药学监管论文：肺部感染的药学监管综述

本文作者：李莉顾万红工作单位：甘肃省中医院药学部

患者入院后给予盐酸莫西沙星抗感染及保肝、祛痰等对症治疗并继续予硝苯地平缓释片(Ⅱ)、酒石酸美托洛尔片、泼尼龙片等药物治疗基础疾病。患者2011年11月17日夜间出现寒战，高热，考虑阳性球菌感染可能性大，遂加用注射用盐酸万古霉素。11月18日血培养结果回报:耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌，菌落数大于15个。11月22日因肾功能不全停用注射用盐酸万古霉素，改为注射用夫西地酸钠，患者感染控制尚可。11月27日患者病情稳定停用莫西沙星。后又因发生黄疸停用注射用夫西地酸钠，并给予保肝药物治疗。经上述治疗，患者病情稳定，无发热，精神，饮食，睡眠可，于2011年12月16日出院。基于肺部感染相关指南，评价初始抗感染方案该患者为老年人，合并多种基础病且既往多次住院，有铜绿假单孢菌感染危险因素，根据2007年中华医学会呼吸病学分会《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》［1］可选用的药物有:1)具有抗假单孢菌活性的内酰胺类抗生素联合静脉注射大环内酯类，必要时还可同时联用氨基糖苷类;2)具有抗假单孢菌活性的内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类;3)静脉注射环丙沙星或左旋氧氟沙星联合氨基糖苷类。综合考虑患者既往有头孢类抗生素过敏史，应尽量避免使用头孢类抗生素。患者在急诊使用盐酸莫西沙星氯化钠抗感染并对症治疗后，有所好转，入院查体，体温为36℃，所以初始抗感染继续给予盐酸莫西沙星氯化钠。2011年11月17日夜间患者出现寒战，高热，考虑阳性球菌感染可能性大。根据我国2010年度卫生部全国细菌耐药监测网报告［2］:在年龄＞65岁的老年患者中，进入分离菌株数前10位的革兰氏阳性菌有:金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌。MRSA和MRCNS的分离率分别为69.9%和83.3%;未发现耐万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺葡萄球菌属，肠球菌属对万古霉素和替考拉宁的耐药率均＜6.2%。基于以上分析当日夜间经验性给予注射用盐酸万古霉素。次日血培养结果回报:耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌，患者体温有下降趋势，故继续原方案治疗。综上所述评价此阶段患者抗感染方案合理，药物选择适宜。

万古霉素血药浓度监测长期以来的报道显示，万古霉素的肾毒性和耳毒性，可通过监测药物浓度进行干预，以降低毒性。早期普遍认为万古霉素血清谷浓度≤10μg/mL，较安全且能达到治疗效果，＞30μg/mL，可出现肾、听力损害等副作用。近年来，万古霉素在治疗葡萄球菌、特别是耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)感染时出现部分临床治疗失败病例，同时药物敏感监测显示，尽管万古霉素对MRSA仍在敏感范围之内，但其最小抑菌浓度(MIC)逐年上升，形成所谓“MIC漂移”现象。因此，人们开始重新审视万古霉素常规治疗剂量能否达到理想治疗浓度，以及万古霉素在感染组织中能否达到有效治疗浓度。2009年美国多家学会联合制定了《成人万古霉素治疗与监测实践指南》［3］，指出万古霉素血清谷浓度是监测疗效最准确而实用的方法。万古霉素峰浓度监测并不能降低肾毒性发生率。对于接受较大剂量万古霉素来维持谷浓度在15～20mg/L的患者，或正同时接受其他肾毒性药物治疗的患者，最适合监测血清万古霉素谷浓度来降低肾脏毒性。对于血流动力学稳定的患者应进行每周一次的谷浓度监测。而对于血流动力学不稳定的患者，建议进行连续监测(在某些情况下甚至需要每日监测)谷浓度。目前甘肃省中医院尚未开展血药浓度监测工作，为了监测万古霉素疗效，降低肾毒性的发生，采用1g，ivgtt.q12h给药，严格控制滴注速度大于60min，密切观察患者体温、白细胞、C－反应蛋白等感染指标及其他生命体征，并严密监测肾功能。万古霉素相关的肾损害万古霉素主要以原型从肾小球滤过，经近端肾小管的重吸收和分泌而排泄，还有少部分由肝代谢，有肾毒性。国外多项前瞻性研究已证明，由于万古霉素药物纯度的提高，肾毒性的发生率是很低的，平均发生率是5%，而且即使发生，病情也较轻。高龄、长期治疗、高谷浓度(30～65mg/L)等，是发生万古霉素肾毒性的危险因素［4］。本例中患者为老年患者并合并多种基础疾病，长期使用多种药物治疗，易发生肾损害，在治疗过程中监测了患者肾功能。患者入院血肌酐48.3umol/L，根据Cockcroft公式计算内生肌酐清除率Ccr为91.34ml/min，提示患者肾功能正常。2011年11月18日复查血肌酐50.8umol/L。11月22日(使用万古霉素第5天)实验室检查回报:血肌酐94.6umol/L，计算Ccr为46.64ml/min，提示患者肾功能中度损害。期间未加用其他药物，感染控制尚可，无法用患者本身疾病进展解释，根据《成人万古霉素治疗与监测实践指南》若患者经过数天万古霉素治疗后，多次监测(至少2～3次连续监测)显示，血清肌酐浓度增高(绝对增加值大于0.5mg/dL或超过基础水平50%以上)且没有其他原因解释时，应视为发生了与万古霉素相关的肾毒性［3］。综合考虑患者继续使用此药会加重肾损害，且患者体温明显下降，基本在38℃以下，故当日停用注射用盐酸万古霉素，换用注射用夫西地酸钠以覆盖阳性球菌，并继续严密监测肾功能，之后患者血肌酐逐渐下降，2011年12月16日复查血肌酐:60.3umol/L，计算Ccr为73.17ml/min，提示患者肾功能已恢复正常。

