医药行业安全管理论文

1前言

我们在主编的《医药工业安全风险评估技术标准》中也纳入了危害分析和关键控制点评价方法。

2危害分析和关键控制点(HACCP)简介

（1）进行危害分析(HA)。然后确定这些潜在危害中可能发生的显著危害，并对每种显著危害制订预防措施；（2）确定加工中的关键控制点(CCP)。对每个显著危害确定适当的关键控制点；（3）确定关键限值。对确定的关键控制点的每一个预防措施确定关键限值；（4）建立HACCP监控程序。建立包括监控什么、如何监控、监控频率和谁来监控等内容的程序，以确保关键限值得以完全符合；（5）确定当发生关键限值偏离时，可采取的纠偏行动，以确保恢复对加工的控制，并确保没有不安全的产品销售出去；（6）建立验证程序，证明HACCP系统是否正常运转；（7）建立有效的记录保持程序。目前HACCP体系制度接受和推广较好的国家有：加拿大、英国、法国、澳大利亚、新西兰、丹麦等国，这些国家大部分颁布了相应的法规，强制性推行HACCP体系制度。我国HACCP的发展自20世纪80年代开始，而在我国的全面推广应用是在近几年展开的。当前，在全球HACCP已被越来越多地应用于其他行业，如：汽车工业、航空和化工等。在我国自2005-07-01起正式施行的《保健食品注册管理办法(试行)》[3]中，国家食品药品监督管理局首次将保健食品GMP认证制度纳入强制性规定。而专家认为，与GMP认证紧密相关、被纳入推荐性认证范围的HACCP认证不久将被划入强制性范畴，在《保健食品注册申请申报资料项目要求(试行)》第三部分第十一条明确规定：“其他有助于产品评审的资料，包括生产企业质量保证体系文件(GMP、HACCP)证明”等。

3HACCP体系的应用指导原则

（1）拟应用HACCP的部分应在按照良好的规范（即GMP）和遵守相关法律的原则下运转；（2）如要实施有效的HACCP体系，有必要做出管理承诺；（3）HACCP应单独地应用于各具体操作；（4）在任何参考文件给出的任何例子(包括GMP指南)中所确定的CCPs不一定是对这一特定应用中所确定的CCPs或者可能具有不同的特性；（5）当对产品、工艺或任一步骤进行了改进时,应对HACCP的应用进行复查并做出必要的改变；（6）当应用HACCP时，考虑操作的特点和规模很重要；（7）应该有HACCP计划。计划的格式也许有所不同，但其应更好的适用于特定的产品、工艺过程或操作。通用的HACCP计划在制定产品和工艺的HACCP计划时提供有用的指导，但是，在制定HACCP计划所有组成部分时,考虑各种设施之内的具体情况是很必要的。

