是发病的器质性病理改变基础，有先天性和后天性获得发生的机会；后者属腹内压增高时，促进腹腔内容物突出于体表；传统医学认为，因绝大多数病例发生在老人和小孩，所以与病人的气血虚弱有关。

4.2发病年龄、地区腹股沟疝在各年龄层次均可发生，但以小儿、老人和慢性咳嗽者最为多见；农村发病率高于城市，跟身体负重腹内压增高有关。另外，我们经临床统计，右侧较左侧发病率高，比例为：左：右=3：7，其原因可能与胚胎发育睾丸下降过程中的速度有关。

4.3治疗原理将疝内容物回纳入腹腔内，手指经腹股沟管探及疝外口，经皮肤穿刺在疝内口周围封闭注射“克疝星”注射液2～5ml，每周注射2次，根据病情一般3～4次即可，个别病人疝块过大者，注药次数需增加，疗程也需延长。这样将药物注射在内环口周围，产生一种无菌性的炎性反应，通过纤维母细胞的增生作用，1周后使局部组织逐渐瘢痕纤维化，疝口逐渐缩小封闭，阻止腹腔内容物脱出，从而达到治疗目的。

4.4关于“克疝星”注射液的使用安全性问题根据1994年“昆明医学院药理毒理实验室、云南省天然药物重点实验室”对“克疝星”注射液进行动物安全试验研究结果证实。

4.4.1对受试各动物的一般情况观察采用“克疝星”注射液，对雄性试验用Wistar大鼠进行腹股沟区局部注射给药，在临床人体常规剂量和超过人体常规用药剂量的5～10倍条件下，连续3次在动物腹股沟区注射药物实验结果为：（1）观察11天均无中毒反应；（2）注射局部亦未观察到局部红、肿、发热和分泌物等感染现象；（3）各受试动物进食、饮水、行为及精神状况和大小便正常；（4）本试验各组、各剂量、各动物的精索、精索内动脉、静脉及输精管无粘连、压迫和阻塞现象；（5）各动物、各条输精管通水试验无阻塞，全部正常。

4.4.2解剖及病理组织学检查结果提示注射“克疝星”注射液的动物腹股沟区组织，有无菌性炎性反应，从注药的第四天可见注射部位的组织开始出现纤维化，从病理组织学方面证实，采用（HE、VG）染色，这种组织学的改变以胶原增生和纤维母细胞增生活跃为主要特征，致使组织纤维化形成，而组织纤维化形成范围的大小与注射药物的多少有关。研究证实该药物可导致用药局部组织纤维化，从而增强了局部组织的张力和强度，因此“克疝星”注射液在临床上的应用机理，主要是该药物对组织产生的致纤维化原理，从而起到治疗腹股沟疝气的作用。但该药物的作用范围和位置必须准确。只能使用在需要组织纤维化的部位，否则将导致其他部位组织纤维化粘连的危险等副作用。所以要求术者具有熟练的局部解剖基础和操作技能，方可避免治疗的失误。

4.5并发症及预防（1）感染：注射前局部皮肤必须严密无菌消毒，避免穿刺注射感染；（2）穿刺部位深度：穿刺深度必须适宜，根据手术治疗原理，准确部位是在腹股沟韧带中点内上方2.5cm进针，穿过皮肤、皮下组织、腹外斜肌腱膜、腹内斜肌下缘，在腹横肌筋膜浅面，即腹股沟管的内环口周围分前、上、下三点注射药物，如果注射过浅药物在皮下只能形成皮下瘢痕纤维化，达不到治疗目的，过深可将药物注入腹腔，腹膜受药物刺激可引起病人剧烈腹痛，所以要求给药部位必须准确无误；（3）精索损伤：在进行穿刺时，切不可将药物误入精索内，否则可引起剧烈腰部和阴囊部胀痛，继后使精索瘢痕纤维化，严重者可影响精索血运，为此在疝内口下方注药时必须用指头将精索推向内上方，以免药物误入精索内；（4）髂腹下和髂腹股沟神经损伤：髂腹下和髂腹股沟神经在髂前上棘上方斜向下，行于腹股沟区，腹外斜肌腱膜深面与腹内斜肌浅面，在穿刺时若刚透过腹外斜肌腱膜就开始注药，可导致此两条神经的刺激，初起腹股沟区、腰部和会阴部疼痛，继后此二条神经瘢痕纤维化，如象手术切断此神经一样，传导障碍，失去支配功能，患者腹股沟区肌肉麻痹萎缩而张力减低，这样不但达不到治疗目的，反而可使疝囊增大的可能。所以穿刺针必须透过腹内斜肌下缘，腹横肌筋膜浅面才能注药，这样方能达到治疗目的和避免髂腹下和髂腹股沟神经的损伤。