抗生素相关的肝损伤患者入院时肝酶轻度升高(AST73.5U/L、ALT43.2U/L)，已给予注射用还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷片保肝治疗。2011年11月30日查体发现患者双侧巩膜黄染。急查血生化回示:ALT103.0U/L、AST47.8U/L、总胆红素136.5umol/L、直接胆红素98.5umol/L。此时，患者已停用其他抗感染药物，从2011年11月22日开始单独使用注射用夫西地酸钠治疗。夫西地酸主要经肝脏代谢，几乎完全由胆汁排泄。由于其代谢和排泄特性，《中国医师药师临床用药指南》注意事项中提示:黄疸第19期李莉等:基于1例老年肺部感染患者探讨其药学监护特点153及肝功能不全者应慎用;用药前后以及用药过程中应监测血清胆红素浓度以及肝功能［5］。曾有报道个别病人用药后出现可逆行黄疸，若黄疸持续不退，需停用夫西地酸，则血清胆红素会回复正常［6］。考虑患者肝损伤可能与夫西地酸钠相关，当日停用夫西地酸钠，并给予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1000mg，iv.qd保肝、退黄治疗，次日遵消化科意见改用多烯磷脂酰注射液465mg，iv.qd。经上述治疗，患者肝酶，胆红素逐渐下降，2011年12月16日复查结果示:ALT94.7U/L、AST46.6U/L、总胆红素25.5umol/L、直接胆红素18.4umol/L，提示患者肝酶、胆红素等指标明显下降，在恢复过程中。也有报道莫西沙星肝损害主要是胆汁瘀积型或肝细胞－胆汁瘀积混合型，发生率均高于肝细胞型。症状一般在3～10d内出现，也有个例报告迟发性肝毒性作用，一般发生在停止莫西沙星治疗后5～30d［7］。患者黄疸发生在停用莫西沙星4d后，且肝损伤表现为肝细胞－胆汁瘀积混合型。故本例患者肝损伤不除外与莫西沙星相关。

老年人这一特殊群体，有着特殊的生理特点:机体老化、功能障碍。一般患有多种疾病，且症状常不典型不明显，病情可突然变化，在用药过程中由于多种疾病的存在使药物的体内过程复杂化。易发生变态反应、肝、肾功能损害等不良反应。临床药师应根据患者的生理状况、用药相互作用、临床特殊症状等，利用药学信息优势，对其进行全程的药学监护和及时的用药分析指导，以保障患者用药安全。