4HACCP的实施

HACCP原则的实施包括下列12个步骤。（1）组建HACCP小组：制药企业应确保在建立有效的HACCP方案时具有足够的与其产品相关的专业知识和专业经验，为此最好建立多学科的HACCP小组，其成员应具有所有相关的学科知识，例如：研发、生产、质量控制、质量保证、微生物学、工程学、销售等。HACCP小组成员应具有关于药品及其生产工艺的专业知识和经验，如果现场的小组成员也不具备某方面的专业经验时应咨询其他专家的意见。HACCP小组成员应该做到以下几方面：①能够进行危害分析；②能够确认潜在危害；③能够确认应控制的危害；④能够提出关键控制和关键限值；⑤能够建立监控和核查程序；⑥能够提出在出现偏差时的纠正措施；⑦能够审核HACCP方案。应明确规定HACCP计划的适用范围，要具体到整个过程的每个阶段，并确认出现危害的种类。（2）对产品及生产工艺的说明：应对产品及生产过程进行完整的描述和说明，包括相关质量信息。例如：组成、物理/化学性质、结构、pH值、温度、清洁方法、灭菌方法、烘干、过筛、混合、包装以及贮藏条件。此外，对销售及运输方法也应进行说明，尤其对于热不稳定的产品更应如此。（3）确定产品的预期用途：产品预期用途的确定应基于最终使用者或消费者所期望的用途。在特殊情况下，必须要考虑到弱势群体，如：老年患者婴幼儿及免疫缺陷病人。（4）绘制流程图：流程图由HACCP小组绘制，流程图应覆盖工艺过程的所有操作步骤及决策。当绘制某一特定的操作时，其前后步骤均应考虑到，通常用矩形图来绘制流程图。（5）现场确认流程图：流程图中列出的每一个步骤必须在生产现场进行确认。HACCP小组必须通过现场观察操作，来确认他们绘制的流程图与实际生产是否一致。必要时可对流程图进行修改，且应进行记录。（6）列出和每一生产步骤相关的潜在危害，进行危害分析，考虑各种可以控制危害的措施(原则1)。进行危害分析时，安全方面与质量方面必须有所区分。HACCP小组应当列出整个生产、检验销售直至使用过程中所有可能出现的危害。然后应进行危害分析以确认HACCP计划可将危害消除或将其降低到可以接受的程度。要进行完整的危害分析以确保有效的控制点，建议采取两个阶段进行危害分析。在第一阶段，HACCP小组应核查产品的原料、活性、生产设备、贮藏、销售以及预期用途等，应列出每一环节中可能引入、增加或能够控制的潜在危害(生物性、物理性和化学性危害)。在危害分析中，应尽可能包括以下几个方面：①危害发生的可能性及其对健康的危害程度；②对存在危害的质和/或量的评估；③相关微生物残留或微生物繁殖；④毒素类药品、化学或物理制剂的生产及保存；⑤导致以上几方面情况出现的条件。在第二阶段，进行危害评估，即应对潜在危害的严重性及其发生的可能性进行评估。而且，HACCP小组应确定哪些潜在危害要列入HACCP计划中以及对于每个危害的监控措施。一种危害可能需要多种控制措施，一种控制措施也可以控制多种危害。至少应考虑到下列几个方面相关的潜在危害：①物料和有效成分；②物理性质及产品组成；③生产工艺；④微生物限度(如适用)；⑤设施；⑥设备；⑦包装；⑧卫生；⑨人员；⑩易燃易爆危险性；混和。（7）确定关键控制点(原则2)：应用逻辑方法的决策树可以更容易的确定HACCP系统中的关键控制点。决策树方法[4]的使用视生产、包装、再加工、贮藏、销售等领域的操作而定。如果为确保安全，有必要对某一步骤进行监控却没有相应的监控措施而确认在此步骤存在危害时，则应对该步骤的产品或工艺过程进行调整，或在其前后的步骤中建立相应的监控措施。（8）对每个关键控制点CCP建立关键限值(原则3)：必须尽可能对每一个CCP的关键限值进行规定并经过验证。有时，有的特定步骤可能有多个关键限值。常用的参数包括对温度、时间、湿度、pH值以及外观参数的测量，关键限值的规定应建立在科学的基础上。目前，HACCP方法已应用于注射剂车间、危险化学品仓储及生物制剂等的安全评价等，如将配液时的pH值、灭菌温度、危险化学品的货损率、作业准确率、洁净车间的换气次数等作为关键控制点进行评价。（9）对每个关键控制点(CCP)建立监测系统(原则4)：监测是按照预定的计划进行测量或观察来判定一个CCP是否在其关键限值之内，并应准确记录。监测程序必须能够及时检测出CCP的失控之处，并及时准确的获得该信息以对其进行调整，以保证对工艺过程的控制并防止超越关键限值。当监控结果显示一个CCP有失控倾向时，应在偏差发生前对生产过程进行调整。监测结果的评价须指定专人负责，该人员应有能力和权力根据监测结果采取纠正措施。如果监测是非连续性的，那么，监测的数量和频率必须足以保证对关键控制点CCP的控制。大多数CCPs监控程序与在线生产紧密相关，因而没有时间满足长时间的分析检验，这些程序需要能够快速实施。故微生物学检验通常使用快捷的物理、化学方法。进行CCPs监测及实施监控措施的人员应为从事生产的人员(如：生产线上的监督员，维修人员)，也可以是质量控制人员。如有可能进行连续监控，需确定可靠的监控程序及监控周期，应用统计学的原理进行数据收集或抽样体系的设计。所有有关CCPs监测的记录及文件均须由实施监测的人员和公司的核查负责人签名，并注明日期。（10）建立纠正措施(原则5)：HACCP体系中，应针对每一个CCP建立特定的纠正措施，以处理偏差的发生。这些措施应当确保CCP处于受控状态之下。纠正措施至少应包括以下内容：①确定和纠正引起偏差的原因；②确定如何处理在偏离期间生产的产品；③记录实施的纠正措施。应事先建立针对每一个CCP的纠正措施并将其列入到HACCP计划中，HACCP计划至少应详细说明偏差发生时应如何纠正、由谁来负责实施纠正措施，并且纠正措施的实施应当详尽记录并保存。指派能够完全熟悉生产工艺、产品以及HACCP计划的人员负责对纠正措施的监督。可以通过咨询专家对监控信息进行评估以帮助确定如何处理偏离期间生产的产品，同时，也要包括处理这些产品所采取的措施。偏差和产品处置的程序应制订文件并列入到HACCP记录中。（11）建立校验程序(原则6)：应建立校验程序。对方法、程序和试验进行校验和审核，包括随机抽样和分析，可以用来确认HACCP体系是否正常运行。校验的频率应足以确保HACCP体系的正常功能。校验的内容应包括：①HACCP体系及其记录的审查；②偏差以及产品处置的审查；③确认CCP处于受控状态之下。HACCP计划的首次校验对于确认其是否具有科学性和技术性十分重要，此时可以确认全部危害，而且，如果HACCP计划能够正确执行，这些危害就可以被有效的控制。对HACCP计划进行校验时需要审查的资料应包括：①专家意见及科学研究的资料；②在生产中进行观察、检测和评估的资料。例如，对无菌注射剂的湿热灭菌工艺的校验应包括：为达到适当杀死病原微生物(如：肠道病原体)对加热时间、压力和温度的科学认证和可保证全部样品在所需时间下维持所需温度的灭菌条件的确证研究。根据需要，后续的校验需要由HACCP小组或其他独立的专家来执行并记录。例如：当出现无法解释的系统故障，产品、生产工艺或包装发生显著改变，或者出现新危害时进行的校验。另外，由公正、独立的第三方定期对HACCP体系进行全面的评估是很有好处的，应包括危害分析的技术评估，HACCP计划的每一个环节、整个流程图的现场审核以及计划实施的完整记录。这种完整的校验必须独立于其他校验程序而实施，以保证通过HACCP计划而使危害得以控制。如果校验结果证明HACCP体系存在缺陷，那么HACCP计划小组应当对HACCP进行必要的调整。实施校验的人员应具有履行这一职责所必须的专业知识。如有可能，校验过程应包括对HACCP计划的所有环节的有效性的确证。（12）建立文件并保存记录(原则7)：正确、有效的文件和记录保存对于HACCP体系的应用是必须的，文件和记录的要求应适应于操作的特性和规模。例如，要求建立文件的活动应包括：①危害分析；②CCP的确定；③HACCP计划；④关键限值确定。要求保存记录的活动应包括：①CCP监测活动；②工艺步骤；③相关危害；④关键限值；⑤校验程序和时间表；⑥偏离；⑦相关的纠正措施；⑧HACCP体系的调整。