4.6使用疝带的目的在注药后，内环周围未形成瘢痕纤维化之前，而疝口尚未封闭时，需使用“克疝散”打包，疝带加压包扎内环处，其作用为：（1）药物通过皮肤局部吸收，起到活血化瘀，止痛消炎，运化气血的作用。（2）通过疝带药包物理压迫作用，防止疝内容物突出，以利瘢痕纤维顺利形成，从而有利于疝口封闭达到满意的治疗目的。

非注射范文篇9

注射泵是用少量液体将药物精确均匀持续地泵入体内的一种泵力仪器，具有操作简单，定时精度高，流速稳定，易于调节，小巧便携的优点,已成为医院急救、治疗及护理方面的常用设备。但临床在使用注射泵静脉给药过程中，存在一些不合理现象，这些不合理现象不但使药物疗效降低，还隐藏着一些不安全因素，为引起护理人员的重视，更好地发挥注射泵的作用，本文就此讨论如下。

1对象与方法

1．1对象我科在2004年6月至2007年12月期间对住院患者使用注射泵患者共623例，病例中包括急性冠脉综合征、急性胰腺炎、急性左心力衰竭、休克、糖尿病、高血压病等，其中使用血管扩张药占48．96%，生长抑素占18．62%，升压药15．41%，胰岛素占13．96%，其他占3．05%。

1．2材料注射泵的型号为德国贝朗公司（PerfusorCompact）微量注射泵，日本JMS公司SP-500型微量注射泵。注射泵由泵、注射器及延伸输液管3部分组成：注射器可根据需要选用10ml、20ml、30ml或50ml规格，连接选用一次性延伸输液管。泵的报警指示系统带有蓄电池，连接交流电可自动充电，充电16h可连续使用3h，一般均使用交流电工作形式，流量选择为0．10～99．9ml/h。

1．3操作方法用注射器抽取药液，其乳头与延伸管相连接，排气后放入泵的针管滑座内，推动滑座至可注射状态，打开电源开关，根据医嘱选择所需流量（ml/h），按泵启动键（START），可见注射指示标志闪动，连接静脉通道，注射泵进入工作状态。

2使用过程中的存在问题

2．1药物外渗在推注过程中如发生药物外渗，注射泵的报警系统不会反应，如果不及时采取积极正确的措施，将会发生严重的后果。

2．2静脉炎和静脉硬化注射泵给药时一般均进行留置针穿刺，并且药物浓度相对较高，发生静脉炎和静脉硬化的危险性也较高。

2．3静脉回血与速度过慢、延伸管过长或折叠扭曲、双通道同时注射等因素有关。

2．4针头堵塞由于延长管有一定弹性，容量大，针头堵塞后，注射泵仍继续输送药液，但药液并未进入血管，而积聚在延长管内，当延长管压力增加到一定限度时，注射泵才报警，这对危重患者是不利的。

2．5注射泵速率调节错误由于操作者不熟悉速度设置键，或更换药物后未及时更改速度，或在个别情况下速度设置被他人无意中误触而改变了速度，使药物进入体内过多或不足，导致不良后果。

2．6注射泵故障常为速度不准确，蓄电池耗光，另外与保养不当，不注意注射泵的清洁，特别是高黏度药液黏附在推进器和导轨摩擦处，影响速度的准确性。

2．7对药物配伍禁忌的意识淡薄临床中从静脉留置针肝素帽处插入2～3个通道，使患者免受再次静脉穿刺痛苦的这种现象十分普遍，但如果药物配伍禁忌意识不强，特别是对一些新药、特殊药的配伍禁忌了解不够，在多种药物联合应用时，会犯药物间配伍禁忌的错误，导致药物疗效降低，甚至产生不良反应[1]。

3护理对策

3．1血管选择使用注射泵前，向患者及其家属说明使用方法及治疗目的、注意事项，防止自行调节。先选择好血管，一般选择血管较粗直，易固定并便于观察的部位进行静脉穿刺，对老年患者尽量避免在下肢穿刺输液。注射泵输液为专用通道，尽量不与其他药物共用一条血管。

3．2加强巡视，观察不良反应①注意观察输液部位有无药液外渗、肿胀，局部颜色、温度，血管走向有无条索状红线等，若出现以上情况，应立即停止输液，及时更换穿刺部位。②观察黄灯亮闪频率、注射泵工作状态及速率是否处于正常。需更换药物及改变速率时应及时记录，并作好交接班。嘱患者及家属勿随意调节注射泵速度，以免出现不良后果。③发现静脉回血时，应根据所用药物性质和回血量采取不同措施，如抑制生长激素、胰岛素、硝酸甘油等药物不能简单地按快进（FAST）键处理回血，应将装有生理盐水的针管接在针头上，将回血缓慢推入[2]，如回血较多至延长管时，需更换泵管，切勿将针头接在泵管上直接推入，直接推入可造成给药过速引起不良后果。如生长抑素注射过速，可出现恶心、眩晕、面部发红、发热等。胰岛素注射过速，可出现注射部位红肿、脂肪萎缩、瘙痒，低血糖反应表现为出汗、心悸、乏力等。硝酸甘油注射过速，可出现头痛、眩晕、体位性低血压，治疗剂量可发生明显的低血压反应，表现为恶心、呕吐、虚弱、出汗等。④观察泵管及针头有无脱落，被污染需及时更换。⑤应用注射泵注射药物时，应密切观察用药效果及反应。如无明显原因而出现血压、心率较大变化时，应将注射泵延长管部分与头皮针接头处脱开，观察血管是否通畅，切勿在延长管部分折叠向血管内挤压，尤其应用硝普钠时，以免造成患者血压突然下降[3]。

3．3加强工作责任心，操作规范化要熟悉注射泵性能，正确掌握使用方法和各键的设置，了解注意事项，并对常见的问题有高度的认识。严格交接班，如开始的时间、所剩药量、药物的浓度及速率等。

3．4加强注射泵保养及管理每次用后清洁除尘推进器和导轨摩擦处，用75%酒精擦拭干净，并测试注射泵速率是否准确，置于通风干燥处备用。

应用注射泵抢救危重患者，提高了工作效率，能按需随时调节药物输入速度和剂量，使血药浓度稳定，避免了由于外界干扰造成输液速度时快时慢难于控制的现象。因此保证注射泵作用的正常发挥具有非常重要的意义。

参考文献

1郑惠芳,王建新．微泵静脉给药过程中不合理现象的分析．黑龙江护理杂志，2000，6：11．

非注射范文篇10

【关键词】低分子肝素；冠脉综合征；护理

近年来，低分子肝素作为冠心病急性冠脉综合征规范治疗的一部分，在临床上已广泛应用［1，2］。治疗过程中的护理问题，也逐渐引起人们的重视，包括正确的注射方法、病情观察、疗效判断、不良反应等。我科应用低分子肝素治疗急性冠脉综合征，期间配合积极的健康教育和人性化护理，取得满意的效果，现报告如下。

1对象与方法

1.1对象

随机选择2004年6月～2004年12月住院患者70例，男42例，女28例；年龄42～74岁，平均56.4岁。患者用药前查血小板、出凝血时间及凝血酶原时间均在正常范围，无严重的凝血障碍，近期无活动性出血、手术或外伤史。

1.2方法

70例患者在给予常规治疗（包括扩冠、调脂、阿司匹林抗凝等）的基础上，给予腹部皮下注射低分子肝素，1次/12h，7～10天为一疗程，共注射1140例次。腹部皮下注射方法：选择脐周围U状区域，用左手拇指和食指捏起皮肤，形成隆起的皱褶，右手持注射器紧贴皮肤，垂直进针，抽吸无回血，缓慢注射完毕，以原进针角度快速拔针。

1.3观察指标

通过常规心电图检查和实验室检测，观察以下指标：（1）心绞痛发作频率、程度及持续时间。（2）心电图ST-T改变。（3）有无猝死及心脏事件的发生。（4）活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）。（5）出血并发症及其他不良反应。

1.4统计学方法

计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。

2结果

2.1疗效

住院期间所有病例均未发生猝死及其他严重的心脏事件，治疗前后各项观察指标比较，见表1。表1治疗前后各项观察指标比较（略）

2.2不良反应

62例次注射部位出现不同程度的淤斑；5例次注射局部有皮下硬结，并伴有压痛感；1例次注射部位针眼处出血；4例患者皮肤黏膜出现淤斑；2例患者大便潜血阳性；2例患者有牙龈出血；未发现颅内出血、消化道出血等严重出血现象，未出现过敏反应。

3护理

3.1注射前护理

询问患者近期有无手术外伤史、消化道溃疡等，发现问题及时与医生联系。低分子肝素费用高，腹部皮下注射部位特殊，患者易产生疑虑和紧张情绪。根据患者的心理状况，及时给予耐心细致的解释工作，讲解低分子肝素的抗凝效果及腹部皮下注射的必要性。腹部皮下血管、淋巴管丰富，易于吸收［3］，使药物发挥更好的作用。腹壁脐周皮下脂肪层较厚，组织疏松，对药物吸收渗透作用好，同时不易误入肌层引起出血［4］。大部分患者听了我们的讲述，非常乐于接受此项治疗，取得满意效果。