5可能成为HACCP计划一部分的主要工业危险物质示例

（一）医药工业的生产、控制、分配相关的主要有害物质

1、爆炸与火灾

爆炸会导致建筑物的破坏，人员的伤亡和产品的损坏。应考虑爆炸的类型，包括爆然，气体爆炸和粉尘爆炸，有限的和无限的气云爆炸。因为爆炸与火灾的可能性，要求工业上采取控制措施以阻止此类危害。因此，应在每一个危险物质点使用恰当的危险控制系统。

2.工作人员的安全

3.外部环境

3.1有害废弃物

3.2溢出物

（二）一般失效示例应鉴别一般失效模式和运用适当的控制方法。

1.部件失效

此类失效的原因包括：差的设计，压力，腐蚀性介质，高温，泵、风机和搅拌器的机械失效，控制系统的失效（如：传感器），焊接和法兰的失效，以及安全系统（如：阀门）的失效。

2.常规运行状态的偏差

常规运行状态的偏差包括：关键工艺参数的监控失效（如：压力、温度），公用工程的失效，如：蒸汽、冷却介质、电气和压缩空气，工艺过程的开启、关闭的失效，副产物的形成，残留和杂质。

3.人员与组织的错误

操作人员可能会犯各种错误。常见的错误包括：操作人员错误，错误启动按键，警报器断连接，物质错混，交流错误和不正确的维护和维修。4.自然因素自然因素由自然力量引起，如：风、水、阳光和光照。

6结论

综上所述，危害分析和关键控制点(HACCP)方法适用于安全验收评价及安全现状评价阶段。药品生产企业运用危害分析和关键控制点(HACCP)方法，可以对生产过程各个关键环节的风险了然于胸，更好地实现工艺的控制，规避风险。并充分评估产品质量风险，真正地对产品质量负责，同时，可以不断改进，将有助于提高风险管理水平，保障人民群众的用药安全。

本文作者:潘晓勤工作单位:中国医药集团重庆医药设计院