3.2注射时护理

操作时密切观察患者的感受，尽可能少暴露患者，同时观察上次注射部位的情况。注射时容易忽视的问题：（1）一次性预灌制剂（法安明、速碧林、海普宁）注射前不排气，第一确保药液使用完全，剂量准确，保证药效；第二可以有效减少注射部位出现淤斑。研究表明：针尖及针柄外附着药液，注射时随针头带入针眼刺激皮肤，可致针眼处血管出血，形成皮肤淤斑［5］。同样道理，如果不是一次性预灌制剂，例如：临床上常用的博普青，需用1ml注射器和针头吸尽安瓿内药液，再吸入约0.07ml空气，并将空气全部弹至活塞端，注射完毕注射器内少量空气进入针头腔内，起封堵药液外流的作用，这样不使药液得到充分利用，而且避免了拔针时残余药液对组织的刺激［5］，减少局部淤斑。因为注射器的乳头及针头内残留量为0.07～0.08ml［6］，因此，这样做是安全的。（2）操作轻稳，避免用力过猛，损伤毛细血管，保证垂直进针，垂直拔针，减少组织损伤。（3）注射完毕，不用干棉签按压，以避免人为因素造成损伤，引起血管壁破裂出血［7］。临床观察，按压力度越大，时间越长，出血的可能性越大。这一点应与患者其他部位注射、输液、抽血后延长按压时间相区别。（4）左右交替，严格执行12h注射1次，以保证药效的持续稳定，因为皮下注射低分子肝素（LMWH）后2～5h达到药效高峰，8～12h抗Xa因子活性下降［8］。

3.3注射后护理

操作后嘱患者避免热敷，按摩注射部位，严密观察有无出血倾向，教会患者重视并进行自我监护，包括观察皮肤、黏膜、牙龈有无出血倾向，注意观察尿液、大便颜色，发现问题及时与医护人员联系。经常巡视病房，倾听患者的主诉，掌握患者的情绪变化及心理反应，密切观察患者的病情变化及药效，分析心绞痛发作的诱因及特点，观察心绞痛发作的程度和次数以及心电图ST-T改变，给患者高度的信任及安全感。

4讨论

低分子肝素与普通肝素比较其抗凝血因子Xa活性增强，而抗凝血因子Ⅱa活性减弱，理论上引起出血的危险性明显下降。临床上无需相应的实验室检测，易放松对可能发生的出血合并症的警惕性，忽视对患者的临床观察。本研究中，共有8例（11.4%）患者出现注射部位以外的出血，均出现在用药后7～9天。提醒护理人员在用药期间及每次注射前均应详细检查患者的局部情况，询问患者尿液、大便颜色、有无牙龈出血等情况，及早发现出血征象。注射部位出血共68例次（5.96%），主要是由于部分护理人员对药物的性能不熟悉，或没有掌握正确的操作方法引起。2例患出现注射部位较大面积淤血和皮下硬结是由于患者腹胀时，按揉、热敷腹部引起出血，提醒护理人员要认真细致地做好宣教工作，使患者明白各项要求的意义，提高患者的遵医行为。3例患者出现皮下硬结，是由于患者消瘦，注射时误入肌层引起。提醒我们要加强全员培训，提高护理操作技术。然而，低分子肝素为抗凝药，损伤小血管后易引起出血，临床上在操作规范的情况下，偶尔可见注射部位出血现象，考虑为注射时损伤小血管所致，嘱患者不要紧张，并给予积极的对症处理。

低分子肝素治疗急性冠脉综合征，常因注射部位出现不同程度的出血，引起患者的紧张、不满，甚至投诉，从而影响治疗效果。我科改进了注射方法，提出了防范出血的措施，并严密观察药效及不良反应，及时给患者讲解有关知识及注意事项，加强与患者的沟通交流，得到了患者的信任和支持，提高了护理质量。

【参考文献】

1中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会，中国循环杂志编辑委员会.急性心肌梗死诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，2001，29：710-725.

2BraunwaldE,AntmanEM,BeasleyJW,etal.ACC/AHAguidelinesforthemanagementofpatientswithunstableanginaandnon-ST-segmentelevationmyocardialinfarction.Circulation,2000,102:1193-1209.

3吴怀英，刘玉英，雷长英.低分子肝素注射方法及部位的研究.中国实用护理杂志，2004，20（9）：53.

4刘世岭，赵清华，曾荣华，等.低分子肝素钙并发皮下出血4例临床观察与护理.航空航天医药，2003，14（3）：177-178.

5程立，梅瑞杰.低分子肝素皮下注射方法探讨.中原医刊，2003，30（21）：60.

6李凌彦,冀鸿霞，李艳华.避免皮下注射小剂量药液残留法.护理研究，2002，16（1）：9.